Feline Herpesvirus (Feline viral rhinotracheitis)

Feline herpesvirus typ1 (FHV-1) är det orsakande agenset för felin viral rhinotracheitis, en infektiös och smittsam sjukdom som kännetecknas av respiratoriska symtom och som ofta kompliceras av samtidig förekomst av andra patogener som är förknippade med respiratoriska sjukdomskomplex hos katt (URTD: Upper Respiratory Tract Disease), t.ex. kattkalicivirus (FCV), Chlamydophila felis och Bordetella bronchiseptica.

Virusets egenskaper

FHV-1 är ett virus med världsomspännande utbredning som tillhör familjen Herpesviridae, underfamiljen α-herpesvirinae, släktet Varicellovirus, med morfologiska kännetecken som är gemensamma för den familj det tillhör. Viruset har en isosaedrisk symmetri, en ungefärlig diameter på 150-200 nm och ett glykoproteinhölje, under vilket det finns ett proteinhölje som kallas matris eller inre membran och som omger kapsidet. DNA:t hos de stammar som hittills isolerats i olika länder har visat en viss homogenitet, även om det finns skillnader ur patogenetisk synvinkel. Under naturliga förhållanden är tamkatter och vissa vilda kattdjur mottagliga för infektionen, bland annat leopard, tiger, lodjur (Lynx rifus) och gepard. Viruset har visat sig vara känsligt för lipidlösningsmedel; det inaktiveras snabbt vid 56 °C, medan det under långa perioder är motståndskraftigt när det utsätts för kyl- och frystemperaturer. Ett kännetecken för Herpesvirus typ 1 är dess låga genetiska variabilitet, varför det är sällsynt att stöta på rekombinationer av dess genom.

ÖVERFÖRING AV VIRUSET

Infektionen kan överföras både horisontellt, dvs. genom kontakt mellan friska katter och infekterade djur, och vertikalt under dräktighet. Dessutom kan kattungar smittas av sin mor efter födseln eller mellan två och tolv levnadsveckor, när immuniteten i råmjölken avtar. FHV-1 tränger in i kroppen genom munnen, näsan och konjunktiva vägar, och eftersom den endast kan replikera vid temperaturer som är lika med eller lägre än 37 °C är dess effekter begränsade till så kallade ”kalla” ytor, t.ex. konjunktiva, näsborrar, rhinopharynx och experimentellt vulvovaginalslemhinnan; det är därför ovanligt att infektionen sprider sig till de nedre luftvägarna och lungorna. Virusutskiljning kan påvisas i svabbprover från orofarynx och näsa från och med 24 timmar efter infektion och kan kvarstå på replikationsstället under en period som varierar från en till tre veckor.

PATHOGENESE

Viruset utsöndras till den yttre miljön genom sekret från ögon, näsa och svalg hos katter i den akuta fasen av sjukdomen eller av smittbärare. Ett särskilt viktigt kännetecken för herpetiska infektioner är fenomenet latens, dvs. förmågan hos virus-DNA att förbli lokaliserat i inert form i värdcellernas kärna i form av episom eller extrachromosomalplasmid.

I kliniskt läkta djur kan FHV-1 bli latent i trigeminusganglierna, synnerverna, det optiska chiasmet, luktbulbben, tårkörtlarna, hornhinnan och näsborrarna. Förekomsten av viruset under den latenta infektionsfasen kan inte påvisas med konventionella virologiska tekniker utan kräver särskilda metoder, t.ex. molekylärbiologiska tekniker som syftar till genomisk identifiering av FHV-1 med utgångspunkt i prover tagna på de anatomiska platserna för latens. Till skillnad från vad som observeras vid infektion orsakad av FCV, där bärartillståndet kännetecknas av persistens och sedan kontinuerlig utsöndring av viruset i den yttre miljön, är virusutsöndringen vid FHV-1 intermittent och förekommer endast under de faser då viruset kommer ut ur latensfasen (reaktiveras). I likhet med andra alfaherpesvirus kan praktiskt taget alla infekterade katter bli bärare, med episoder av reaktivering av virusutsöndringen.

Stressfyllda förhållanden som behandling med kortikosteroider, dräktighet och amning, transport för parning eller utställningar, eller samtidig förekomst av immunsuppressiva sjukdomar eller andra patogener som är förknippade med URTD, kan resultera i reaktivering och därmed utsöndring av viruset i den yttre miljön. Experimentellt är den spontana virusutsöndringen hos en bärande katt 1 %. Kortikosteroidbehandling kan framkalla utsöndring hos 70 % av katterna och laktation hos 40 %. Virusutsöndring under amning är den idealiska mekanismen för att infektera kattungar så snart det finns en minskning av maternellt härledda antikroppar (MDA).

Stressepisoder inducerar inte utsöndring omedelbart: en latensfas på 4-11 dagar föregår utsöndring av det infektiösa viruset, som fortsätter i ungefär 2-10 dagar. I vissa fall kan patienten också visa vissa milda kliniska tecken. Den exakta mekanismen för reaktivering är oklar: det är intressant att notera att katter som undersökts för sin stressinducerade reaktivering hade en primär sjukdom som var betydligt allvarligare än de som inte reaktiverar infektionen, och de uppvisar också en betydligt högre grad av stress.

IMMUNITET

Immunitet förvärvad genom colostrum
Materiellt härledda antikroppar skyddar kattungar från sjukdomen under de första levnadsveckorna, men vid infektion från FHV är antikroppsnivåerna vanligtvis låga. Maternal derived antibodies (MDA) kan i allmänhet kvarstå i cirka 10 veckor, men viss forskning visar att cirka 25 % av katterna kan bli MDA-negativa redan vid 6 veckors ålder.

Aktiv immunitet
Naturlig infektion av FHV resulterar inte i fast immunitet, vilket är fallet med andra sjukdomar. I allmänhet skyddar immunförsvaret mot sjukdomen, men inte mot infektionen, och milda kliniska tecken kan observeras vid återinfektion. Virusneutraliserande antikroppstitrar (VNA) är vanligtvis låga och minskar långsamt tills de saknas 40 dagar efter infektionen. Liksom för andra alfaherpesvirus spelar dock den cellmedierade immuniteten en ytterst viktig roll för att skydda djuret, så att vaccinerade katter, även i avsaknad av påvisbara antikroppar, inte nödvändigtvis är mottagliga för sjukdomen. Eftersom detta är en patogen i luftvägarna spelar cellulär slemhinne- och humorimmunitet också en viktig roll. Även om det finns ett samband mellan Ac-FHV och skydd mot de kliniska tecknen finns det inga validerade tester som kan ange skyddsnivån hos en enskild individ.

KLINISKA TECKN

Symtomen i samband med FHV-1-infektion kan yttra sig i olika kliniska bilder; inkubationstiden är vanligen på 2-6 dagar, men den kan vara längre. I de flesta fall föreligger en akut viral rhinotrakeit som drabbar djur i åldrarna sex till tolv veckor och som kännetecknas av respiratoriska symtom som kännetecknas av nysningar, seröst flytningar från näsan och ögonen, feber och anorexi. Nysning av genomskinliga, serösa droppar är typiskt för de inledande faserna, men även för kroniska stadier som inte kompliceras av bakterier. Dessa manifestationer följs av konjunktivit, som till en början är serös och ofta utvecklas till en leukopurulent form. Hos mycket unga djur är det inte ovanligt med sår på hornhinnan (patognomoniskt) och keratit av varierande svårighetsgrad som kompliceras av sekundär invasion av bakterier och som ofta kännetecknas av ytterligare lesioner som symblepharon (bindvävens vidhäftning till sig själv eller till den skadade hornhinnan) (fig. 1) och permanent framfall av det tredje ögonlocket. Under konjunktivalformens upplösningsfas uppträder ofta sår och skorpiga hudförändringar. De är särskilt tydliga i ögonens mediala kanthus, vid sidan av näsborrarna (fig. 2) och på öronpennorna. Mindre ofta observeras hud- och munsår (mycket mer sällan än vid calicivirusinfektion), dermatit och neurologiska tecken. I de kroniska stadierna av infektionen eller hos asymtomatiska bärare kan förekomsten av viruset ge upphov till sällsynta men ibland mycket allvarliga kliniska tillstånd, såsom hudsjukdomar (herpetisk dermatit) eller, hos dräktiga katter, abort. I det senare fallet har experimentella studier uteslutit att viruset har en direkt inverkan på placentan. Det är mer troligt att aborten är ett resultat av det dåliga allmänna hälsotillståndet till följd av infektionen.

I majoriteten av de drabbade djuren försvinner de kliniska tecknen på rhinotrakeit inom 2-3 veckor; dock kan processen med reaktivering och exacerbation samt inflammation av näsborrarna framkalla en akut cytolytisk sjukdom och permanenta skador, vilket predisponerar katten för utveckling, i vuxen ålder, av rinit, bihåleinflammation och kronisk bakteriell konjunktivit. Hos den vuxna katten är infektion med FHV-1 förknippad med ett okulärt syndrom som kallas herpetisk keratit. FHV-1:s roll i andra okulära sjukdomar som corneal sequestrum, eosinofil keratit, uveit och keratokonjunktivit är ännu inte helt klarlagd. Experimentella studier tyder på att stromal keratit med hornhinneödem, inflammatorisk cellinfiltration, neovaskularisering och eventuell blefarospasm är resultatet av en immunmedierad kronisk okulär sjukdom.

Herpetisk dermatit. Dermatit som induceras av FHV-1 är huvudsakligen lokaliserade till ansiktet (fig. 3) och kännetecknas av erosioner, sår och skorpor i samband med varierande grader av erytem, exsudation och tumörbildning. Läsioner kan också förekomma på plantar (fig. 4) och på bålen. Många fall kan inledningsvis förväxlas med lesioner från CGE/eosinofila sår. Ibland kan hudlesioner kombineras med konjunktivit eller keratit och eventuellt med gingivit/stomatit/fauciit.

DIAGNOSIS

Diagnosen viral rhinotrakeit kan inte ställas enbart på grundval av symtomatologin, eftersom det inte finns några kliniska tecken som gör det möjligt att skilja FHV-1 från andra patogener som är associerade med URTD, även om förekomsten av allvarliga kliniska tecken och corneal lesioner kan anses vara vägledande. Särskilda laboratorietester som syftar till att identifiera det patogena agenset är därför nödvändiga för att bekräfta infektionen: virusisolering på celler, indirekt immunofluorescens (IFI) och PCR-metodik. Viral isolering från konjunktivala och orofaryngeala svabbprover är lätt att utföra; vissa falskt negativa resultat är dock möjliga, till exempel på grund av att det finns en liten mängd virus i provet eller på grund av förekomsten av antikroppar i de extracellulära vätskorna som hämmar virusets replikation. IFI från konjunktivala och orofaryngeala smears är en känslig metod i infektionens akuta faser, men den är inte särskilt tillförlitlig vid kroniska infektioner. En indirekt diagnos baserad på identifiering av anti-FHV-1-antikroppar är inte särskilt tillförlitlig på grund av virusets ubiquitära natur, den möjliga avsaknaden av cirkulerande antikroppar när viruset befinner sig i latensfasen och på grund av den rutinmässiga användningen av vacciner. Den teknik som för närvarande är att föredra, eftersom den har en ökad känslighet och är snabb att genomföra, är PCR, som vanligen används för att spåra FHV-DNA med hjälp av konjunktivala, korneala, oropharyngeala, korneala sequestrum- och blodprover. Användning av kvantitativ realtids-PCR för att mäta viruskoncentrationen kan ge användbar tilläggsinformation: förekomst av hög virusutsöndring i näs- eller konjunktivalsekret tyder på aktiv replikation och därmed på FHV:s bidrag till de kliniska symptomen. Ett lågt antal DNA-kopior i kornealskrap tyder ofta på en latent infektion.

FHV-1 DIAGNOS

• Antikroppstitern i serum är inte användbar för att diagnostisera FHV-1-infektioner.
• Virusisolering är en känslig metod vid akuta former men är inte diagnostisk vid kroniska former utom vid tillfällen då de kliniska tecknen återkommer.
• Diagnostik genom identifiering av viralt DNA med PCR är överlägsen andra diagnostiska metoder men kan ge falskt negativa resultat. PCR kan utföras på prover tagna från konjunktivalsulcus eller från konjunktival skrapning.

DIFFERENTIELL DIAGNOS

• För kliniska symtom på andningsorganen och konjunktivaliteten: felint calicivirus (FCV), bakteriella sjukdomar i andningsorganen (Bordetella bronchiseptica, Mycoplasma spp, Chlamydophila felis) och svampsjukdomar, Mycoplasma felis.
• För dermatit: Felint Calicivirus, FCV-VD, FeLV, Poxvirus och herpetisk dermatit

Vård

Understödjande vård
Hos katter med allvarliga kliniska symtom från andningsorganen, med sialorré eller aptitlöshet, är det ofta nödvändigt att återställa vätska och elektrolyter, företrädesvis intravenöst (vätsketerapi). Eftersom mycket unga djur ofta drabbas är det ytterst viktigt att se till att de får näring; många katter äter inte på grund av sina andningssvårigheter eller förekomsten av lingual sår. Det kan vara användbart att använda avsvällande näsdroppar, saltvattendroppar eller till och med lågdos kortikosteroider, företrädesvis genom aerosol. Maten bör vara mycket aptitlig och lätt uppvärmd. Om kattungen inte kan matas bör man överväga tvångsmatning genom en sond. Ett bredspektrumantibiotikum med god penetration i andningsorganen rekommenderas för att förhindra ofta katastrofala samtidiga bakterieinfektioner.

Antivirala medel (tabell 1)
Ingen specifika antivirala medel finns tillgängliga för veterinärmedicinskt bruk; många nukleosidanaloger som utvecklats för människor har studerats även mot FHV-1. Aciklovir och andra analoger har använts hos katter men har visat sig vara alltför toxiska vid terapeutiska nivåer för oral administrering. Användning av systemiska antivirala läkemedel som aciklovir rekommenderas därför inte, eftersom de kan äventyra märg- och njurfunktionen.

Den nuvarande behandlingen av herpetisk keratit bygger på användning av oftalmiska antivirala läkemedel, som i allmänhet används för att behandla herpesinfektioner hos människor, t.ex. 1 % trifluridin och 0,1 % eller 0,5 % idoxuridin, som i jämförelse med det förstnämnda läkemedlet är mindre irriterande, billigare och lätt att förbereda. Trifluridin har visat sig vara särskilt effektivt vid behandling av ulcerös herpetisk keratit (1 droppe var 2-3:e timme under de första 24 timmarna och med 6 timmars mellanrum de följande dagarna).

I kattungar med allvarliga akuta symtom kan felint omega-interferon (FeIFNΩ) användas, administrerat subkutant (s.c.) (1 MU/kg per dag i fem dagar eller varannan dag) eller oralt (50 000-100 000 enheter per dag). Flera in vitro- och in vivo-studier har visat att FHV-1 är mottaglig för denna molekyl, särskilt om den används under sjukdomens akuta faser. Det är troligt att en sådan behandling skulle kunna begränsa utvecklingen av former av viral latens.

Samma läkemedel kan användas lokalt vid konjunktivit genom att späda ut 500 000 IE FeIFNΩ i 1 ml konstgjorda tårar och administrera 1 droppe/öga 3 gånger om dagen i 5-30 dagar. Vissa veterinärer har börjat använda det även vid keratit från FHV-1, men hittills finns det inga kontrollerade studier om dess effektivitet.

Samma sak gäller för interferon alfa-2B som kan användas som adjuvant terapi både oralt (30 IE per dag) och lokalt (30-50 U/ml utspädd i konstgjorda tårar, appliceras 3-5 gånger per dag, men i några månader).

Nyligen genomförda studier har bedömt effektiviteten av L-lysin (250 mg oralt, två gånger dagligen) både för behandling av kroniska former och för att minska virussekretet hos bärare. L-lysin är en antagonist av arginin, som har visat sig vara nödvändigt för replikationen av humant herpesvirus och FHV-1. Behandling med L-lysin minskar också den virala proteinsyntesen och har vissa hämmande effekter på infektionen. Oralt tillskott skulle minska konjunktivitens svårighetsgrad och antalet episoder av reaktivering av latenta infektioner. Användningen rekommenderas därför både i den akuta formen och vid eventuell reaktivering på grund av stress. Det finns indikationer på att kosttillskott inte är effektivt och att bolusadministration krävs.

Ett läkemedel som har visat sig vara mycket effektivt i kroniska fall är famciclovir. Famciclovir är en prodrug av penciclovir, en antiviral analog av guanosin. Det hämmar konkurrenskraftigt det virala DNA-polymeraset hos herpesvirus. Hos katt rekommenderas användning för behandling av kroniska och akuta former av kattherpesvirus (FHV-1), vare sig de är kutana eller okulära. De doser som föreslås i litteraturen är:

• Behandling av okulära infektioner från FHV-1: 62,5 mg/katt per os var 8:e timme i 28 dagar.
• Behandling av kronisk dermatit från FHV-1: 125 mg/katt per os var 8:e timme i 28 dagar.

PREVENTION

I katterier och i alla miljöer med hög djurtäthet är det ytterst viktigt att förhindra spridning av respiratoriska virus, men det är svårt att eliminera dem på grund av förekomsten av bärande katter. Möjligheten till smitta minskas genom adekvat desinfektion, upprätthållande av optimal rumstemperatur med låg relativ luftfuktighet och lämplig ventilation. Dessutom kan utförandet av diagnostiska tester och lämplig karantän minska möjligheten att smittade djur förs in i lokalerna. När det gäller indirekt profylax används i allmänhet försvagade vacciner som är associerade med andra mikroorganismer, t.ex. FCV och felint panleukopenivirus (FPV), och som inokuleras subkutant. När det gäller immuniseringsprotokollet är det lämpligt att ge en första vaccination vid nio veckors ålder, följt av en andra vid tolv veckors ålder och sedan årliga boosters. Immuniseringsprotokollet kan ändras beroende på de epidemiologiska riskerna för att smittas av infektionen. I miljöer med hög djurtäthet kan tidpunkten för immunisering föregripas, vilket innebär att man vaccinerar mellan sex och tolv veckors ålder. I sådana fall är det tillrådligt att ge vaccinationer med 3-4 veckors mellanrum tills man når den tolfte veckan.

Tabell 1. Antivirala läkemedel som rekommenderas vid behandling av infektion med felint herpesvirus7,8,10-16

Läkemedel	Läkemedelstyp	Tillämpningsmetod och dosering	Dokumenterat. effektivitet
Trifluridin	Nukleosidanalog	Topiskt varje timme eller 2-3 timmar den första dagen och sedan var 6:e timme de resterande dagarna	N	Topisk behandling väljs hos katter med okulära tecken på FHV. Vissa katter kan få lokala reaktioner på läkemedlet.
Idoxuridin	Nukleosidanalog	Topisk behandling med 0,1 % eller 0,5 %	NA	Topisk behandling av okulär FHV. Toxiskt vid systemisk administrering
Feline IFN-ω	Antiviralt interferon	Systemiskt: 1 MU/kg s.c. en gång dagligen i 5 dagar eller 2,5 MU/kg s.c. eller i.v. var 48:e timme i 3 administreringar. För tre gånger hos kattungar i akut fas Oral: 50 000-100 000 enheter/dag Topiskt: behandling av kronisk keratokonjunktivit från FHV-1. 2 droppar per öga var 4-6:e timme av en lösning med 500 000 IE/ml i koksaltlösning (späd 5 MU i 10 ml 0.9% NaCl (konstgjorda tårar) och använd som ögondroppar	Ja	Säkert och godkänt för användning hos katt Ingen data från randomiserade studier har publicerats Kombinerat med behandling med L-lysin 250 mg per os var 12:e timme för att hämma tillväxten och främja eliminering av viruset
Human IFN alfa	Immunmodulerande antiviralt interferon	s.c.vid hög dos per os vid låg dos 35 enheter/dag	Ja	Mindre aktiv än interferon för kattdjur. 5-35 enheter per dag tycks bidra till att minska de kliniska tecknen, men inte till att minska miljöutsöndringen. Används långsiktigt med tillägg av L-lysin vid kroniska infektioner.
L-lysin	Aminosyra	Oral 250 mg två gånger dagligen eller 400 mg en gång dagligen	Ja	Säker. Det minskar nivån av virusutsöndring även vid latent infektion.
Famciklovir	Antiviral	Behandling av ögoninfektioner från FHV-1 – 62.5 mg/kat per os var 8:e timme i 28 dagar. Behandling av kronisk dermatit från FHV-1 – 125 mg/kat per os var 8:e timme i 28 dagar.		Användning vid behandling av kroniska okulära former skulle kunna ge goda resultat enligt en nyligen genomförd översikt Användningen av famciklovir rapporterades nyligen vara effektiv hos fyra katter. med herpetisk dermatit med hjälp av olika behandlingsprotokoll

1. Etienne Thiry, Diane Addie, Sándor Belák, Corine Boucraut-Baralon, Herman Egberink, Tadeusz Frymus, Tim Gruffydd-Jones, Katrin Hartmann, Margaret J. Hosie, Albert Lloret, Hans Lutz, Fulvio Marsilio, Maria Grazia Pennisi, Alan D. Radford, Uwe Truyen, Marian C. Horzinek. Herpesvirusinfektion hos kattdjur. ABCD:s riktlinjer för förebyggande och hantering. Journal of Feline Medicine & Surgery, Volume 11, Issue 7, July 2009, Pages 547-555.
2. Gaskell R, Dawson S, Radford A. Feline respiratory disease. In: Greene CE, ed. Infectious disease of the dog and cat. Missouri: WB Saunders, 2006: 145-54.
3. Gaskell R, Dawson S, Radford A, Thiry E. Felint herpesvirus. Vet Res 2007; 38: 337-54.
4. Muller GH, Kirk RW, Scott DW, et al. Muller & Kirk’s small animal dermatology. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001.
5. Hargis AM, Ginn PE. Felint herpesvirus 1-associerad ansikts- och nasal dermatit och stomatit hos tamkatter. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1999;29:1281-90.
6. 6. Helps C, Reeves N, Egan K, Howard P, Harbour D.Detection of Chlamydophila felis and feline herpesvirus by multiplex real-time PCR analysis. J Clin Microbiol 41:2734-6 2003
7. Maggs DJ, Collins BK, Thorne JG, et al. Effekter av L-lysin och L-arginin på in vitro replikation av felint herpesvirus typ-1. Am J Vet Res 2000;61:1474-8.
8. Maggs DJ. Uppdatering av diagnos och behandling av infektion med felint herpesvirus-1. In: August JR, ed. Konsultationer i internmedicin för kattdjur. Vol 4. Philadelphia: WB Saunders, 2001: 51-61.
9. Fitzpatrick TB. Dermatologi inom allmänmedicinen. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1999.
10. Weiss RC. Synergistisk antiviral verksamhet hos acyklovir och rekombinant humant leukocyt(alfa)interferon på replikation av herpesvirus hos kattdjur. Am J Vet Res 1989;50:1672-7.
11. Verneuil M. (2004) – Topisk applicering av interferon omega för katt vid behandling av herpetisk keratit hos katt: Preliminär studie. Proceedings of ECVO, juni 2004, München, Deutschland.
12. Schmidt-Morand D., Jongh O. (2003) – Kératite Herpétique chez le chat: conduite thérapeutique et résultats. Proceedings of AFVAC congress, November 2003, Nantes, France.
13. Truyen U. et al. (2002) A study of the antiviral activity of Interferon omega against selected canine and feline viruses. Der Praktische Tierarzt, 10, 2002, 862-865, Tyskland.
14. Addie D., Buonavoglia C., Camy G., McCann T., Gunn-Moore D., Hartmann K., Hennet P., Ishida T., Jongh O., Lanore D., De Mari K., Mihaljevic S-Y., Péchereau D., Régnier A., Thiry E., Vinet C. (2004) – Veterinary Interferon Handbook. First Edition.
15. Jongh O. A cat with herpetic keratitis (primary stage of infection) treated with feline omega interferon. I: de Mari K, red. Veterinary interferon handbook. Carros: Virbac, 2004: 138-47.
16. Malik R, Lessels NS, Webb S, et al. Treatment of feline herpesvirus-1 associated disease in cats with famciclovir and related drugs. J Feline Med Surg 2009; 11: 40-8.

/>/>.