Folat, folinsyra och metyltetrahydrofolat

Folat identifierades för första gången på 1930-talet, där det beskrevs som en ”ny blodbildande faktor” som fanns i jäst och lever och som visade sig bota makrocytisk anemi. Ytterligare forskning på 1940-talet resulterade i syntesen av pteroylglutaminsyra från spenat, som fick namnet folsyra efter latinets folium, som betyder blad.

Folat är den allmänna benämning som används för att beskriva en grupp kemiskt likartade former av det vattenlösliga vitaminet som kallas vitamin B9. Folat i livsmedel är känt som pteroylpolyglutamat, och de rikaste källorna inkluderar gröna bladgrönsaker, groddar, frukt, öljäst, lever och njure.

Folat är den allmänna termen som används för att beskriva en grupp kemiskt likartade former av det vattenlösliga vitaminet som kallas vitamin B9.

Dietära folater kan lätt förstöras av matlagning eller bearbetning, med en biotillgänglighet som är cirka 40-50 % mindre än den för syntetisk folsyra.

Folsyra är den form som oftast används i kosttillskott och livsmedelsberikning. Andra tilläggsformer av folat inkluderar folinsyra och 5-metyltetrahydrofolat (5-MTHF), som båda verkar ha fördelar jämfört med folsyra när det gäller biotillgänglighet och effektivitet för vissa individer.

Folat är genom sin roll som metyldonator involverat i en rad biokemiska reaktioner, bland annat i syntesen av neurotransmittorer, DNA-biosyntesen, reglering av genuttryck, samt aminosyrasyntesen och metabolismen.

Nyckelfördelar

• Betydelsefull metyldonator

• Stödjer homocysteinmetabolism

• Metabolism av aminosyror. syror

• Involverad i DNA- och RNA-syntesen

• Involverad i neurotransmittorsyntesen

Kliniska tillämpningar

• Alzheimers sjukdom

• Kognitiv förmåga

• Depression

• Hälsosam metylering

• Hyperhomocystaeinemi

• Graviditet – förebyggande av neuralrörsdefekter och hälsosam fosterutveckling

• Folatbrist på grund av:

• Otillräckligt kostintag
• MTHFR-genpolymorfism
• malabsorptionssyndrom, t.ex.t.ex. celiaki och Crohns sjukdom
• långvarig läkemedelsanvändning, t.ex. p-piller, antacida, folatantagonister
• alkoholism

Aktionsmekanismer

Folat är ett essentiellt näringsämne vars huvudsakliga biologiska verkan är centrerad på dess roll som metyldonator och dess inblandning i metabolismen av ett kol, varvid folatcoenzymer (eller kosubstrat) tar emot eller donerar kolenheter. Biokemiska reaktioner som är beroende av folatkoenzymer är bland annat DNA- och RNA-syntesen, aminosyrametabolismen och neurotransmittorsyntesen.

DNA-syntes

Folatkoenzymer är involverade i syntesen av puriner och pyrimidiner som ingår i DNA, vilket gör den nödvändig för celldelningen. Folat minskar skador på DNA, förhindrar replikationsfel, ger genomisk stabilitet och är involverat i reparationen av genetiskt material. Brist på folat kan förknippas med störd cellcykling, cellapoptos och ökad celldödsfrekvens.

Aminosyrametabolism

Folat är essentiellt för ämnesomsättningen av flera aminosyror, inklusive metionin, cystein, histidin, serin och glycin. Folat, tillsammans med vitamin B12, krävs för metabolismen av homocystein genom dess remetylering till metionin. Låga folatnivåer är förknippade med minskad syntes av metionin och ökade homocysteinnivåer i plasma, vilket är en riskfaktor för ateroskleros, återkommande tromboembolism, djup ventrombos, hjärtinfarkt, ischemisk stroke, demens och dödlighet i kardiovaskulära sjukdomar.

Neurotransmittorsyntes

Efter remetyleringen av metionin från homocystein möjliggör den metylgrupp som folat donerar methionin till S-adenosylmethionin (SAMe). SAMe kan sedan fungera som en metyldonator i syntesen av neurotransmittorer som serotonin, dopamin, adrenalin, noradrenalin och histamin. Folatbrist är vanligt hos personer med depression och är också förknippat med dåligt svar på antidepressiv behandling och återfall. Tilläggsfolat finns i flera former, bland annat folsyra, folinsyra och 5-MTHF, som alla kräver olika grader av metabolism och aktivering innan de effektivt kan utnyttjas av kroppen som aktivt folat.

Figur 1. Metaboliska steg som krävs för att tre former av folsyra ska passera blod-hjärnbarriären

Folsyra

Folsyra är en syntetisk, oxiderad form av folat med hög stabilitet och en absorptionshastighet på 85-95 %, jämfört med 50 % av folat från kostkällor. Den används ofta i kosttillskott och berikade livsmedel på grund av sin stabilitet, även om den måste reduceras intracellulärt till tetrahydrofolat (THF) för att bli metaboliskt aktiv. Omvandlingsprocessen till den metaboliskt aktiva koenzymformen av folat är komplex och beroende av flera enzymer, bland annat metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR), utöver en tillräcklig tillförsel av näringsämnen, bland annat riboflavin (vitamin B2), niacin (vitamin B3), pyridoxin (vitamin B6), zink och serin.

Individer med genetiska polymorfismer av MTHFR-enzymet har i varierande grad nedsatt folsyrametabolism, vilket resulterar i minskad produktion av den aktiva formen av folat, 5-MTHF. Individer med dessa genetiska polymorfismer kan ha nytta av tillägg av 5-MTHF och därmed kringgå de steg som krävs vid tillskott av folsyra.

Folinsyra

Folinsyra verkar vara en mer metaboliskt aktiv form av folat och är en omedelbar föregångare till 5,10-metylentetrahydrofolat (5,10-METHF), som i sin tur snabbt metaboliseras för att producera aktivt folat (5-MTHF).

Supplementering med folinsyra lindrar behovet av enzymet dihydrofolatreduktas (DHFR) och kringgår de dekonjugerings- och reduktionssteg som krävs vid folsyratillskott. Biotillgängligheten av folinsyra tycks vara hög, med absorptionsstudier på människor som visar en biotillgänglighet på 92 %.

5-MTHF

5-metyltetrahydrofolat (5-MTHF) är den aktiva formen av folat och den viktigaste cirkulerande formen av folat i kroppen.7 5-MTHF är också den dominerande typen av folat som finns i livsmedel.

5-MTHF kräver inte enzymerna metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR) eller DHFR och kan passera blod-hjärnbarriären.

Individen med MTHFR-polymorfism som har nedsatt kapacitet att producera 5-MTHF kan ha nytta av 5-MTHF-tillskott framför folsyratillskott. Forskning visar att tillskott av 5-MTHF ökar folatnivåerna i blodet på samma sätt som folsyratillskott och kan till och med vara mer effektivt.

Supplementering med 5-MTHF maskerar sannolikt inte de hematologiska tecknen på B12-vitaminbrist, inte ens vid höga intag, vilket kan inträffa vid folsyratillskott.

Figur 1. Absorption och aktivering av folsyra

Kliniska studier

Folat förbättrar symtom på depression

Bakgrund: Folat är viktigt för syntesen av noradrenalin, serotonin och dopamin, och brist är förknippad med depression, dålig kognitiv förmåga och minskad respons på antidepressiva läkemedel.

Subjekt/Metod: Litteraturgenomgång.

Resultat: Alla tre former av tilläggsfolat – folsyra, folinsyra och 5-MTHF, verkar vara väl tolererade och effektiva för personer med depression. Tillskott kan öka effekten av antidepressiva läkemedel och kan omvandla nonresponders till responders.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Perikonceptionellt folat förebygger neuralrörsdefekter (NTDs)

Bakgrund: Det är en av de viktigaste faktorerna för att minska neuralrörsdefekter och andra fosterskador utan att orsaka negativa konsekvenser för mödrar eller barn.

Subjekt/Metod: För att undersöka hur folattillskott före och under tidig graviditet kan minska neuralrörsdefekter och andra fosterskador utan att orsaka negativa konsekvenser för mödrar eller barn: Vetenskaplig litteraturgenomgång med 6105 kvinnor (1949 med en historia av en graviditet som påverkats av en NTD och 4156 utan någon historia av NTD).

Resultat: Sammantaget visade resultaten på en skyddande effekt av dagligt tillskott av folsyra för att förebygga NTD, jämfört med ingen intervention eller placebo. Folsyra hade en signifikant skyddande effekt för återkomst. Granskarna drog slutsatsen att folsyra, ensamt eller i kombination med vitaminer och mineraler, är effektivt för att förebygga NTD, även om dess effekt på andra fosterskador är oklar.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Folsyra och L-MTHF minskar homocysteinnivåerna

Bakgrund: Berikning med folsyra kan sänka de totala homocysteinkoncentrationerna (tHcy), men kan maskera B12-vitaminbrist. Formen L-5-metyltetrahydrofolat (L-MTHF) av folsyra kan ge de homocysteinsänkande fördelarna med folat, utan att maskera de hematologiska indikatorerna på B12-vitaminbrist.

Subjekt/Metod: Randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie med 167 friska deltagare.

Intervention: Försöksdeltagarna fick antingen 100 mcg folsyra, 113 mcg L-MTHF eller placebo dagligen i 24 veckor.

Resultat: Efter 24 veckors tillskott visade sig L-MTHF vara mer effektivt än folsyra för att sänka tHcy. Både folsyra och L-MTHF ökade koncentrationerna av folat i plasma och folat i röda blodkroppar.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Doseringsintervall för tillstånd enligt kliniska studier

Tillstånd	Dosering
Förberedelse och tidig graviditet	400-800mcg/dag (folat)	6,15
Förberedelse och tidig graviditet hos kvinnor med tidigare NTD	4-5mg/dag (folat)	6,15
Kognitiv försämring	800mcg/dag (folsyra)	16
Depression	2-50mg/dag (5-MTHF) som fristående behandling 200-500mcg/dag (folat) tillsammans med antidepressiva läkemedel	6,9 9
Hyperhomocysteinemi	500-5000mcg/dag (folat)	6
Metotrexattoxicitet	≥7mg/vecka (folsyra eller folinsyra)	17
Orala p-pillerinducerad folatbrist	2mg/dag (folat)	6
Folatbrist	250mcg-5mg/dag (folat)	4,6

Varningar och kontraindikationer

• Folattillskott kan maskera ett vitamin B12-bristtillstånd. Folat- och vitamin B12-brist kännetecknas båda av samma hematologiska symptom, megaloblastisk anemi, som försvinner med folattillskott. Detta gör att B12-bristen förblir obehandlad och möjliggör en utveckling av neurologiska skador. Det rekommenderas att patienterna screenas för B12-vitaminbrist.
• Doser över 5 mg per dag kan orsaka bukkramper, diarré och hudutslag. Högre doser på 15 mg per dag kan orsaka förändrat sömnmönster, irritabilitet, excitabilitet, överaktivitet, förvirring, matsmältningsstörningar och zinkbrist.
• Folattillskott kan förvärra kramper hos patienter med kramptillstånd, även om detta är sällsynt i doser på mindre än 1 000 mcg.
• Folattillskott kan minska effekten av metotrexat som ordinerats för behandling av akut lymfoblastisk leukemi. Teoretiskt sett kan detta minska dess effekt vid behandling av andra cancerformer. Observera att folattillskott rekommenderas för personer som ordineras metotrexat för reumatoid artrit eller psoriasis, på grund av dess gynnsamma effekt när det gäller att minska metotrexats biverkningar utan att minska effekten av själva läkemedlet.

Folsyra som berikning av livsmedel

Obligatorisk berikning av livsmedel med folsyra har införts i ett antal länder för att minska förekomsten av NTD:er och därmed sammanhängande morbiditet och mortalitet. Även om dessa berikningsprogram har visat sig vara framgångsrika när det gäller att minska förekomsten av NTD:er, har möjliga problem tagits upp. Dessa inkluderar maskering av B12-bristanemi, främjande av cancer, förändringar i epigenetiska mönster och ökande nivåer av cirkulerande ometaboliserad folsyra.

Forskare har föreslagit att beslut om berikning av livsmedel med folsyra bör ta hänsyn till dessa potentiella farhågor, och att ytterligare prekliniska och befolkningsbaserade studier är motiverade för att minimera eventuella framtida risker i samband med obligatorisk berikning av livsmedel med folsyra.

1. Rosenberg IH. En historia om isolering och identifiering av folsyra (folat). Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. Folsyras historia. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Folater: tilläggsformer och terapeutiska tillämpningar. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Folsyra. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. Kopplingarna mellan metylering, neurotransmittorer och antioxidanter mellan folat och depression. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionin (SAMe): from the bench to the bedside–molekylär grund för en pleiotrofisk molekyl. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folat vid depression: effekt, säkerhet, skillnader i formuleringar och kliniska frågor. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Ökningen av folatindex i blodet är likartad hos kvinnor i barnafödande ålder som får tillskott av -5-metyltetrahydrofolat och folsyra. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. -5-metyltetrahydrofolat ökar plasmafolat mer effektivt än folsyra hos kvinnor med homozygot eller vildtyp 677C–>T-polymorfism av metylentetrahydrofolatreduktas. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. Farmakokinetik för leucovorin kalcium efter intravenös, intramuskulär och oral administrering. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-Metyltetrahydrofolat är minst lika effektivt som folsyra när det gäller att förhindra en minskning av folatkoncentrationerna i blodet under amning. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. Folatkoncentrationerna i röda blodkroppar ökar mer efter tillskott av -5-metyltetrahydrofolat än av folsyra hos kvinnor i fertil ålder. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effekter och säkerhet av perikonceptionellt folattillskott för att förebygga fosterskador. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effekten av 3-årigt folsyratillskott på kognitiv funktion hos äldre vuxna i FACIT-studien: en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folsyra och folinsyra för att minska biverkningar hos patienter som får metotrexat för reumatoid artrit. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folsyraberikning av livsmedel – dess historia, effekt, oro och framtida inriktning. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. Folatintag och risk för tarmcancer. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Folsyraberikning och tillskott – bra för vissa men inte så bra för andra. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Samtida frågor kring initiativ för berikning med folsyra. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

Den information som tillhandahålls på FX Medicine är endast avsedd för utbildnings- och informationsändamål. Den information som tillhandahålls på denna webbplats är inte, och är inte heller avsedd att vara, en ersättning för professionell rådgivning eller vård. Sök råd hos en kvalificerad sjukvårdspersonal om något du har läst här väcker frågor eller oro för din hälsa.