STRASBURG — Kort efter födseln insjuknade Daniel och Rebecca Stoltzfus’ första barn.
Föräldrarna fruktade en lunginflammation och förde henne till ett sjukhus där hon senare avled.
Testet visade att allvarlig kombinerad immunbrist (SCID), en sällsynt genetisk sjukdom, var dödsorsaken.
Sjukdomen, som är en ärftlig störning av immunförsvaret och som i dagligt tal kallas ”bubbelpojks-sjukdomen”, förekommer hos ungefär en av 40 000-70 000 levande födda barn i USA, enligt National Institutes of Health.
Men i Stoltzfus hem är det en på fyra. ”Vi har 12 barn och tre av dem fick SCID”, säger Daniel Stoltzfus.
För familjen Stoltzfus, deras barn och tusentals Amish som dem är oddsen århundraden gamla och har sina rötter i något som kallas ”grundareffekten”.
Den existerar i den osannolika skärningspunkten mellan slumpmässiga slumpmässiga händelser och avsiktlig samhällsplanering: Resultatet av generationer av blandäktenskap, genetisk drift och den biologiska flaskhals som dessa faktorer har gett upphov till.
I Lancaster County, där familjen Stoltzfuse bor, anlände de första amisharna från Schweiz mellan 1737 och 1767.
De försökte byta ut den religiösa schismen i Europa på den tiden mot Pennsylvania, William Penns New Eden av planerad tolerans.
Och även om de öde samhällen som följde gjorde det möjligt för den religiösa sekten att blomstra och dess sedvänjor att vara i stort sett oförändrade i generationer, innebar de biologiska risker som bara förvärrades med tiden när befolkningen expanderade, men inte dess genetiska profil.
För närvarande kan mer än 50 000 amish i Lancaster County spåra sin härstamning till endast 80 förfäder, vilket är mindre än en tiondel av det antal som skulle ha funnits utanför det religiösa samfundet under de 250 år, eller 10 generationer, som gått sedan det grundades.
Fler förfäder innebär större delning av genetiskt material och eventuella genetiska defekter – samma som är kopplade till potentiellt dödliga ärftliga sjukdomar som SCID – som finns däri.
Under tiden förblir genetiska defekter som inte finns hos bosättarpopulationen lokalt obefintliga.
Detta är grundareffekten, och bevis för den har hittats i amish- och mennonitpopulationer från Pennsylvania och Ohio till Ontario i Kanada.
I Lancaster County uppmärksammades en läkare från Philadelphia på det utbrott som följde av vissa barnsjukdomar och fosterskador, och när han spårade dem till amishbefolkningen här, inledde han ett projekt som för alltid skulle förändra den genomiska vetenskapens, medicinens och detta samhälles utveckling.
Han kallade det för Clinic for Special Children.
De mänskliga kostnaderna
Bunker Hill Road slingrar sig längs Strasburgs låga, marmorerade kullar som en mullvadsväg.
Den sträcker sig mellan de stora djurgårdarnas uthus och knäpper som en piska i hörnen, där gårdarnas kanter tvingar vägen och förarna att gå runt.
I slutet av en spårig grusuppfart som skjuter ut i söder ligger Clinic for Special Children – en stor, trästomme som ligger gömd bakom trädgränsen – och har dragit till sig en folkmassa för en planerad gemenskapsdag.
Amish- och mennonitfamiljer, däribland familjen Stoltzfuses, är där tillsammans med läkare och specialister inom barnmedicin och genomisk medicin.
Den överraskande situationen är häpnadsväckande: Old Order Amish blandar sig med den moderna medicinens förtrupper. Teknikens skygglappar i en byggnad som är full av några av de finaste exemplen som 2000-talet har att erbjuda.
Men här delar ”vetenskapens män” och ”Guds män” en historia.
De delar också en ikon.
Hans namn är Dr. D. Holmes Morton.
Morton, som har gått på Harvard Medical School, arbetade på Children’s Hospital of Philadelphia i slutet av 1980-talet när de första fallen med amishbarn från det närliggande Lancaster County kom in genom hans dörr.
Dr. Holmes Morton
Vidare sagt, Morton blev besatt av att förklara dem och 1989 flyttade han och hans fru, Caroline, till Strasburg för att vara på frontlinjen. Kliniken öppnades kort därefter.
Mortons första fall gällde en grupp på 16 amishbarn som diagnostiserades med ”amish cerebral pares”, som fram till dess var ett medicinskt mysterium utan känd orsak.
Morton konstaterade att alla utom ett hade GA1 eller glutation, typ 1, en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som leder till att det byggs upp en massa potentiellt skadliga syror i blodet. Om den inte kontrolleras kan den leda till en metabolisk stroke som gör att amishbarnen blir förlamade eller ”inlåsta” – de kan tänka och känna, men inte tala eller röra sig.
Sjukdomen förekommer hos en av 400 amishfödda i Lancaster County och är nästan obefintlig utanför det.
Med hjälp av klinikens utveckling av nya diagnostiska verktyg och behandlingar, samt genom den banbrytande användningen av genetisk kartläggning, kunde Morton eliminera det som en gång i tiden var en skadefrekvens på 93 procent.
Han gjorde samma sak med Maple Syrup Urine Disease, en recessiv och potentiellt dödlig ämnesomsättningssjukdom som fått sitt namn efter den söta lukt som den ger kroppsvätskor som urin och öronvax.
För kliniken hade sjukdomen en sjuklighet på 60 procent hos lokala mennoniter – 1 av 100 föds med sjukdomen, jämfört med 1 av 180 000 i världen.
Kliniken har sedan dess behandlat mer än 110 mennonitiska barn och eliminerat dödligheten helt och hållet.
Läkare Kevin Strauss, klinikens medicinska chef som tog över efter Morton 2009, sade att sjukhusinläggningar på grund av de ämnesomsättningsstörningar som studerats och behandlats vid kliniken hittills har sjunkit med 96 procent.
”Bara det”, sade han, ”är ett mycket övertygande argument för de mänskliga kostnaderna för att inte ha tillgång till tjänster som denna.”
”Det kommer att skada oss”
När det gäller de bokstavliga kostnaderna uppskattar Strauss att kliniken sparar lokalbefolkningen i storleksordningen 25 miljoner dollar per år i form av minskade sjukhuskostnader och minskad sjuklighet.
Kliniken tar inte emot några federala forskningsmedel och får i stället en tredjedel av sin årliga driftsbudget på 3 miljoner dollar från de ”vanliga” sektkommunerna som den betjänar. Det mesta av pengarna samlas in genom insamlingar i kyrkor och auktioner i samhället.
Dr Kevin Strauss
”Det är en avkastningsgrad på 10 till 1”, tillade Strauss.
Finansiella fördelar som dessa kan inte överskattas i en befolkning där nästan ingen är försäkrad och där många är undantagna från Affordable Care Act-mandaten.
Leon och Linda Hoover, mennoniter från Mifflinburg, berättade att de stod inför enorma medicinska räkningar utan försäkring när deras dotter Kendra blev inlagd på sjukhus med SCID-relaterade komplikationer strax efter födseln.
Vid 16 dagars ålder fick hon sin första benmärgstransplantation, det enda kända botemedlet mot SCID, vid ett ingrepp som kostar upp till 800 000 dollar under det första året, enligt National Foundation for Transplants.
Det tog inte.
Den andra transplantationen utfördes vid fem och en halv månads ålder och Kendra stannade kvar på sjukhuset, under observation, i två månader.
Genom kliniken kunde familjen Hoover förhandla fram en rabatt på 70 procent.
Och Leon Hoover, en renrakad och glad man i hängslen och khakis, sa att deras kyrka skulle ha hjälpt till med insamlingar och tillade: ”Det kommer att skada oss, men vi gör det inte ensamma.”
Kendra, som nu är fyra år, har vuxit upp till ett lyckligt och friskt barn, och hennes föräldrar säger att de för alltid är tacksamma mot kliniken och dess personal för att de hjälpte henne.
”Det är en del av vår familj här”, sade Leon Hoover. ”De behandlar oss som familjemedlemmar.”
”Gör alla friskare”
Mortons tillvägagångssätt var ovanligt, inte bara för att det fokuserade på att tillhandahålla billig vård till en traditionellt underförsörjd del av befolkningen, utan också för att man förlitade sig på en i stort sett obeprövad teknik för att göra det.
När Morton först öppnade kliniken var genomisk medicin och gentester fortfarande i sin linda. Men hans intresse för båda, tillsammans med hans bakgrund inom det besläktade området biokemi och hans föraning om att genetik var den gemensamma tråden mellan barndomssjukdomar hos amishfolket, gjorde honom till en tidig anhängare.
Sedan starten har kliniken utvecklats till något av en testplats på detta område och använder genetiska tester för att lättare hitta donatorer för patienter som Kendra Hoover, för att upptäcka sjukdomar och förhindra eller fördröja symtom och för att avgöra vilka behandlingar som är mest sannolika att vara effektiva.
”Tänk om vi kan ta ett barn vid födseln, göra ett genetiskt test och säga: ’Ah, det här barnet bär på en variant’?”. Dr Erik Puffenberger, laboratoriechef vid kliniken, funderade. ”Och vi vet att barn (med den varianten) börjar få anfall när de är tre år gamla. Så frågan blir: ’Vad kan vi göra för det här barnet från födseln för att fördröja eller förebygga anfall? Det är där arbetet här är riktigt viktigt. Genom att identifiera barnen när de mår bra, innan de börjar få symtom, kan vi ta upp dem tidigt och säga: ”Finns det någon förändring som vi kan påverka?”
Dr. Erik Puffenberger
Att säga att tillämpningar som dessa kommer att förändra den moderna medicinen är att uttrycka det milt. Och för vissa är det mindre en fråga om om än om när.
Vid sin död skrev Charles Epstein, en ledande genetiker, i American Journal of Human Genetics: ”Det tycks finnas en utbredd tro i både vetenskapliga och offentliga kretsar att genetiska tester eller profilering kommer att bli hörnstenen för mycket, om inte all genomisk medicin – i själva verket all medicin – i framtiden.”
Teorin har hittills visat sig vara trovärdig.
Genetiken har redan revolutionerat behandling och screening av cancer, genom att den har gjort det lättare att avgöra en persons risk för att utveckla sjukdomen innan den drabbas. Testerna kan också förutsäga hur en tumör kommer att växa, vilka behandlingar som ger färre biverkningar och hur sannolikt det är att cancern återkommer efter att ha gått i remission. En dag kan genetiska tester till och med hjälpa till att identifiera en vilande psykisk sjukdom innan den slår till.
Men det finns hinder, som Epstein sa, och pekar på ibland bristfälliga förutsägelser, frågor om överkomliga priser, effektivitet och hur man på rätt sätt ska utbilda praktiker för att tolka och tillämpa resultaten.
”Faran är att dessa funktioner kommer att bli något tanklösa operationer som styrs av kommersiella testföretag och överlåts till mindre kvalificerad personal”, skrev Epstein.
Han sade att detta kräver att man ändrar hur läkare betalas, ”om läkarna ska få tillräcklig ersättning för den tid som meningsfulla riskbedömningar och förebyggande åtgärder kommer att kräva.”
Korts sagt är det fortfarande till stor del oklart hur detta nya ansikte på den moderna medicinen kommer att se ut i stor skala. Ännu mer eftersom genomik på många sätt går stick i stäv med den hälsovårdsinfrastruktur som för närvarande finns på plats. För att vara rättvis, det gjorde också vacciner, antibiotika, preventivmedel och transplantationer.
Med genomik återstår det att se om privata företag kommer att marknadsföra testutrustningen eller själva testningen. Om patienterna kommer att betala för sin genetiska sekvens eller bara för att få den tolkad. Men med tanke på det växande intresset från medlemmar av den offentliga, privata och hälso- och sjukvårdssektorn är det osannolikt att vi kommer att behöva vänta länge på att få reda på det.
På Strasburg-kliniken erkände doktor Strauss det dilemma som denna nya gräns utgör för de vinstdrivande vårdgivarna och de triljoner som spenderas på akut och reaktiv hälsovård i USA varje år. Oavsett detta sade han att en framtid med genomisk medicin är på väg. Och den kommer sannolikt att vara både oemotståndlig och oåterkallelig.
”Genomik kan göra alla friskare”, sade han, innan han frågade: ”Men kommer vi att ha ödmjukheten och modet att ta den lärdomen till oss?”
Guds vilja
Inom ett konferensrum på kliniken tittade Daniel Stoltzfus och hans fru på en presentation om blodsjukdomar, som ingick i evenemangsprogrammet för samhällsdagen.
Det var småbarn som lekte vid deras fötter. Andra rörde sig i rummet. Några av dem, troligen benmärgstransplanterade med hår som saknas på grund av relaterad kemoterapi och strålbehandlingar, rörde sig långsammare än de andra.
”Det är mycket viktigt för oss. Det hjälper oss mycket”, sade Daniel Stoltzfus om kliniken när han undersökte rummet. Han tillade: ”Men den håller på att förändras lite. Det är så många fler människor inblandade nu.”
Det som började som ett nytt experiment som bara betjänade en handfull patienter har vuxit till en verksamhet som för närvarande betjänar 1 200 personer, varav 90 procent är amish eller mennoniter.
Antalet kommer troligen att fortsätta att växa tillsammans med amish- och slättbefolkningen i hela Nordamerika, som förväntas fördubblas vart 20:e år eftersom fler medlemmar stannar inom kyrkan och fortsätter att ha stora familjer.
För dem som gör det är riskerna med reproduktion vida kända men i stort sett oundvikliga, sade Puffenberger.
”Du kan inte undvika att gifta dig med någon som du inte är åtminstone långt ifrån släkt med i dessa populationer på grund av de små grundarepopulationerna”, tillade han.
”Om du bara har 80 förfäder kommer du att ha en hel del duplicering (av gener), vilket innebär att du kommer att härstamma från dessa 80 grundare troligen på flera olika sätt, och det gör även alla du gifter dig med.”
Men även om blandäktenskap garanterar fortsättningen av dåliga gener, sade läkaren att ett fenomen som kallas genetisk drift är ansvarigt för deras förekomst. Termen avser den slumpmässiga hastighet med vilken dessa genetiska defekter eller mutationer förs vidare från föräldrar till barn.”
Ibland kan en mutation ärvas av åtta barn i en familj i stället för de förväntade fyra, vilket i praktiken fördubblar sannolikheten för att den mutationen förs vidare igen.
Drift påverkar populationer med färre grundare i större utsträckning, vilket innebär att det är mer problematiskt för amishgruppen i Lancaster County, med bara 80 grundare, än för den mennonitiska gruppen i länet, med ungefär 440 grundare.
”Giftermålen förstärker problemet, men det största problemet är den genetiska avdriften som ökar frekvensen av mutationen i befolkningen till den grad att man kan få barn som föds med denna sjukdom även om deras föräldrar är kusiner i åttonde ledet”, sade Puffenberger.
Amisherna känner till oddsen, men har en orubblig tro på Guds vilja och på kyrkans överlevnad, framför allt. Av dessa skäl är det osannolikt att saker och ting kommer att förändras.
Det som däremot har förändrats är det sätt på vilket hälso- och sjukvårdsåtgärderna kommer att påverka dessa odds och resultat för kommande generationer.
”Det som amish och mennoniterna har låtit oss göra är att se en glimt av er framtid”, säger dr. Strauss till en publik i Lancaster 2014.
”De har låtit oss få en glimt av den medicinska vårdens framtid och visat oss ett sätt på vilket genomisk kunskap kommer att förbättra människors välbefinnande över hela världen.”
