Hepatit B under graviditet: en kortfattad genomgång av vertikal överföring och antiviral profylax till nyfödda | Annals of Hepatology

Introduktion

Chronisk hepatit B-virus (HBV) uppskattas drabba 350-360 miljoner människor i världen, och en tredjedel av jordens befolkning har serologiska bevis på tidigare eller nuvarande infektion.1 Överföringssätten är horisontella, via kontaminerade blodprodukter, användning av injektionsdrycker och sexuell kontakt, och vertikala från mor till barn. Vertikal överföring är fortfarande en viktig källa till persistens av HBV, särskilt i endemiska länder som Kina, Sydostasien och Afrika söder om Sahara.2 Perinatal överföring har uppskattats stå för 35-50 procent av de kroniska HBV-bärarna i Kina.3 I Kanada uppskattar man att mellan 0,7 och 0,9 procent av befolkningen är kroniskt smittade och att 5 procent har varit smittade i sitt liv.4

Chronisk infektion kan leda till levercirros och tillhörande komplikationer från dekompenserad leversjukdom. HBV-bärare löper 100 gånger större risk att utveckla hepatocellulärt karcinom.5 Risken för att utveckla kronisk infektion är förknippad med förvärvsåldern. Vid födseln kommer 80-90 % av de barn som föds till HBeAg-positiva mödrar att bli kroniskt infekterade. Under den perinatala perioden fram till 6 års ålder minskar denna risk till 30 % och ungdomsåren är förknippad med en risk på en till 12 %.6

Vaccination mot HBV har funnits tillgänglig sedan 1980-talet och har visat sig vara både effektiv och väl tolererad.7,8 Trots effektiv primärprofylax förblir HBV ett betydande hälsoproblem både internationellt och inom Kanada, särskilt i områden som har stora befolkningsgrupper med ursprung från endemiska länder. Neonatal överföring förekommer tyvärr fortfarande i Kanada trots postexpositionsprofylax och det är med detta i åtanke som vi granskar detta ämne.

Syftet med denna artikel är att ge en genomgång av de mekanismer och riskfaktorer som är involverade i vertikal överföring samt profylaktiska strategier med hjälp av immunprofylax och antivirala läkemedel.

Rutter för vertikal överföring

Och även om man allmänt tror att vertikal överföring endast sker under den perinatala perioden finns det i själva verket flera föreslagna mekanismer för vertikal överföring, med studier som karakteriserar varje steg från in utero till amning.

Intrauterin överföring

Främre studier av placentapatologi tyder på att infekterad intrauterin vävnad och exponering för mödrars blod är de viktigaste faktorerna vid transplacental överföring. När 32 HBeAg-positiva mödrar undersöktes hade fem av dem symtom på hotande abort, tre av dem förlöste sex veckor senare och alla förlösta barn hade påvisbart HBV. Hos de andra två förlöste de inom en vecka och HBIG var effektivt för att förhindra överföring.9 När placenta har undersökts under graviditetens olika termer ses ökande HBV-infektionsfrekvenser med graviditetens framskridande, med HBV-DNA som kan påvisas redan vid 19 veckor.10 Den föreslagna mekanismen är cell-till-cell-överföring, med höga infektionsfrekvenser av villösa kapillära endotelceller (OR 18,46, 95 % KI = 2,83-152,78). En större fall-kontrollstudie bekräftade också att hotande förtidsarbete, HBeAg-positivitet och infekterade villösa endotelceller bidrog till intrauterin infektion.11

Ett underliggande bekymmer med den transplacentära spridningsmekanismen är immunprofylaxens ineffektivitet. En nyligen genomförd kinesisk studie av HBV-immunprofylax efter exponering hos nyfödda fastställde att intrauterin överföring skedde hos 0,9 % av de spädbarn som föddes av mödrar som var kroniska HBV-bärare jämfört med 3,7 % av de spädbarn hos vilka överföringen skedde perinatalt.1 Med lämplig profylax efter exponering resulterade inga perinatala överföringar i en persisterande HBV-infektion 36 månader efter förlossningen, jämfört med 100 % av de intrauterina överföringarna. HBeAg-status, hög maternell viremi och intrauterin infektion är förknippade med misslyckad immunprofylax.1,12

Förlossningsmetod/perinatala överföringar

Då perinatala infektioner är välkända att förekomma, verkar det rimligt att förlossningsmetoden kan påverka sannolikheten för neonatal infektion. De studier som undersöker effekten av vaginal förlossning kontra kejsarsnitt har dock inte konsekvent visat att den ena metoden är förknippad med mindre risk än den andra. En studie av Lee et al. visade att vaginal förlossning var förknippad med högre infektionsfrekvens (19,9 vs. 13 Vaccineffektivitet kräver minst ett års uppföljning och denna studie var begränsad eftersom den avslutades 6 månader efter förlossningen. När uppföljningen förlängs till ett år efter förlossningen skiljer sig inte andelen kroniska infektioner nämnvärt mellan vaginal förlossning, tångförlossning och kejsarsnitt (7,3 %, 7,7 %, 6,8 %, p = 0,89).14

Andra faktorer såsom för tidig membranruptur, för tidig födsel, låg födelsevikt, mekoniumfärgning och dålig Apgarpoäng (15

HBV-överföringsrisk och amning

Bröstmjölk är välkänt för att bära på HBV, vilket kan påvisas genom förekomst av HBsAg16 eller HBV PCR17 och har länge spekulerats vara en potentiell källa för överföring till spädbarn. Risken med amning har dock länge ifrågasatts. I en tid före immunprofylax har man inte sett någon signifikant ökad risk med amning som överföringsmetod jämfört med spädbarn som inte ammas.18

Kontakt med trasig hud på bröstsår kan vara en riskfaktor för överföring19 , men i en tid med immunprofylax vid födseln har alla nyligen genomförda studier, inklusive en meta-analys, inte påvisat någon risk med amning.20,21

Riskfaktorer för vertikal överföring

Differenta riskfaktorer har identifierats som ökar risken för överföring av HBV från mor till barn.

HBeAg

HBeAg är ett HBV-virusprotein och dess förekomst i serum innebär ökad infektionsförmåga hos värddjuret och korrelerar med högre virusbelastning. Studier som undersöker dess samband med vertikal överföring visar att förekomsten av HBeAg korrelerar med ökad vertikal överföringsfrekvens bland HBV-bärande mödrar.

Fallkontrollstudier från Indien och Kanada visar att HBeAg-positivitet leder till en vertikal överföring på 65-78 %, medan överföringsfrekvensen hos mödrar med HBeAg-negativt HBeAg var betydligt lägre, nämligen 9-23 %.22,23 En annan studie visade att positivt HBeAg har en OR på 17 för vertikal överföring.11 Därför är HBeAg en betydande faktor som ökar graden av vertikal överföring av HBV.

HBV DNA viral load

HBV viral load (VL) avspeglar graden av viremi hos modern och påvisbar VL är en betydande riskfaktor för vertikal överföring. Den bestäms via moderna PCR-analyser som kvantifierar mängden HBV-DNA som finns i ett prov. Det patologiska korrelatet för ökad risk för intrauterin överföring påvisades i studier med immunohistologisk färgning av placentavävnad för bevis på HBV. Infektionsförmågan i placenta sker successivt genom cellskikten från moder- till fostersidan och djupet av vävnadsinfektion är linjärt relaterat till HBV-VL.11 Högre HBV-VL medför också en ökad risk för överföring jämfört med lägre DNA-titer.24,25 Flera studier visar att risken för intrauterin infektion ökar med ökande VL, men det finns dock en markant variabilitet. Gränsvärdena varierar från 105-108 kopior/mL som den nivå av viremi vid vilken vertikal överföring är associerad.25-27 I Wiseman, et al.’s studie var överföringsfrekvensen 9 % för dem som låg över 1,0 × 108 kopior/mL, medan ingen överföring hittades under detta tröskelvärde.25 Jämfört med HBeAg anses HBV VL vara en starkare oberoende prediktor för vertikal överföring enligt studier med logistisk regression.24

Andra faktorer

HBBV-genotypen tycks inte korrelera signifikant med vertikal överföring i en fallkontrollstudie.23 Hotande förtidsarbete är en betydande riskfaktor för HBV-överföring (OR 5,44, CI 1,15-25,67), medan hotande abort och multiparitet inte är det.11 Omvänt är förekomsten av HBV-DNA i navelsträngsblod förknippad med högre frekvens av förtidsarbete;28 förekomsten av navelsträngsviremi var dock inte en riskfaktor för vertikal överföring.28

Invasiva diagnostiska tester kan bidra till en teoretiskt ökad risk för vertikal överföring under graviditeten, troligen på grund av störning av normala vävnadsbarriärer som leder till att fostret kontamineras med mammans blod. Prenatal testning med fostervattenprov verkar innebära en låg risk för överföring av HBV, men de tillgängliga bevisen saknas.29 De som har HBeAg-positivitet vid tidpunkten för fostervattenprovningen har en icke-signifikant tendens till ökad överföring.29 Det finns för närvarande inga uppgifter om provtagning av chorionvillus eller cordocentesis.

Immunoprofylax

Immunoprofylax är användningen av hepatit B-immunoglobuliner (HBIG) och/eller HBV-vaccin i syfte att förhindra perinatal överföring av HBV från mor till barn. ”Gemensam immunprofylax” avser strategin att använda både HBIG och vaccin tillsammans.

HBIG hos nyfödda

HBIG är en produkt som härrör från plasma från poolade HBV-immuna givare som har höga antikroppstitrar mot HBsAg. Den administreras vanligtvis till nyfödda till en HBV-positiv mor vid födseln som en intramuskulär injektion. De förbildade donatorantikropparna ger en omedelbar men tillfällig passiv immunisering av det nyfödda barnet.30 En metaanalys visade att HBIG signifikant minskade överföringsfrekvensen av HBV (OR 0,5, CI 0,41-0,6) jämfört med placebo när det gavs till det nyfödda barnet vid födseln.31 Säkerhetsprofilen är utmärkt och i de flesta prövningar rapporteras endast lindriga ospecifika händelser.31

HBIG hos den HBV-infekterade modern

Utöver rutinmässig gemensam immunprofylax för det nyfödda barnet visar en metaanalys av 37 RCT på effektivitet för HBIG-användning hos modern före förlossningen för att minska vertikal överföring, förmodligen från intrauterin HBV-exponering.32 Flera doser HBIG under tredje trimestern (vanligtvis 100-200 lU IM vid 28, 32 och 36 veckors graviditet) verkar minska överföringen från mor till barn genom att minska moderns virusbelastning och öka den passiva immuniteten hos fostret genom placenta-antikroppsöverföring inutero. Jämfört med placebo finns det en lägre risk för överföring (indikerat av HBV-virusbelastning, OR 0,15, CI 0,07-0,3; av HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29) vid användning av HBIG under tredje trimestern. I studien noterades också högre andel positivitet för anti-HBs hos nyfödda (OR 11,79, CI 4,69-29,61), vilket tyder på högre skyddsnivåer hos dem vars mödrar fick HBIG. Vid uppföljning efter 9-12 månader hade HBIG-gruppen lägre andelar persisterande infektioner (OR 0,33, CI 0,21-0,51) jämfört med placebo.32 Författarna drar slutsatsen att HBIG-användning i tredje trimestern är en effektiv och säker metod för att minska risken för vertikal överföring av HBV.

HBV-vaccin

Hepatit B-vaccinet har funnits tillgängligt sedan 1981 med hjälp av plasmaderiverade metoder, och i dag finns olika formuleringar och produktioner kommersiellt tillgängliga.33 De flesta moderna HBV-vacciner tillverkas via rekombinanta DNA-tekniker som ger renat HBsAg-virusprotein, som administreras som en intramuskulär injektion i flera doser enligt schema. Vaccinet ges vanligtvis rutinmässigt till nyfödda barn till HBV-bärande mödrar i tre separata doser: vid födseln, 1 månad och 6 månader. Exponering av virusprotein inducerar adaptiv immunitet som leder till en livslång produktion av antikroppar mot HBV, särskilt anti-HBs. Eftersom HBV-vaccinet endast innehåller renat virusprotein är aktiv infektion ingen risk. Inga skillnader har konstaterats mellan rekombinanta HBV-vacciner och HBV-vacciner från plasma när det gäller effektivitet31 .

När det gäller effektivitet rapporterade en metaanalys av flera HBV-vaccinförsök en signifikant minskning av HBV-överföring med vaccinet jämfört med placebo (RR 0,28, KI 0,2-0,4).31 Dessutom kan enbart vaccin utan tillsats av HBIG vid födseln ge en skyddsnivå på > 83 %.34 Förutom att det ger en effektiv postexpositionsprofylax för det nyfödda barnet finns det associerade långsiktiga fördelar för barnet. I en tioårsuppföljning av en stor kohort (n = 972) av taiwanesiska och amerikanska barn som vaccinerats vid födseln rapporterades att av de 85 % som utvecklade ett framgångsrikt svar på vaccinet var det endast tre som utvecklade kronisk HBV-infektion vid 10 års ålder. Däremot var majoriteten (84,1 %) av dem som misslyckades med vaccinet kroniskt infekterade vid 12 månaders ålder.35

Kombinationsimmunprofylax

Gemensam immunprofylax med användning av både HBIG och HBV-vaccin har visat sig ha fördelar när det gäller att minska överföringen från mor till barn. En metaanalys av tre RCT:er visade att HBIG plus vaccin som används tillsammans signifikant minskade HBV-infektionsfrekvensen hos det nyfödda barnet jämfört med placebo (RR 0,08, KI 0,03-0,17).31 I jämförelse har HBIG plus vaccin jämfört med enbart vaccin rapporterats ha överlägsen effekt (RR 0,54, KI 0,41-0,53). Därför är gemensam immunprofylax med användning av både HBIG och vaccin tillsammans överlägsen en av dem som används ensamma för att minska HBV-överföringsfrekvensen och är i allmänhet vårdstandard.

Sviktande immunprofylax

Sviktande immunprofylax eller ”genombrottsinfektion” definieras som persisterande HBV-infektion hos det nyfödda barnet, som fått vaccination och/eller HBIG, vilket indikeras av ett positivt HBsAg eller en mätbar HBV-viral belastning vid 9-12 månader efter förlossningen. De rapporterade misslyckandefrekvenserna varierar från 1-14 %12,15,27 trots immunprofylax. Den mekanism som ligger till grund för misslyckad immunprofylax verkar bero på intrauterin överföring där fostret redan är infekterat inutero och därmed upphäver de efterföljande skyddseffekterna av vaccin eller HBIG.1

Faktorer som är förknippade med misslyckande är bland annat HBeAg-positivitet och hög HBV-virusbelastning.15,23,27 DNA-nivåer över 1,0 × 108 kopior/ml är förknippade med misslyckad immunprofylax.27 En metaanalys av tre randomiserade kliniska prövningar från det tioåriga nederländska vaccinationsprogrammet för nyfödda rapporterade en 100-procentig effektivitet av immunprofylax om HBV-viralbelastningen är mindre än 150 pg/mL (cirka 107 kopior/ml) och endast 68 % om den är högre än detta tröskelvärde.36 Även om den rapporterade andelen misslyckade kombinationsimmunprofylax efter exponering varierar kraftigt beroende på geografiskt läge, tidpunkt för studien och kvantifieringen av HBV-viralbelastningen är beroende av de tester som användes vid tidpunkten, står det klart att misslyckanden inträffar i en betydande minoritet av fallen och att en hög viralbelastning är mer sannolik för att resultera i ett misslyckande.

Profylax med antivirala medel

Då andelen HBV-överföringar inte förhindras trots gemensam immunprofylax enligt ovan, kan antivirala medel användas för att ytterligare minska risken för vertikal överföring. Genom att minska moderns virusbelastning minskar placentaöverföringen och leder till lägre intrauterin infektionsfrekvens.32 Flera antivirala medel används för närvarande för att behandla kroniska HBV-infektioner hos icke gravida patienter, men ytterligare överväganden måste göras eftersom antivirala läkemedel, även om de är säkra och tolereras väl av vuxna, kan utgöra teratogena risker för fostret under utveckling. Det är viktigt att inse att de antivirala medel som är effektiva mot HBV inte har någon licensierad indikation vid graviditet och att deras användning vid graviditet betraktas som off-label.

Om man överväger att använda antivirala medel inleds de vanligtvis i slutet av andra eller tredje trimestern av graviditeten. Motiveringen är att intrauterin överföring huvudsakligen sker efter 28 veckors graviditet, med placentastudier som visar liten överföring under första och andra trimestern.10,38 Dessutom är tredje trimestern ett relativt säkert fönster för användning av läkemedel hos mödrar i allmänhet, eftersom den fetala organogenesen i stort sett är avslutad i detta skede och risken för teratogenicitet därmed är minskad. Dessa tidpunkter är ungefärliga och klinikern måste också ta hänsyn till den initiala virusbelastningen, som hos en frisk ung vuxen kan vara över hundra miljoner kopior/ml, och tiden fram till förlossningen.

The Antiretroviral Pregnancy Registry för uppgifter om olika läkemedel som har använts under alla trimester av graviditeten och deras fostersäkerhet har utvärderats. De befintliga uppgifterna om den totala andelen födelsefel med lamivudin eller tenofovir är 2,8 % (KI 2,5-3,2 %), vilket inte skiljer sig signifikant från populationsbaslinjen (p = 0,90).39 Dessutom är andelen födelsefel likartad i alla tre trimester.39

Indikationen för användning av antivirala medel har inte fastställts på ett fast sätt, eftersom tröskelvärden för ökad överföring kan ses med ett stort antal mottagliga HBV-virusbelastningar. Som tidigare beskrivits är viruslaster på 105-108 kopior/mL förknippade med ökad risk för vertikal överföring.25-27 Därför är det rimligt att överväga att initiera antiviral läkemedelsbehandling > 105 kopior/mL i slutet av andra eller tredje trimestern för att få en större säkerhetsmarginal beroende på viruslaster.

Det är också viktigt att komma ihåg att den gravida patienten med kronisk HBV har en risk för reaktiveringsuppblossningar under graviditeten. Ovaccinerade gravida patienter är inte heller immuna mot HBV och kan, om de exponeras, få akut HBV. Under dessa omständigheter kan antiviral behandling också vara nödvändig för att behandla den gravida mamman samt fostret40 eller ett akut reaktiveringsutbrott av kroniskt HBV.41,42

I de anekdotiska fall som citerats användes lamivudin, som monoterapi eller som en del av kombinationsbehandling, i början till slutet av andra trimestern med framgångsrik stabilisering av moderns leversvikt och utan några komplikationer för graviditeten eller följdsjukdomar hos det nyfödda barnet. Dessa fall illustrerar behovet av att följa moderns leverbiokemi under hela graviditeten. Vikten av att övervaka leverbiokemin under graviditeten understryks av en rapport om akut reaktivering under graviditeten som resulterade i avbrytande av graviditeten och akut levertransplantation.43

En besläktad klinisk fråga gäller kvinnor med kronisk HBV som står på kronisk antiviral behandling vid tidpunkten för graviditeten. En vanlig praxis är att avbryta de antivirala medlen av rädsla för teratogenicitet, särskilt under den första och tidiga andra trimestern. En liten studie från Korea44 har rapporterat att ungefär hälften av patienterna kommer att utveckla förhöjningar i serum ALT upp till 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet, även om ingen hepatisk dekompensation rapporterades. Inte oväntat utvecklade majoriteten av patienterna aktiv HBV-viremi efter utsättning av antivirala medel. Risken för ett uppblossande av ALT var störst hos dem som hade ett förhöjt ALT innan de började med antivirala medel före graviditeten.

Det är viktigt att komma ihåg att patienter som behövde antivirala medel före graviditeten är en annan grupp än majoriteten av kroniska friska bärare med kliniskt vilande sjukdom. Den sistnämnda gruppen utgör majoriteten av patienterna och det är välkänt att de flesta gravida HBV-bärare kommer att ha normal leverbiokemi under hela graviditeten även om en betydande minoritet som är HBeAg-seropositiva kan få ett hepatituppbloss efter graviditeten.45 Det är uppenbart att den gravida patienten med HBV kommer att behöva ha noggrann övervakning av leverbiokemin med sikte på antiviral behandling om det är kliniskt nödvändigt. Övervakning av leverbiokemin kommer också att vara nödvändig efter förlossningen och mödrar för vilka antiviral terapi för neonatal profylax har inletts kan behöva fortsätta med de antivirala medlen under några månader efter förlossningen.

Detta sista avsnitt kommer att fokusera på enskilda antivirala läkemedel som har evidens för att stödja dess användning under graviditet. Tabell 1 ger en sammanfattning.