Hydroxychloroquine Toxicity

av Christina Y. Weng, MD, MBA den 18 oktober 2020.

Hydroxiklorokin är ett väl tolererat läkemedel för olika reumatologiska och dermatologiska tillstånd. Det har också använts off-label som en potentiell behandling av det nya coronaviruset COVID-19, även om uppgifterna till stöd för dess effekt är blandade och främst anekdotiska på grund av bristen på stora kontrollerade prövningar. De viktigaste biverkningarna är gastrointestinala störningar (kräkningar, diarré, magkramper), hudutslag, huvudvärk, yrsel och okulär toxicitet. Allvarliga biverkningar som arytmi, bronkospasm, angioödem och kramper kan dock sällan förekomma. I ögat kan hydroxiklorokin påverka hornhinnan, ciliarkroppen och näthinnan negativt.

Hydroxiklorokin (Plaquenil) och klorokin orsakar okulär toxicitet på olika delar av ögat såsom hornhinnan, ciliarkroppen och näthinnan . Klorokin kan också inducera kataraktbildning; inga rapporter om hydroxiklorokin och katarakt har dock rapporterats. Denna artikel fokuserar på hydroxiklorokinretinopati.

Sjukdom

Klorokin användes ursprungligen som ett terapeutiskt medel mot malaria. Klorokin används numera sällan till förmån för dess derivat hydroxiklorokin. I USA används hydroxiklorokin oftast för sina antiinflammatoriska effekter inom reumatologi och dermatologi. Dess toxiska effekter på näthinnan ses i makula. Medan tidig toxicitet kan vara asymtomatisk kan patienter med mer avancerat stadium av toxicitet klaga på färgseende förändringar eller paracentrala scotom. Avancerad hydroxiklorokin-toxicitet visar sig som en bullseye-makulopati. Eftersom näthinnetoxicitet vanligtvis är irreversibel är tidig upptäckt av näthinnetoxicitet och upphörande av det skadliga medlet den bästa behandlingen. Korneal toxicitet visar sig som en intraepitelial deposition av läkemedlet i kornea, vilket sällan påverkar synen. Dysfunktion i ciliarkroppen stör ackommodationen och är sällsynt.

Riskfaktorer

Hydroxyklorokinretinopati påverkas mest av daglig dos och användningstid. Risken för toxicitet är mindre med <5,0 mg/kg verklig vikt/dag för hydroxiklorokin och <2,3 mg/kg verklig vikt/dag för klorokin. Patienterna löper låg risk under de första 5 åren av behandlingen. Andra viktiga riskfaktorer är njursjukdom, samtidig läkemedelsanvändning (t.ex. tamoxifen) och makulasjukdom som tros potentiellt påverka screening och känslighet för Plaquenil och klorokin. Ålder, leversjukdom och genetiska faktorer (t.ex. polymorfismer i cytokrom P450-genen som kan påverka blodkoncentrationerna) anses vara mindre riskfaktorer i samband med toxicitetsrisk. Njur- och leversjukdom predisponerar för hydroxiklorokin-toxicitet på grund av försämrat clearance av läkemedlet. Hög ålder antas bidra till den totala risken på grund av den naturliga åldringsprocessen i det retinala pigmentepitelet (RPE), vilket gör att RPE blir mer känsligt för toxiska läkemedel. Likaså kan samtidiga tillstånd i näthinnan leda till toxicitet på grund av skadade celldelar. Vid rekommenderade doser är risken för toxicitet efter 5 år mindre än 1 % och efter 10 år mindre än 2 %, men ökar till nästan 20 % efter 20 år. Om en patient inte har uppvisat toxicitet efter 20 år har han/hon dock endast 4 % risk att utveckla toxicitet det efterföljande året. Keratopati är sällsynt (<1 %) hos patienter som behandlas med typiska doser av hydroxiklorokin. Dysfunktion av ciliarkroppen är sällsynt och inga riskfaktorer har identifierats.

Allmän patologi

Hydroxiklorokinretinopati orsakar förstörelse av makulära stavar och tappar med sparande av foveala tappar. Detta mönster ger det typiska bullseye-utseendet. RPE migrerar in i områdena med förstörda fotoreceptorer, vilket gör att pigmentladdade celler kan upptäckas i de yttre nukleära och yttre plexiforma lagren. Hydroxiklorokinkeratopati orsakas av att omodifierade hydroxiklorokinsalter deponeras i epitelet.

Patofysiologi

Hydroxyklorokin binder till melanin, ackumuleras i RPE och stannar där under långa perioder. Det är direkt toxiskt för RPE och orsakar cellskador och atrofi. Detta sker på grund av störningar i RPE-metabolismen, särskilt från lysosomala skador, och minskad fagocytisk aktivitet mot avgivna fotoreceptorers yttre segment. Ansamling av fotoreceptorernas yttre segment leder till RPE-degeneration, migration till den yttre näthinnan och slutligen förlust av fotoreceptorer.

Primärprevention

En fullständig oftalmologisk undersökning rekommenderas innan hydroxiklorokinbehandling påbörjas eller inom det första året efter påbörjad behandling med hydroxiklorokin. Under denna undersökning bör patienterna få en fundusundersökning; synfält och spektraldomänoptisk koherenstomografi (SD-OCT) bör läggas till om makulopati föreligger. Årlig screening bör påbörjas efter 5 års läkemedelsanvändning för de flesta patienter, men bör påbörjas tidigare i de fall där stora riskfaktorer föreligger. Den årliga screeningen bör omfatta både automatiserade synfält och SD-OCT. Det är värt att notera att 10-2-fältet har hög upplösning inom makula, men nya uppgifter tyder på att bredare testmönster (24-2 eller 30-2) behövs för patienter av asiatisk härkomst som är mer benägna att få patologiska fynd som sträcker sig utanför den centrala makula. Det bör noteras att afroamerikanska och spansktalande patienter också verkar ha en något högre benägenhet för att patologiska fynd ska visa sig utanför den centrala makula, men det exakta sambandet är fortfarande inte väl förstått i dessa populationer. Ytterligare tester som bör övervägas är multifokal elektroretinografi (mfERG), fundus autofluoresence (FAF). Mikroperimetri och adaptiv optik kan vara till hjälp i framtiden, men deras potentiella roll vid screening håller fortfarande på att utvärderas. Färgtestning, Amsler-galler, tidsdomän OCT, fluoresceinangiografi och fullfälts ERG rekommenderas inte längre för screening av hydroxiklorokin-toxicitet.

Diagnos

För retinopati bör patienterna tillfrågas om dålig central syn, förändring av färgseende, centrala blinda fläckar, lässvårigheter och metamorfopsi. För keratopati bör patienterna tillfrågas om halos runt ljus, minskad synskärpa eller fotofobi. När det gäller dysfunktion i ciliarkroppen bör patienterna tillfrågas om svårigheter med läsning och andra aktiviteter som kräver anpassning. För att bedöma riskfaktorer bör man ställa frågor om t.ex. när de började ta Plaquenil, vad deras nuvarande dosering är, vad deras nuvarande kroppsvikt är, om de har genomgått en ögonundersökning tidigare eller inte, hur ofta de träffar sin reumatolog, om de har lever- eller njursjukdom och om de tar andra läkemedel som förknippas med näthinnetoxicitet, t.ex. tamoxifen.

Fysisk undersökning

Fysisk undersökning bör fokusera på det tillstånd som krävde att hydroxiklorokinbehandling inleddes. Kunskap om statusen för den primära sjukdomsprocessen kommer att vara till hjälp för att avgöra om det är lämpligt att avbryta behandlingen eller sänka medicineringen.

Signaler

Hydrochlorokinretinopati orsakas av uppbyggnad av det systemiska läkemedlet och fynden är därför bilaterala och symmetriska. De tidiga tecknen på hydroxiklorokin-toxicitet är makulaödem och/eller bilateral granulär depigmentering av RPE i makula. Vid fortsatt exponering för läkemedlet kan detta utvecklas till en atrofisk bullseye-makulopati med koncentriska ringar av hypopigmentering och hyperpigmentering runt fovean. Som nämnts ovan kan dessa fynd finnas i den perifera makula nära arkaderna hos patienter av asiatisk härkomst. dessa förändringar kan fortskrida med ytterligare läkemedelsexponering till att omfatta andra områden i fundus, vilket orsakar utbredd atrofi. Vid denna tidpunkt kan en försvagning av retinala arterioler och en blekhet i synskivan också vara uppenbara. Hydroxiklorokinkeratopati uppträder som en intraepitelial avlagring. Avlagringarna kan ta formen av virvlar, linjära opaciteter eller punktformiga lesioner. Dysfunktion i ciliarkroppen kan påvisas genom dålig närsyn.

Symtom

I de initiala stadierna av hydroxykloroquintoxicitet är patienterna ofta asymtomatiska. Om de har symtom klagar de över visuella färgbrister, specifikt röda föremål, saknad central syn, lässvårigheter, minskad eller suddig syn, bländning, blinkande ljus och metamorfopsi . Symtomen är ofta på båda ögonen. Vid keratopati klagar patienterna över halos runt ljus och fotofobi. Vid dysfunktion i ciliarkroppen kan patienterna inte läsa eller utföra andra aktiviteter som kräver ackommodation.

Diagnostiska förfaranden

Det tidigaste fyndet är störning i den parafoveala ellipsoidzonen. I senare stadier kan detta åtföljas av förändringar som påverkar det parafoveala yttre kärnskiktet, det inre plexiforma skiktet och det yttre begränsande membranet. Ökad tjocklek på det retinala pigmentepitelet-Bruchs membran har också observerats vid tidig toxicitet. Det klassiska ”flygande tefat”-tecknet ses på OCT och beskriver ett bevarande av de yttre näthinneskikten subfovealt med perifoveal förlust av den ellipsoida zonen på båda sidor om fovean i en linjescanning. Gangliecellskomplex och peripapillära defekter i det retinala nervfiberlagret har också rapporterats.

I tidiga fall av toxicitet kommer synfälten vanligtvis att avslöja ett paracentralt scotom. Om ett 24-2 eller 30-2 fält utförs, var sätt att förbise det 2 graders fält av sparande som ses på 10-2 fält; i dessa tester kan en liten central defekt ses istället. Riskområdet på ett 10-2 Humphrey-visuellt fält är vanligtvis två till sex grader från centrum hos icke-asiatiska patienter, även om det naturligtvis finns undantag.

Fundus autofluorescens kan avslöja tidig parafoveal eller extramacular fotoreceptorskada som ett område med hyperautofluorescens som kan föregå gallring på SD-OCT. Senare kan detta område vara hypo-autofluorescerande när RPE blir atrofiskt. Multifokalt ERG kan avslöja depression i det parafoveala eller extramakulära området vid tidig retinopati.

Laboratoriska tester

Det finns inga indikerade laboratorietester. Lever- och njurfunktionstester kan dock hjälpa till att fastställa patientens riskprofil.

Differentialdiagnos

Hydroxiklorokinmakulopati delar karakteristik med flera förvärvade eller medfödda sjukdomar i makula. Differentialdiagnosen omfattar åldersrelaterad makuladegeneration, tappdystrofi, stav- och tappdystrofi, Stargardts sjukdom, neuronal ceroid lipofuscinos och fenestrated sheen macular dystophy.

Allmän behandling

Vid de första tecknen på näthinnetoxicitet ska hydroxiklorokin stoppas för att förhindra ytterligare näthinneskador och synförlust.

Medicinsk behandling

Det finns ingen diet eller medicinsk behandling för att förebygga eller behandla denna typ av näthinnetoxicitet; det bästa tillvägagångssättet är primärprevention. Ofta har sjukdomen redan utvecklats i flera år när en verklig bullseye-makulopati blir synlig vid undersökning. När man rekommenderar att läkemedlet ska upphöra är det viktigt att samarbeta med patientens reumatolog (eller förskrivare av läkemedlet) så att den systemiska kontrollen av sjukdomen också tas upp och optimeras.

Medicinsk uppföljning

Patienter bör undersökas innan hydroxiklorokin påbörjas. Patienterna bör undersökas på nytt vid 5 års behandling och därefter årligen, såvida inte riskfaktorer föreligger för vilka de årliga besöken bör påbörjas tidigare.

Kirurgi

Det finns ingen kirurgisk behandling.

Prognos

I allmänhet är hydroxiklorokin- och klorokinretinopati inte reversibla, och även efter att läkemedlet avbrutits verkar cellskadan fortsätta under en viss tid. Ju tidigare retinopatien uppmärksammas, desto större är dock chansen att synen bevaras. Keratopati har rapporterats vara helt reversibel.

1. Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? En snabb genomgång. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Okulär toxicitet hos hydroxiklorokin. Hong Kong Med J 12: 294-304.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, för American Academy of Ophthalmology. Rekommendationer om screening för klorokin- och hydroxiklorokinretinopati. Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
4. 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
5. Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
6. Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
7. 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Pericentral retinopati och rasskillnader i hydroxikloroquintoxicitet. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
8. 8,0 8,1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Pericentral hydroxiklorokinretinopati hos koreanska patienter. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
9. Bernstein, H.N. 1983. Oftalmologiska överväganden och tester hos patienter som får långvarig antimalariabehandling. Am J Med 75: 25-34.
10. Marmor MF. Jämförelse av screeningförfaranden vid hydroxiklorokinförgiftning. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
11. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescens och mfERG för tidig upptäckt av retinala förändringar hos patienter som använder klorokin/hydroxyklorokin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.