Publicerat av:
Prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio
Tillbaka till Healio
Nästa år är det hundra år sedan den kanadensiske kirurgen Frederick Banting och läkarstudenten Charles Best upptäckte insulin. 1921 isolerade de på ett berömt sätt sekretet från ö-celler. Sedan dess har insulin för behandling av diabetes genomgått flera utvecklingar, från de tidigaste formuleringarna av nöt- och griskött till introduktionen av det första syntetiska ”mänskliga” insulinet 1978 och de snabbverkande och långverkande analoger av humant insulin som introducerades i mitten av 1990-talet.
I dag finns det sex huvudtyper av insulin som tillverkas av de tre insulintillverkare som betjänar den amerikanska marknaden, som var och en varierar i fråga om insulinets början, topp och verkningstid: snabbverkande, kortverkande eller ”vanligt” insulin, mellanverkande, långverkande, ultralångverkande och ”förblandat” insulin, en kombination av mellan- och kortverkande formuleringar. En snabbverkande insulinaspartinjektion (Fiasp, Novo Nordisk), som beskrivs som det enda måltidsinsulinet utan rekommendation om dosering före måltid, godkändes i januari för barn med diabetes från 2 års ålder.
”Vi ser snabbare insuliner som bättre efterliknar vår insulinproduktion, så det är lättare att hantera glukos med formuleringar som håller längre och inte har toppar”, säger Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, klinisk apoteksspecialist och samordnare av programmet för kontinuerlig glukosmätning på avdelningen för endokrinologi, diabetes och metabolism vid Cleveland Clinic Diabetes Center, till Endocrine Today. ”Dessutom har diabetestekniken förbättrats dramatiskt. Med bättre pumpar, mer exakta CGM:er och smarta pennor som registrerar insulindoseringen har vi kommit långt, även under de senaste tio åren.”
För närvarande finns det fortfarande inget tillgängligt insulin som perfekt efterliknar kroppens fysiologiska produktion av hormonet, och forskarna fortsätter att söka efter bättre formuleringar som inte kräver subkutan injektion.
”Om man ger insulin subkutant börjar inte ens de snabbaste formuleringarna stiga förrän efter 10-15 minuter och når inte sin topp förrän efter ungefär en timme för att sedan sjunka av och vara borta efter ungefär 2-4 timmar”, säger David M. Nathan, MD, chef för Massachusetts General Hospital Diabetes Center och professor i medicin vid Harvard Medical School, till Endocrine Today. ”Begränsningen med alla dessa läkemedel är att vi fortfarande injicerar dem subkutant. Det är den främsta orsaken till den fördröjda verkan. De måste absorberas från fettvävnaden till kärlsystemet. Oavsett hur ’snabba’ de gör dem, oavsett vilka modifieringar de gör, finns det fortfarande denna barriär.”
Flera banbrytande framsteg inom icke-injicerbara metoder för insulintillförsel kan erbjuda nya sätt för personer med diabetes att hantera sjukdomen och bättre kontrollera glukosresponsen. Ny forskning från en fas 2b-studie tyder på att en oral insulinformulering nu är närmare än någonsin tidigare att bli verklighet, och ett ”smart” insulinplåster i myntstorlek har visat sig lovande i nyligen genomförda djurstudier.
Ett nytt, superlångverkande basinsulin – som doseras som en injektion en gång i veckan – befinner sig också i ett tidigt skede av utvecklingen.
”Nu försöker forskarna att finjustera i kanterna med insulin, för vad ska man annars göra?” George Grunberger, MD, FACP, FACE, ordförande för Grunberger Diabetes Institute i Bloomfield Hills, Michigan, säger till Endocrine Today. ”När man väl har ett preparat som insulin degludec , som bevisligen håller i upp till 42 timmar, hur kan man då göra det bättre? Frågan jag ställer mig är: Måste vi fortfarande injicera för att hantera diabetes? Mitt svar är: inte nödvändigtvis. När det gäller framtiden för insulintillförsel vet vi helt enkelt inte ännu. Vi vet inte vad som kommer att komma ut på marknaden.”
Löftet om insulinpiller
Oral administrering är det enklaste och minst invasiva sättet att administrera många läkemedel, men många medel, inklusive insulin, kan inte överleva en passage genom magsäcken eller mag- och tarmkanalen (GI-kanalen), sa Grunberger.
”Moder natur vill inte att GI-kanalen ska absorbera stora molekyler”, sa Grunberger. ”Det finns många saker där ute som fungerar som hinder för orala injektioner av peptider och proteiner. Dessa hinder är inbyggda för att skydda oss … för att se till att inget kommer igenom som inte hör hemma i mag-tarmkanalen. I årtionden har människor försökt komma på andra sätt att hantera detta, och det finns några fascinerande metoder som försöker ta bort eller minska dessa hinder.”
En möjlig lösning inspirerades av leopardsköldpaddans förmåga att passivt orientera om. NIH-finansierade forskare har utvecklat en intagbar, självorienterande, millimeterstor applikator, eller SOMA, som självständigt positionerar sig själv för att engagera sig i GI-vävnad och injicera insulin, sade Grunberger. I en artikel som publicerades i februari 2019 i Science skrev forskarna att den orala kapseln placerar milliposter tillverkade av aktiva farmaceutiska ingredienser direkt genom magslemhinnan samtidigt som perforering undviks. In vivo-studier utförda på råttor och svin stöder applikatorns säkerhet och visade, med insulin som modellläkemedel, att SOMA-enheten levererar plasmanivåer av aktiva farmaceutiska ingredienser som är jämförbara med de nivåer som uppnås med subkutan millipost-administrering, skrev forskarna.
”Du har den här kapseln, och inuti finns en fjäderbelastad nål, och på den finns komprimerat, frystorkat insulin”, sa Grunberger. ”När du sväljer den landar den på rätt sätt och nålen hamnar på magslemhinnan, och sedan injiceras insulin i kroppen och det yttre höljet löses upp. Vi får se var denna anordning hamnar.”
En oral insulinkapsel är under utveckling av Oramed Pharmaceuticals. I februari rapporterade företaget säkerhets- och effektresultat från den sista kohorten i sin fas 2b-studie, som visade att den främsta kandidaten för oralt insulin, ORMD-0801, uppnådde sitt primära mål som visade att deltagare med typ 2-diabetes som fick doser på 8 mg en gång dagligen och två gånger dagligen uppnådde statistiskt signifikanta minskningar av HbA1c från baslinjen. Vid tillkännagivandet av resultaten noterade företaget att inga allvarliga läkemedelsrelaterade biverkningar observerades och ingen hypoglykemi.
Data från Oramed banar väg för FDA-diskussioner om en fas 3-studie. Läkemedlet har potential att bli den första kommersiella orala insulinkapseln för behandling av diabetes.
”Det fungerar, åtminstone om man bedömer top line-resultaten”, sade Grunberger. ”De hävdar att den orala insulinkapseln, jämfört med placebo, sänkte HbA1c med kliniskt betydelsefulla 0,6 %. Detta är ett av försöken, och vi får se om det hamnar i kliniken.”
En oral insulintablett har eftersträvats av Novo Nordisk. Företaget rapporterade resultat från en fas 2, 8 veckors randomiserad, dubbelblind, dubbeldummy kontrollerad studie med oralt insulin 338 (I338), en långverkande, basal insulinanalog i tablettform med absorptionsförbättrande natriumcaprat. I en studie som publicerades i mars 2019 i The Lancet Diabetes & Endocrinology rapporterade forskarna att I338 på ett säkert sätt förbättrade den glykemiska responsen för 25 insulinnaiva vuxna med typ 2-diabetes, utan bevis för någon skillnad jämfört med subkutant administrerat insulin glargin.
Den fortsatta utvecklingen avbröts eftersom I338-insulindoserna var höga och produktionen av de nödvändiga mängderna av I338 inte ansågs vara kommersiellt gångbar.
”Kostnaden är ett annat hinder här”, sade Isaacs. ”Eftersom en så stor del av insulinet bryts ner i mag-tarmkanalen måste man ha högre mängder. För vad som kan vara 10 U kan man behöva 100 U insulin i en oral formulering. Det liknar vad vi har sett med semaglutid, den första orala GLP-1-receptoragonisten. Det är en högre dos, upp till 14 mg, jämfört med 1 mg i den injicerbara versionen, och den måste tas på ett särskilt sätt, 30 minuter innan man äter. Det finns knep för att få de orala formuleringarna att fungera.”
Det finns också andra frågor som måste beaktas med orala formuleringar, enligt Susan Cornell, PharmD, CDCES, medlem av Endocrine Today Editorial Board och biträdande direktör för erfarenhetsbaserad utbildning och biträdande professor i apotekspraktik vid Midwestern University Chicago College of Pharmacy.
”Det finns företag som arbetar med detta, men nu har du det här pillret – egentligen en leveransanordning – inuti din kropp”, säger Cornell till Endocrine Today. ”Den första frågan skulle vara: Kommer det att göra skada? När kroppen sedan eliminerar anordningen, vad gör det då med miljön? En del av dessa apparater innehåller metall. Det hamnar i vattensystemet. Här kampanjar vi om bisfenol A (BPA) och vattenflaskor, men något sådant här kan vara lika illa eller värre. Vi måste också tänka på säkerheten.”
Inhalerat insulin
Ett inhalerat snabbverkande måltidsinsulin (Afrezza, MannKind), som godkändes av FDA 2015 för att förbättra den glykemiska responsen hos personer med typ 1- och typ 2-diabetes, är känt för sin förmåga att åtgärda postprandial hyperglykemi, sade Grunberger. Läkemedlet, som börjar verka 12 till 15 minuter efter inhalation, godkändes nästan ett decennium efter att det första FDA-godkända pulveriserade nativa humana insulinet (Exubera, Pfizer) drogs tillbaka från marknaden 2007 på grund av låg försäljning.
”MannKind använder sin Technosphere-teknik för att leverera insulin direkt in i lungorna”, sade Grunberger. ”Tanken här är en mer patientvänlig apparat. När man får in insulin i lungorna finns det ett lager med en cell mellan luftsäcken och cirkulationen, så det fungerar mycket snabbt. Det kan minska rädslan för eventuell postprandial hyperglykemi.”
Inhalerat insulin har dock några av samma begränsningar som en oral formulering, enligt Irl B. Hirsch, MD, professor i medicin vid University of Washington School of Medicine i Seattle.
”Det finns så många svårigheter med att få in tillräckligt med insulin”, sade Hirsch till Endocrine Today. ”Även då, när du väl har något, bygger du fabriker för den mängd insulin du behöver, eftersom du kommer att behöva en mycket stor mängd. Även när vi använder Afrezza nu krävs det mycket insulinpulver för att få in lite insulin i systemet.”
Oral-lyn, en buccal insulinspray (Generex), är också fortfarande under utveckling. År 2015 förbättrade University of Toronto’s Center for Molecular Design and Preformulations Oral-lyn-formuleringen för att göra den mer attraktiv för personer med diabetes och potentiella kommersialiseringspartners, sade Grunberger. Förändringarna omfattade en ökning av biotillgängligheten av insulin i produkten och en minskning av antalet sprayer som krävs för att uppnå effektiv prandial glukoskontroll.
I år har NuGenerex Diabetes Research Center påskyndat utvecklingen av det omformulerade Oral-lyn-2 för typ 2-diabetes och Altsulin för behandling av typ 1-diabetes, sade Grunberger och tillade att programmen väntas påbörjas under första kvartalet 2020.
Trots framstegen har användningen av inhalationsinsulin varit låg, sade Isaacs.
”Inhalationsinsulin är förmodligen underutnyttjat”, sade Isaacs. ”Vi kan inte använda dem i insulinpumpar, så det är ett hinder. Personer som röker eller har astma kan inte använda det. Doseringen är också annorlunda, så det kan ha något att göra med hur bekväm en person är med den. Vissa människor känner helt enkelt inte till det, och dessutom måste det doseras ofta. Vi kan använda det i tillägg till andra insuliner; det är bra för att korrigera högt glukos. Det är inte för alla.”
”Smart” insulinplåster
I februari meddelade forskare från UCLA, University of North Carolina School of Medicine och MIT att de framgångsrikt testat ett smart insulinplåster som en dag skulle kunna övervaka och hantera glukosnivåerna för diabetiker och leverera den nödvändiga insulindosen.
I en studie som publicerades i Nature Biomedical Engineering i februari, har Jicheng Yu, doktorand vid den gemensamma avdelningen för biomedicinsk teknik vid University of North Carolina at Chapel Hill och North Carolina State University i Raleigh, och kollegor rapporterade att det avtagbara, transdermala plåstret med mikronålar laddade med insulin och en icke nedbrytbar polymermatris som reagerar på glukos, visade sig reglera glukos hos insulinbristande möss och minigrisar.
”Under hyperglykemiska förhållanden bildar fenylboronsyreenheter i den polymera matrisen reversibelt glukos-boronatkomplex som – på grund av sin ökade negativa laddning – inducerar svällning av den polymera matrisen och försvagar de elektrostatiska interaktionerna mellan det negativt laddade insulinet och polymererna, vilket främjar den snabba frisättningen av insulin”, skriver forskarna.
”Det smarta insulinplåstret utnyttjar kemin för att frigöra insulin parallellt med fluktuationer i glukos”, säger John Buse, MD, PhD, chef för Diabetes Center, chef för North Carolina Translational and Clinical Sciences Institute, Executive Associate Dean för klinisk forskning vid University of North Carolina School of Medicine i Chapel Hill och huvudansvarig för studien, till Endocrine Today. ”Resultaten i mus- och grismodeller av diabetes är imponerande.”
Forskarna ansöker nu om FDA:s godkännande för att genomföra kliniska prövningar på människor.
”Om det lyckas överföras till mänsklig användning kan det dramatiskt minska bördan av insulinbehandling”, sade Buse. ”Det arbetet kommer att kräva att man justerar formuleringen för att anpassa den till tillämpning hos personer med typ 1- och typ 2-diabetes, och att man sedan visar på säkerhet och effektivitet. Vi är optimistiska om att detta arbete kommer att bli framgångsrikt, men det kommer att ta tid.”
Veckaformulering
PhaseBio utvecklar PE0139, ett s.k. superlångtidsverkande basalinsulin för personer med diabetes som doseras som en injektion en gång i veckan. PE0139 är en fullt mogen, nativ insulinmolekyl (B- och A-kedjor) som är genetiskt fusionerad med en elastinliknande polypeptid (ELP) biopolymer. Substansen tillverkas med PhaseBios ELP-baserade Escherichia coli-expressionssystem, där omvikning av läkemedlet sker naturligt i cytosolen, enligt företaget.
”Detta är i huvudsak som en hexamer på steroider som frigörs långsamt under en veckas tid”, sade Cornell. ”Vi erbjuder nu kombinationer med fasta doser av insulin med GLP-1-receptoragonister, men dessa är dagliga. Om vi har ett insulin som ges en gång i veckan och du kan kombinera det med en GLP-1-receptoragonist som ges en gång i veckan, tänk dig det. För mig är det den spännande slutprodukten som kommer, när det gäller molekylen.”
Företaget har uppgett att den enkla formuleringen underlättar samformulering med GLP-1-receptoragonister, inklusive PhaseBios egenutvecklade GLP-1, PB1023, och andra GLP-1-receptoragonister.
”När man hör talas om veckoinsulin finns det farhågor om dosering, eftersom det håller sig så länge i kroppen, så det finns farhågor om att titrera det”, sade Isaacs. ”Vi har sett med insulin degludec, som har en lång halveringstid, att det faktiskt har minskat förekomsten av hypoglykemi och möjliggör mer flexibilitet med doseringen, där man inte behöver oroa sig för missade doser. Veckovis insulin skulle kunna utgöra en bra möjlighet, särskilt när man tittar på den förbättrade följsamheten som vi ser med GLP-1-receptoragonister som används veckovis. Jag är entusiastisk över det.”
Optimering av diabetesapparater
När nya insulinframsteg framskrider genom utvecklingspipelinen är det optimerad teknik – pumpar, CGM:er, hybrida slutna system för insulintillförsel – som kan erbjuda de största förbättringarna för personen med diabetes just nu, sade Nathan.
”Vid den här tidpunkten är det en förfining av det sätt vi levererar insulin som behövs”, sade Nathan. ”Skulle snabbare insulin vara bättre? Ja, men jag tror att förbättringen skulle vara marginell. Vi måste slutföra det arbete som redan har påbörjats – lägga mer kraft på leverans för att göra typ 1-diabetes säkrare behandlad och göra dessa behandlingar mer tillgängliga för alla.”
Hirsch höll med och konstaterade att framstegen inom insulinleverans i sluten krets kommer att fortsätta att göra all diabetesteknik mer automatiserad.
”Vad vi vill se inom typ 1-diabetes är att allting är automatiserat, även automatiserat för personer som bestämmer sig för att inte använda pumpar”, sa Hirsch. ”Sensorn talar om för patienten hur mycket insulin som ska tas, och patienten behöver inte vara så exakt med sin kolhydraträkning. Om du säger till en smart penna att du ska äta en stor måltid vet pennan hur mycket insulin den ska ge. Tror jag att ett ultra-ultra-snabbt verkande insulin – snabbare än vad vi har på marknaden nu – kommer att göra detta ännu bättre? Kanske, men våra nuvarande insuliner kommer förmodligen att vara tillräckligt bra för de flesta människor.”
Hirsch sade att målen för det kommande decenniet bör inriktas på att förbättra livskvaliteten för personer med diabetes, samtidigt som man arbetar för att förbättra tillgängligheten till insulin och kostnaderna för insulin.
”Vi behöver inte göra ett ”perfekt” insulin”, sade Hirsch. ”Om vi som mål har ett blodsocker som är detsamma som för en person utan diabetes kommer vi aldrig att nå dit. Att å andra sidan få en person med diabetes att ha extremt god kontroll med nästan ingen hypoglykemi, en tid inom intervallet 80-90 % och ett HbA1c som nästan alltid ligger under 7 % är däremot mycket mer genomförbara mål för de kommande tio åren.” – av Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- För mer information:
- John Buse, MD, PhD, kan nås på University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; e-post: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, kan nås på 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515, e-post: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, kan nås på Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; e-post: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, kan nås på UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; e-post: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, kan nås på Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave, Cleveland, OH 44195; e-post: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, kan nås på Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114; e-post: [email protected].
Läs mer om
Prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio
Tillbaka till Healio
