Diffusa typer utan associerade egenskaper
Epidermolytisk PPK (Vorner PPK)
Synonymer för epidermolytisk PPK (EPPK) är bland annat diffus Vorner-sjukdom och PPK cum degeneratione granulosa. I vissa etniska grupper är denna form den vanligaste typen av ärftlig PPK. Den har till exempel en uppskattad prevalens på minst 4,4 fall per 100 000 invånare i Nordirland. Den ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Debut sker under de första levnadsmånaderna, men sjukdomen är vanligtvis väl utvecklad vid 3-4 års ålder.
Kliniska drag liknar mycket den diffusa icke-epidermolytiska PPK (NEPPK). En väl avgränsad, tjock, gul hyperkeratos finns över handflator och fotsulor. Ett erythematöst band finns ofta i keratosens periferi. Ytan är ofta ojämn och verrucös. Smärtsamma sprickor och hyperhidros är vanliga. Slutligen är den vanligen icke transgredient, med en skarp avgränsning av lesionerna vid handlederna.
Histologiskt visar keratinocyterna epidermolys, hyperkeratos, akantos och papillomatos. Perinukleär vakuolisering och stora keratohyalingranuler ses. Cellulär nedbrytning i de spinösa och granulära cellskikten förekommer sällan och kan leda till blåsbildning. Flera biopsiprover kan krävas för att bekräfta förändringarna, eftersom de kan vara subtila och fläckvisa.
Denna sjukdom är oftast förknippad med mutationer i keratin 9, även om keratin 1 har varit inblandat i ett litet antal rapporterade fall. Mutationer i keratin 9 resulterar vanligtvis i fenotyper som är begränsade till handflator och fotsulor. Keratin 1 däremot uttrycks överallt, vilket innebär att dessa mutationer kan påverka hela kroppsytan.
Topiska behandlingar som har visat sig användbara för EPPK inkluderar salicylsyra, keratolytiska medel (dvs. mjölksyra och urea) och 50 % propylenglykol i vatten under plastocklusion flera nätter i veckan. Mekanisk debridering med en kniv kan också vara användbar. Oral retinoidbehandling har haft varierande effekter och kan inte gynna patienter med vissa genotypprofiler, t.ex. K1-mutationer. Slutligen har genredigering via CRISPR/Cas9, liksom RNA-interferensbaserad terapi, visat sig vara till nytta i musmodeller av denna sjukdom och kan utgöra en kraftfull terapeutisk strategi i framtiden.
Nonepidermolytisk PPK (Unna-Thost PPK och PPK av Bothnian-typ
Synonymerna inkluderar diffus Unna-Thost-sjukdom och PPK diffusa circumscripta. Diffus NEPPK ärvs autosomalt dominant. Tillståndet kan manifestera sig under de första levnadsmånaderna men är vanligen väl utvecklat vid 3-4 års ålder. Det är en annan vanlig typ av ärftlig PPK. PPK av Bothnian-typ har en prevalens på 0,3-0,55 % i norra Sverige (nära Bottenviken).
Kliniskt sett förekommer vaxartad, tjock, väl avgränsad hyperkeratos över handflator och fotsulor. Ett rött band finns ofta i keratosens periferi. Den är vanligen icke transgredient, med en skarp avgränsning av lesionerna vid handlederna. Avvikande keratotiska lesioner kan förekomma på dorsum av händer, fötter, knän och armbågar. Fingrarnas dorsa kan vara involverad med en sklerodermaliknande förtjockning av det distala fingret. Man kan också se en hyperkeratos på knogarna. Naglarna kan vara förtjockade. PPK av Bothnian-typ kan särskiljas genom att de drabbade områdena har ett svampigt vitt utseende när de utsätts för vatten.
EPPK och NEPPK uppvisar en betydande klinisk överlappning och kan vara omöjliga att särskilja utan histologisk utvärdering; vissa kliniska kännetecken kan dock hjälpa till att särskilja de två entiteterna. NEPPK kan ha ett mer vaxliknande, jämnt utseende jämfört med EPPK. Hyperhidros och pitted keratolysis kan förekomma vid NEPPK. Slutligen är sekundära dermatofytinfektioner vanligare vid NEPPK.
Histologiska fynd inkluderar ortokeratotisk hyperkeratos associerad med hypergranulos eller hypogranulos och måttlig akantos. Förändringarna är ospecifika och gemensamma för många varianter av keratodermi. En avsaknad av epidermolys skiljer den från EPPK.
Unna-Thost PPK och PPK av Bothnian-typ är båda autosomalt dominanta, men de skiljer sig åt i sina associerade mutationer. Unna-Thost PPKs molekylärbiologiska kännetecken inkluderar koppling till typ II keratinlocus på band 12q11-13, vilket motsvarar en keratin 1 genmutation. Bothnian-Type PPK kännetecknas av en monoallelisk missense-mutation i akvaporin 5-genen. Aquaporin 5 uttrycks i ekkrina svettkörtlar.
Topiska behandlingsalternativ för NEPPK liknar dem för EPPK. Dessa inkluderar salicylsyra, keratolytiska medel (dvs. mjölksyra och urea) och 50 % propylenglykol i vatten under plastocklusion. Mekanisk debridering med en kniv kan också vara användbar. Oral retinoidbehandling har haft varierande effekter. Behandling med ett antimykotiskt medel är fördelaktigt om dermatofyteinfektion samexisterar med NEPPK.
Mal de Meleda
En synonym är keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda är en autosomalt recessiv sjukdom. Debut inträffar i tidig spädbarnsålder, men tillståndet är sällsynt. Prevalensen är 1 fall per 100 000 invånare. Ursprungligen beskrevs den hos invånare på den adriatiska ön Meleda (numera Mljet).
Kliniska kännetecken för mal de Meleda inkluderar en diffus, tjock keratodermi med framträdande erythematösa gränser. Lesionerna är transgradienta med spridning till dorsa på händer och fötter. Insnörande band finns runt fingrarna och kan resultera i spontan amputation. Väl omskrivna psoriasisliknande plack eller lichenoida fläckar kan förekomma på knän och armbågar. Patienterna kan ha svår hyperhidros, eventuellt åtföljd av illalukt. Sekundära bakterie- och svampinfektioner är vanliga. Perioralt erytem; periorbital erytem och hyperkeratos; nagelförändringar (t.ex. koilonychia, subungual hyperkeratos); och lingua plicata, syndaktyli, hår på handflatorna och fotsulorna, högbågig gom och vänsterhänthet är andra kliniska kännetecken.
Histologiska fynd inkluderar ortokeratos, normogranulos och ett uttalat stratum lucidum utan epidermolys. Det finns en framträdande perivaskulär lymfohistiocytär infiltration.
Molekylärbiologiska kännetecken inkluderar mutationer i genen som kodar för SLURP-1 som finns på band 8q24.3. Proteiner i SLURP-familjen har involverats i transmembransignalöverföring, cellaktivering och celladhesion.
Behandlingen sker med orala retinoider och topiska keratolytiska medel.
Nagashima-typ PPK
Detta tillstånd ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Sjukdomsdebuten inträffar mellan födelse och 3 års ålder med stabil sjukdomsgrad över tid. Hittills har de cirka 30 rapporterade fallen inträffat i Japan och Kina.
Kliniskt beskrevs sjukdomen ursprungligen som en mildare form av mal de Meleda. Vissa klassificerar denna keratos som en egen distinkt enhet, med vanlig inblandning av andra platser, inklusive armbågar och knän. Hyperhidros och tinea pedis-infektion är associerade drag. I fallrapporter har man beskrivit en ökad prevalens av malignt melanom i de hyperkeratotiska lesionerna hos japanska patienter med PPK av Nagashima-typ. Detta kan bero på avsaknaden av epidermala Langerhanska celler som ses vid histopatologi av hyperkeratotisk hud.
Behandlingsalternativen omfattar mjukgörande medel och keratolytiska medel.
Hel-exomsekvensering har identifierat den molekylära grunden för PPK av Nagashima-typ som en defekt i SERPINB7-genen. Serpin superfamiljen av proteiner är mångsidig och bidrar till inflammation, immunologi och metastasering.
Progressiv PPK (Greithers sjukdom)
En synonym är transgrediens et progrediens PPK. Denna ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Debut sker i tidig spädbarnstid men kan inträffa senare i barndomen.
Kliniskt sett är Greither-sjukdomen en transgradient PPK med utbredning av plack på dorsa på händer och fötter. Det finns en karakteristisk involvering av akillessenan. Skala plack kan hittas på armbågar, knän och böjningsområden. Hyperhidros och inomfamiljära fenotypiska variationer är vanliga. Pseudoainhumbildning med amputation av fingrarna har beskrivits.
Histologiska kännetecken inkluderar epidermolys av det granulära cellskiktet. Lipidladdade korneocyter kan ses.
Molekylärbiologiska kännetecken inkluderar mutationer i genen som kodar för keratin 1.
Behandlingen inkluderar mjukgörande medel, topiska retinoider, keratolytika och topiska steroider.
Diffusa typer med associerade egenskaper
Mutations-PPK (Vohwinkel- eller Camisa-syndromet)
Synonymer inkluderar PPK mutilans, loricrin keratoderma och keratoderma hereditaria mutilans. PPK mutilating ärvs autosomalt dominant. Debut sker i spädbarnsåldern.
Kliniskt visar sig detta tillstånd hos spädbarn som en honungskaksliknande keratos på handflatorna och fotsulorna. Det blir transgredient under barndomen. Senare uppträder snäva, fibrösa band på fingrarna och kan leda till progressiv strypning och autoamputering. Stjärnformade keratoser kan förekomma på fingrarnas och tårnas knogar, vilket är ett karakteristiskt kännetecken för denna sjukdom. Alopeci, hörselnedsättning, spastisk paraplegi, myopati, ichtyosiform dermatos och nagelavvikelser är associerade fynd. Fall av epithelioma cuniculatum har rapporterats.
Histologiska fynd inkluderar hyperkeratos, akantos och ett förtjockat granulärt cellskikt med bibehållna kärnor i stratum corneum.
Molekylärbiologiska studier har bekräftat att den vanligaste mutationen som hittas vid Vohwinkels syndrom involverar genen GJB2, som kodar för gap junction proteinet connexin 26. Denna subtyp är förknippad med hörselnedsättning. Däremot är en mutation i genen för loricrin, som är involverad i epidermal differentiering, förknippad med mutilerande keratoderma och ichtyos, men inte dövhet.
Behandlingen omfattar orala retinoider. Rekonstruktiv plastikkirurgi kan vara nödvändig för behandling av digital autoamputation.
Se även Vohwinkel syndrom.
Bart-Pumphrey syndrom
En synonym är PPK med knogleskador, leukonyki och dövhet. Det ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Debut sker i spädbarnsåldern.
Kliniskt sett är alla nyfödda barn hörselskadade från födseln och utvecklar diffus PPK i barndomen. Leukonyki och hyperkeratoser över handens leder förekommer också.
Molekylärbiologiska studier beskriver en ny mutation i GJB2-genen som kodar för connexin 26, vilket förklarar den kliniska överlappningen med Vohwinkels syndrom.
Diffus NEPPK och sensorineural dövhet
Detta tillstånd nedärvs på ett autosomalt dominant sätt.
Kliniska kännetecken inkluderar diffus palmoplantar hyperkeratos i mitten av barndomen som föregås av långsamt progressiv, högfrekvent hörselnedsättning i tidig barndom.
Molekylärbiologiska kännetecken inkluderar en mutation av connexin 26. Denna mutation sker på en annan domän än den som finns vid Vohwinkels syndrom. En mitokondriell punktmutation har också påvisats som orsak till denna fenotyp, vilket gör detta till den enda typen av keratodermi som är associerad med en mutation i mitokondriellt DNA (serin tRNA).
PPK med sklerodaktyli (Huriez syndrom)
PPK med sklerodaktyli ärvs autosomalt dominant. Den börjar i spädbarnsåldern.
Kliniska kännetecken är röd, atrofisk hud på dorsala händer och fötter vid födseln. Diffus, mild keratodermi är mer markerad på handflatorna än på fotsulorna. Andra kliniska kännetecken är sklerodaktyli och nagelavvikelser (hypoplasi, sprickbildning, rågbildning, koilonykemi). PPK med sklerodaktyli är också förknippat med markerad atrofi och aggressivt skivepitelcancer i områden med atrofisk hud.
Histologiska fynd inkluderar akantos, accentuering av det granulära lagret och ortokeratos; Langerhanska celler är nästan helt frånvarande i den drabbade huden. Under elektronmikroskopi är dermoepidermala junktioner och desmosomer normala; täta buntar av tonofilamenter ses dock i det epidermala lagret. Det granulära lagret visar stora, grova, klumpade keratohyalin.
Molekylärbiologiska fynd inkluderar en mutation i genen som är kartlagd på 4q23.
Med anledning av den ökade risken för hudcancer rekommenderas noggrann övervakning av patienterna. Andra behandlingar inkluderar mjukgörande medel, keratolytika och topiska och orala retinoider.
Hidrotisk ektodermal dysplasi (Cloustons syndrom)
Detta syndrom är en autosomalt dominant sjukdom.
Kliniska kännetecken inkluderar diffus papillomatös PPK (särskilt över tryckpunkter på handflator och fotsulor), dystrofa naglar och hypotrichos. Förtjockad, hyperpigmenterad hud kan också förekomma över små och stora leder, inklusive knogar, armbågar och knän. Tjocka, kraftigt dystrofa naglar utvecklas, men de kan vara normala vid födseln. Universell sparsamhet av hår drabbar hårbotten, ögonbrynen, ögonfransarna samt axillär- och genitalregionerna. Sensorineural dövhet, polydaktyli, syndaktyli, klubbning av fingrarna, mental retardation, dvärgväxt, fotofobi och strabism är associerade egenskaper.
Cloustons syndrom är kartlagt på 13q11. En form orsakas av en mutation i genen som kodar för connexin 30. Ultrastrukturella studier av håret hos dessa patienter visar desorganisering av hårfibriller med förlust av cuticular cortex. Bevis som rapporterades 2016 tyder på att patienterna kan vara immundefekta, med minskad fagocytisk aktivitet hos granulocyter och monocyter.
Miljöanpassad PPK med periorificiella keratotiska plack (Olmsted syndrom)
Denna typ kan vara autosomalt dominant, autosomalt recessivt eller X-bundet recessivt beroende på de drabbade generna. Debut sker under det första levnadsåret.
Kliniskt sett börjar Olmsted syndromet fokuserat i spädbarnsåldern och blir därefter diffust. Senare fynd inkluderar böjningsdeformiteter och inskränkning av fingrarna, vilket ibland leder till spontan amputation. Progressiva, väldefinierade periorala, perianala och perineala hyperkeratotiska plack förekommer, liksom onychodystrofi. Alopeci, dövhet, nageldystrofi och tandförlust kan förekomma. Skivepitelcancer och malignt melanom har utvecklats i områden med keratodermi.
Histologiska fynd inkluderar hyperkeratos utan parakeratos och mild akantos. Positiv Ki-67-immunfärgning av suprabasala keratinocyter tyder på att hyperproliferation av epidermis är ett kännetecken för denna sjukdom.
Autosomalt dominanta och recessiva former har förknippats med en funktionsökning av mutationen i TRPV3-genen (transient receptor potential vanilloid-3). X-bundna recessiva former har förknippats med mutationer i den membranbundna transkriptionsfaktorn proteas, site 2 genen.
Behandlingen omfattar orala och topiska retinoider. Excision av hela tjockleken och hudtransplantation har också rapporterats leda till klinisk förbättring. Utvecklingen av en TRPV3-antagonist skulle ge möjlighet till riktad terapi.
PPK med parodontit (Papillon-Lefèvre syndrom)
Detta tillstånd ärvs autosomalt recessivt. Prevalensen av PPK med parodontit är 4 fall per miljon. En variant, Haim-Munk-syndromet, uppvisar, förutom PPK och parodontit, arachnodactyly, akroosteolys och onychogryphosis.
Kliniskt kan diffus transgredient PPK observeras, som vanligen utvecklas under de tre första levnadsåren. Punktiform accentuering, särskilt längs de palmoplantära veckorna, kan ses. Om den inte behandlas leder parodontos till allvarlig gingivit och förlust av tänder vid 5 års ålder. Ingen signifikant korrelation har påvisats mellan graden av parodontal infektion och svårighetsgraden av hudåkommor, vilket stöder uppfattningen att dessa huvudkomponenter i detta syndrom inte är relaterade till varandra. Patienterna uppvisar en ökad känslighet för kutana och systemiska infektioner på grund av neutrofil dysfunktion. Skala, psoriasiforma lesioner observeras ofta på knän, armbågar och interfalangeala leder. Slutligen kan patienterna ha illaluktande hyperhidros. Rapporter från 2008 visar på en hög prevalens av malignt melanom hos japanska patienter med Papillon-Lefèvre-syndromet.
Histologiska fynd inkluderar hyperkeratos med oregelbunden parakeratos och måttlig perivaskulär infiltration. Elektronmikroskopiska kännetecken inkluderar lipidliknande vakuoler i korneocyter och granulocyter, en minskning av tonofilamenter och oregelbundna keratohyalingranuler.
Molekylärbiologiska fynd inkluderar mutationer i CTSC-genen. Denna gen kodar för kathepsin C och mutationer har kartlagts till 11q14-q21. Cathepsin C är ett lysosomalt proteas som är känt för att aktivera enzymer som är viktiga för kroppens försvar. Rapporter om flera distinkta mutationer på CTSC-genen har rapporterats från släktfamiljer i Turkiet.
Behandlingen omfattar orala retinoider för PPK. Elektiv extraktion av inblandade tänder kan förhindra överdriven benresorption. Lämplig antibiotikabehandling kan krävas vid parodontit och återkommande kutana och systemiska infektioner. Tidig behandling med acitretin i barndomen kan göra det möjligt för patienterna att få en normal vuxentandvård. Slutligen, i en in vitro-studie från 2018, återställde införandet av rekombinant kathepsin C delvis några av de nedströms immunologiska funktionerna hos muterade celler och skulle kunna utgöra ett attraktivt terapeutiskt alternativ i framtiden.
Diffus NEPPK med ulligt hår och arytmogen kardiomyopati (Naxos sjukdom)
Detta tillstånd ärvs autosomalt recessivt.
Kliniskt sett uppträder en diffus, icke-överskridande keratodermi med en erythematös kant under det första levnadsåret. Ulligt (tätt, grovt och borstigt) hår i hårbotten finns vid födseln. Hjärtsjukdom, som visar sig genom arytmier, hjärtsvikt eller plötslig död, blir uppenbar under och efter sen pubertet. Andra kutana manifestationer inkluderar acanthosis nigricans, xeros, follikulär hyperkeratos över zygoma och hyperhidros.
Histologiska fynd inkluderar hyperkeratos, hypergranulos och acanthos.
Molekylärbiologiska fynd inkluderar en mutation i plakoglobingenen, som mappas till 17q21, som är ansvarig för Naxos sjukdom. Kardiomyopati med alopeci och palmoplantar keratoderma (CAPK) är en subtyp av Naxos sjukdom som beskrivs i en familj med alopeci och högerkammararytmogen kardiomyopati. CAPK har kopplats till en mutation i JUP-genen som kodar för plakoglobin. Plakoglobin är en viktig komponent i adhesionskomplex från cell till cell och från cell till matris i många vävnader, bland annat i huden och i hjärtats korsningar. Den spelar också en roll för signalering vid bildandet av desmosomala förbindningar. Mutationer i plakoglobingenen kan leda till att hjärtmuskelcellerna lossnar, vilket resulterar i myocytdöd. Plakoglobinmutationer kan också leda till bräcklighet i desmosomala förbindningar i hårstrån, vilket förklarar den kliniska fenotypen med ulligt hår.
Normalisering av plakoglobinnivåerna har visat sig återställa hjärtfunktionen hos möss och kan vara ett genomförbart terapeutiskt tillvägagångssätt för att förbättra hjärt-, och andra, manifestationer av denna sjukdom.
