US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRAKT: In vitro fertilisering (IVF) är en form av assisterad reproduktionsteknik där en kvinnas reproduktiva system stimuleras artificiellt för att producera oocyter, som extraheras, befruktas i ett laboratorium och sedan implanteras i livmodern. Detta är en process i flera steg som måste kontrolleras noggrant med hjälp av läkemedel. De fyra huvudkomponenterna i IVF är nedreglering av hypofysen, kontrollerad hyperstimulering av äggstockarna, induktion av ägglossning och stöd i lutealfasen. På grund av det komplexa samspelet mellan de olika läkemedel som används för att replikera de olika stegen i befruktningsprocessen bör farmaceuterna vara en aktiv del av IVF-sjukvårdsteamet.
In vitrofertilisering (IVF) är en typ av assisterad reproduktionsteknologi (ART) där en kvinnas reproduktiva system stimuleras på konstgjord väg för att producera oocyter, eller ägg, som extraheras, befruktas i ett laboratorium och implanteras i livmodern. Förfarandet utvecklades för att användas hos kvinnor med icke-fungerande äggledare, men är numera reserverat för kvinnor där reproduktiva tekniker har misslyckats eller för kvinnor vars infertilitet beror på manliga faktorer, endometrios, immunologiska faktorer, oförklarlig infertilitet eller andra orsaker.1,2
Översikt
Den första lyckade överföringen av ett mänskligt embryo från IVF registrerades av Steptoe och Edwards 1976; graviditeten var dock ektopisk. Kort därefter, 1978, uppnåddes den första IVF-graviditeten, och antalet IVF-centra och IVF-förfaranden som utförs har ökat avsevärt sedan dess.3 Detta beror delvis på att IVF resulterar i den högsta graviditetsfrekvensen per cykel.4 Den levande födelsegraden per överföring är cirka 41 % hos kvinnor i åldern <35 år.5
IVF är en process i flera steg som innefattar stimulering av äggstockarna, ovulationsinduktion, insamling av oocyter, befruktning med spermier och överföring av de befruktade oocyterna till livmodern för implantation och mognad. Varje steg måste kontrolleras noggrant genom administrering av läkemedel. I varje skede finns det olika protokoll för användningen av dessa läkemedel, och den lämpligaste farmakologiska regimen och terapeutiska interventionen väljs efter en grundlig förbehandlingsutvärdering och en noggrann diagnos.1 Kontrollerad äggstocksstimulering uppnås med hjälp av gonadotropinfrisättande hormonanaloger (GnRH) och hämmare av naturliga steroidhormoner, t.ex. klomifencitrat, rekombinant follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH).
Generellt sett kräver induktionsstadiet daglig övervakning av serumöstradiolnivåerna och periodisk transvaginal ultraljud.1 Om protokollet innefattar användning av GnRH-agonister för hypofysens nedreglering inleds dessa medel i den luteala fasen av cykeln, före ovulationsinduktion.1 Med flare-protokollet inleds GnRH-agonisten när gonadotropinbehandlingen inleds. För att stimulera äggstockarna inleds klomifen eller gonadotropin efter menstruationens början. När minimikriterierna för en utlösande faktor för ägglossning har uppnåtts induceras ägglossningen, vanligen med hjälp av humant choriongonadotropin (hCG) eller en GnRH-agonist. För de flesta program är minimikriterierna för att framkalla ägglossning närvaron av tre äggstocksfolliklar som är 1,7 till 2 cm i diameter och en östradiolnivå på 500 ng/L. Antalet äggstocksfolliklar och äggstocksvolymen övervakas med hjälp av ultraljud. Oocyterna avlägsnas från folliklarna genom aspiration och inkuberas med spermier för att möjliggöra befruktning. Mellan 48 och 72 timmar senare överförs klyvande embryon till livmodern, och lutealstödet – som vanligtvis innefattar användning av progesteron – inleds för att främja en lyckad embryonimplantering.1,2,4,6
Hypofysens nedreglering
Under 1980-talet resulterade tillägget av GnRH-agonister för att stimulera äggstocken och möjliggöra oocytuttag innan gonadotropinbehandlingen påbörjades i ökade graviditetsfrekvenser per cykel. Denna metod har förbättrats under årens lopp och nuvarande farmakologiska regimer och tekniker för hämtning ger ett stort antal oocyter.1 GnRH-agonister och, på senare tid, GnRH-antagonister används för att initiera hypofysens nedreglering.
En GnRH-agonistregim kan vara lång (2 veckor), kort (8-10 dagar) eller ultrakort (3 dagar). I en systematisk Cochrane-översikt som jämförde långa GnRH-agonistprotokoll med korta GnRH-agonistprotokoll fann man ingen skillnad i antalet levande födslar och pågående dräktighet. Det fanns dock måttliga bevis för högre klinisk graviditetsfrekvens i gruppen med långa protokoll.6
Kontrollerad hyperstimulering av äggstockarna
En rad olika medel används för att uppnå kontrollerad hyperstimulering av äggstockarna. Dessa inkluderar klomifen, GnRH-analoger, menotropiner, urofollitropin, högrenat FSH och rekombinant humant FSH (rh-FSH).
Clomifen: Klomifen är en racemisk blandning av de geometriska isomererna enklomifen och zuklomifen som binder till östrogenreceptorer och inducerar ägglossning genom att öka produktionen av hypofysens gonadotropiner. Klomifen binder östrogenreceptorer mycket längre än vad östrogenet självt gör, vilket minskar antalet tillgängliga receptorer, vilket hypotalamus tolkar som en minskning av östrogennivåerna. Följaktligen hämmas östrogenets negativa återkoppling på GnRH-frisättning, vilket främjar en ökning av de cirkulerande nivåerna av LH och FSH. LH och FSH stimulerar äggstockarna, vilket leder till ägglossning, mognad av äggstocksfollikeln samt utveckling och funktion av corpus luteum.1
Clomifen, som lätt absorberas från mag-tarmkanalen, administreras med 50 mg oralt en gång dagligen i 5 dagar, med början på dag 5 i menstruationscykeln.7 Denna behandling kan upprepas i upp till ytterligare två kurer, som var och en ges med 30 dagars mellanrum, tills patienten reagerar. Om patienten inte svarar på den första kuren kan dosen ökas till 100 mg; det är dock viktigt att notera att biverkningar är dosrelaterade, och därför bör lägsta möjliga dosering bibehållas. Patienter som inte svarar efter tre kurer bör bedömas på nytt. Den inledande farmakologiska aktiviteten ses inom 5 till 10 dagar, och högsta plasmakoncentrationer observeras inom cirka 6,5 timmar. Klomifen cirkulerar enterohepatiskt och dess metaboliter utsöndras främst i feces via biliär elimination.1 Ungefär hälften av läkemedlet utsöndras inom 5 dagar, men läkemedlet förblir påvisbart i feces i upp till 6 veckor.8
Och även om klomifen begränsar antalet oocyter kan det inte användas tillsammans med en GnRH-analog för att undvika för tidig luteinisering.1 Användningen är kontraindicerad vid leversjukdom, onormal livmoderblödning av okänd orsak och graviditet. Klomifen bör användas med försiktighet hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) på grund av deras ökade känslighet för normala doser av klomifen och risken för ett överdrivet svar.7,8
Apotekare bör varna patienter som tar klomifen för risken för dimsyn och avråda dem från att köra bil om detta inträffar. Patienterna bör lugnas med att symtom på synstörningar kommer att försvinna vid utsättning av läkemedlet. Patienterna kan också uppleva värmevallningar och äggstocksförstoring. I det senare fallet ska patienterna rådas att undvika alla aktiviteter som kan orsaka trauma på äggstockarna, såsom bäckenundersökningar, samlag och fysisk träning.1
GnRH-analoger: GnRH-analoger inkluderar humant menopausalt gonadotropin (hMG; även känt som menotropiner), urofollitropin, högrenat FSH, rh-FSH och genetiskt framställt FSH. Dessa medel stimulerar ovariell follikelproduktion hos kvinnor utan primär ovariesvikt och resulterar i follikeltillväxt och mognad. De har dock ett smalt terapeutiskt fönster som sträcker sig från ingen effekt till ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS).1
GnRH-analoger bör inte användas hos patienter med primärt ovariesvikt som kan påvisas genom höga nivåer av FSH. GnRH-analoger är också kontraindicerade hos patienter med uppenbar dysfunktion av sköldkörteln eller binjuren, hypofysetumörer, onormal livmoderblödning av okänt ursprung, äggstocksförstoring (som inte orsakas av PCOS) eller tidigare överkänslighet mot något av dessa medel.9 Patienterna bör varnas för att användningen av GnRH-analoger kan leda till OHSS och flerbarnsfödsel. Eftersom deras användning leder till en ökad risk för multipla graviditeter och spontana aborter bör GnRH-analoger användas med försiktighet och av erfarna vårdgivare.
Apotekaren bör förvissa sig om att patienten helt och hållet förstår hur läkemedlet ska injiceras på rätt sätt. För att minska irritation vid injektionsstället bör patienten dessutom uppmanas att rotera injektionsställen och att byta nål efter att ha tagit upp menotropiner och före en injektion. Om patienten upplever irritation vid injektionsstället bör hon rekommenderas att applicera fuktig värme på området.1,9
Andra vanliga biverkningar är bukkramper, buksvullnad, buksmärta och huvudvärk. Eftersom det har förekommit rapporter om hyperkoagulabilitet vid hjärninfarkt i samband med OHSS bör försiktighet iakttas vid användning av GnRH-analoger hos patienter som är predisponerade för koagulationsstörningar.1
Menotropiner: Menotropiner är en blandning av FSH och LH som renats från urin från menopausala donatorer. Menotropiner finns som Repronex eller Menopur, som båda är SC-injektioner som innehåller 75 IE FSH och LH vardera per injektionsflaska.10,11 Repronex kan också administreras IM. Repronex framställs genom en 24-stegs reningsprocess, och metoden för att extrahera Menopur är ännu mer komplicerad.12 Menotropiner, tillsammans med hCG, är indicerade för multipel follikelutveckling (kontrollerad ovariestimulering) och ägglossningsinduktion hos patienter som tidigare fått hypofys-suppression.10 En studie som jämförde SC-administration av de två läkemedlen visade att Menopur hade en bättre säkerhets- och tolerabilitetsprofil jämfört med Repronex.13
Den initiala dosen av Menopur är 225 IE dagligen; efter 5 dagar kan justeringar på högst 150 IE per justering göras.11 Repronex kan inledas med en dos på 225 IE och justeringar på 75 till 150 IE kan göras varannan dag. Den maximala dagliga dosen av Repronex bör inte överstiga 450 IE och användning efter 12 dagar rekommenderas inte.10
Urofollitropin: Detta medel, den andra generationen av GnRH-analoger, innehåller ett mycket renat preparat av humant FSH och en minimal mängd LH. Det används tillsammans med hCG för att framkalla ägglossning hos kvinnor som tidigare genomgått hypofys-suppression.12 Urofollitropin är också indicerat för utveckling av flera folliklar som en del av en ART-cykel hos ovulatoriska kvinnor som tidigare genomgått hypofys-suppression. Det tillgängliga varumärket är Bravelle, som ger 75 IE per SC- eller IM-injektion.12 Den rekommenderade dosen är 225 IE dagligen i fem dagar. Justeringar av dosen kan göras en gång varannan dag och bör inte överstiga 75 till 150 IE per justering. Den maximala dagliga dosen är 450 IE per dag.
Höggradigt renat FSH: Höggradigt renat FSH är ett tredje generationens medel som innehåller mer FSH än urofollitropin. Det administreras SC snarare än IM och är lika effektivt som follitropin när det gäller att uppnå ovulationsinduktion och graviditet.1 Fertinex (EMD Serono) saluförs inte längre i USA, men generiska versioner finns fortfarande tillgängliga.
rh-FSH: Detta medel av fjärde generationen, som tillverkas med hjälp av rekombinant DNA-teknik, består av två icke-kovalent länkade, icke-identiska glykoproteiner som betecknas som alfa- och beta-underenheter.14 rh-FSH är fritt från LH och har bättre konsistens från parti till parti än äldre FSH-produkter. Det marknadsförs som Gonal-f RFF, ett sterilt, lyofiliserat pulver för SC-injektion efter rekonstitution. Varje Gonal-f RFF enkeldosflaska innehåller 82 IE (6 mcg) follitropin alfa och levererar 75 IE. Farmakokinetiken för rh-FSH liknar den för urofollitropin. Gonal-f RFF bör initieras med 225 till 300 IE dagligen SC administrerat i 5 dagar. Dosen kan justeras med 75 till 150 IE per dag, var 3:e till 5:e dag, upp till maximalt 450 IE/dag.15 Eftersom rh-FSH innehåller <1 % kontaminerande proteiner upplever de flesta patienter liten eller ingen smärta vid injektionsstället. RhF-SH är dock förknippat med potentiell immunogenicitet.1
Induktion av ägglossning
I IVF kan ägglossning induceras med hjälp av hCG, ett hormon som replikerar effekten av en LH-höjning i den normala menstruationscykeln. I USA är Novarel det varumärke som anges för detta ändamål. Det administreras av patienten som en IM-injektion 1 dag efter den sista dagen av menotropiner eller någon annan gonadotropinanalog. Varje injektionsflaska med Novarel innehåller 10 000 IE och doseringen varierar mellan 5 000 och 10 000 IE.15 Novarel förknippas med illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, huvudvärk, reaktioner på injektionsstället, irritabilitet, depression, ödem, rastlöshet och gynekomasti. Det kan också leda till OHSS.
Understöd för lutealfasen
Lutealfasen, som är den andra halvan av menstruationscykeln, börjar med bildandet av corpus luteum och avslutas med antingen graviditet eller menstruation. Progesteron är det primära hormonet i detta skede, och eftersom hypofysen nedregleras tidigare i cykeln under IVF-behandlingen krävs stöd.16 Stödet är vanligen i form av progesterontillskott, vilket har visat sig förbättra implantation och graviditetsfrekvens. hCG-tillskott kan också användas, men eftersom det är förknippat med OHSS är hCG inte förstahandsvalet.16
Typiskt sett initieras progesteronet på kvällen efter ägguttagningen. Det ges vanligen IM eller som ett vaginalt inlägg eftersom det, om det administreras oralt, kan brytas ned i mag-tarmkanalen.16 Stödet fortsätter i minst 30 dagar efter att laboratoriebevis för graviditet har bekräftats. Vaginalinlägget har visat sig vara lika effektivt som IM-injektion och tolereras bättre av patienterna. Kvinnor som tar progesteron kan uppleva biverkningar som huvudvärk, bröstömhet och vaginal irritation, brännande och lätt blödning.16
Fortsatt läsning
Varianta stimuleringsprotokoll har införts för kontrollerad ovariehyperstimulering av patienter som genomgår IVF. Eftersom detaljerna i dessa protokoll ligger utanför ramen för denna artikel hänvisas den intresserade läsaren till dessa användbara översikter: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Jämförelse av olika stimuleringsprotokoll som används vid in vitro-fertilisering: en översikt. Ann Transl Med. 2015;3:137; och 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Protokoll för stimulering av äggstockar vid IVF: en aktuell genomgång av litteraturen. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Slutsats
IVF har använts framgångsrikt under många år. Eftersom IVF innebär ett samspel mellan ett antal läkemedel som måste administreras noggrant bör kliniska farmaceuter ingå som en aktiv del av IVF-sjukvårdsteamet. Apotekaren kan ge vårdteamet råd inte bara om valet av läkemedel utan också om lämplig dosering, rekonstitution (vid behov) och administrering, särskilt när det gäller GnRH-analoger som kan administreras själv.
1. Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. In vitro fertilisering. En genomgång av läkemedelsbehandling och klinisk hantering. Droger. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In vitro fertilisering. 3rd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Teknik för assisterad reproduktion. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Tillgänglig 14 april 2016.
4. Van Voorhis BJ. In vitro fertilisering. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, ed. Martindale: The Complete Drug Reference. 34th ed. London, England: Pharmaceutical Press; 2005 .
8. Medscape. Clomiphene. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Tillgänglig 24 april 2016.
9. Medscape. Menotropiner. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Tillgänglig 24 april 2016.
10. Repronex (menotropiner). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Tillgänglig den 19 april 2016.
11. Menopur (menotropiner) bipacksedel. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; februari 2014.
12. Bravelle (urofollitropin) bipacksedel. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; februari 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Subkutant administrerat Menopur, ett nytt höggradigt renat humant menopausalt gonadotropin, orsakar betydligt färre reaktioner vid injektionsstället än Repronex hos försökspersoner som genomgår in vitro-befruktning. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Gonal-f RFF (follitropin alfa) bipacksedel. Rockland, MA: EMD Serono, Inc; oktober 2013.
15. Novarel (choriongonadotropin) bipacksedel. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; juli 2012.
16. Yanushpolsky EH. Stöd för den lutala fasen vid in vitro-fertilisering. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
