New Insights in Understanding Chronic, Central Pain

Under de senaste åren har det skett betydande genombrott i det medicinska samfundets förståelse av kronisk, icke-cancerrelaterad central smärta. Förutom en genomgång av den uppdaterade terminologin och klassificeringen av central smärta undersöks i denna artikel nyligen genomförda studier som har belyst de mekanismer som är inblandade i central smärta, där man inledningsvis använde fibromyalgi som prototypisk sjukdom. Den centrala smärtans roll i en rad andra kroniska smärttillstånd samt i systemiska, reumatiska sjukdomar undersöks också med hjälp av fallillustrationer.

Uppdaterad terminologi och klassificering

Chronisk smärta har traditionellt definierats som varaktig i mer än tre månader eller varaktig längre än vad som förväntas efter normal läkning. Den drabbar hundratals miljoner människor, uppskattningsvis en tredjedel av världens befolkning vid varje enskild tidpunkt. Fram till omkring år 2000 tillskrevs ”kronisk smärta” ett pågående perifert skadligt stimulus, vanligtvis klassificerat som inflammatoriskt, neurogent eller strukturellt. ”Central smärta” var en term som användes för att beskriva idiopatisk, kronisk smärta efter en hjärnskada.

Forskning av Clifford Woolf och kollegor visade att kronisk smärta kan förklaras av avvikande smärtbearbetning i det centrala nervsystemet, därav termen ”central” eller ”centraliserad” smärta.1 I dag kännetecknas central smärta av hyperalgesi, ett ökat gensvar på ett skadligt stimulus, och allodyni, ett smärtsamt gensvar på ett stimuli som anses vara icke-noxiskt. Denna kategorisering har utvidgats till att omfatta all kronisk smärta som inte överensstämmer med perifera, nociceptiva vägar och anses vara en av fyra kategorier av kronisk smärta, som också omfattar inflammatorisk, strukturell och neurogen smärta (se figur 1).

Det har dock blivit allt tydligare att det kan vara missvisande att dela in kronisk smärta i dessa fyra kategorier eftersom central smärta är en viktig bidragande faktor till inflammatorisk, strukturell och neurogen smärta. Smärtkategorier är flytande och kan förändras över tid hos en enskild individ, vilket beskrivs i patientexemplen här.

I ett försök att utveckla en evidensbaserad taxonomi för kroniska smärttillstånd omdefinierade ACTTION (Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks) 2014 kroniska smärttillstånd i enlighet med de föreslagna biopsykologiska mekanismerna: perifera, muskuloskeletala, orofaciala, viscerala och oklassificerade (se tabell I).2 Den ursprungliga organisationen av dessa kategorier av kronisk smärta, känd som ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT), har gett olika smärtspecialister en ram för att nå konsensus om klassificeringar av kronisk smärta.

”Central smärta”, även kallad ”central känslighet” eller ”centraliserad smärta”, är därför den term som numera används för att omfatta alla tillstånd där smärta genereras från det centrala, snarare än det perifera, nervsystemet. Denna typ av smärta kan vara den primära smärtkällan, som i de klassiska centrala smärtsjukdomarna, fibromyalgisyndromet, irritabel tarm, kronisk huvudvärk av spänningstyp, temporomandibulärt ledsyndrom och kroniska smärtsyndrom i bäcken/blåsa.

Central smärta anses också vara dysfunktionell, vilket för vissa kliniker innebär att den är psykogen. Den kliniska fenotypen omfattar generaliserad smärta, trötthet, sömn- och humörstörningar. Central smärta kan också vara förknippad med depression, katastrofer och andra psykologiska tillstånd men betraktas inte som en psykiatrisk sjukdom.

Fibromyalgi: En prototyp för central smärta Patientexempel

En 48-årig kvinna klagar över generaliserad muskuloskeletal smärta (MSK) dagligen i mer än 5 år. Smärtan har inte varit förknippad med någon ledsvullnad eller inflammation och hon beskriver att ”det känns som om jag alltid har influensa”. Hon har också ihållande trötthet och sover dåligt och vaknar ofta upp med smärta. Hon känner sig aldrig utvilad på morgonen. Hennes tidigare sjukdomshistoria omfattar långvarig spänningshuvudvärk och ett anfall av depression strax efter förlossningen av hennes första barn för 15 år sedan. För närvarande rapporterar hon inga humörstörningar även om hon medger att hon känner sig alltmer frustrerad över sin brist på välbefinnande.

Vid undersökning finns det ingen uppenbar ledsvullnad eller inflammation och inga tecken på leddeformiteter. Den allmänna neurologiska utvärderingen är okej. Hon är ganska ömtålig med måttligt tryck runt mjuka vävnadsområden, bland annat över nacken, axlarna, de yttre höfterna och bröstväggen. Det fanns inga andra fysiska avvikelser. Laboratorieundersökningar omfattade ett normalt fullständigt blodstatus, en normal kemisk profil, normala sköldkörtelfunktionstester och en normal erytrocytsedimentationshastighet (ESR).

Denna patient uppfyller kriterierna för fibromyalgi.3 Hon har mer än fem år av utbredd MSK-smärta i samband med trötthet och sömnstörningar. Det finns inga tecken på ledinflammation eller en underliggande systemisk artrit eller en systemisk bindvävssjukdom. Grundläggande laboratorietester, inklusive ESR, är okej.

Review & Discussion

Fibromyalgi är den vanligaste formen av oförklarlig utbredd MSK-smärta och drabbar 2 till 6 % av den globala befolkningen. Kronisk utbredd smärta som inte är relaterad till en specifik strukturell sjukdom är ännu vanligare och drabbar 5 till 15 % av befolkningen. Det finns ingen tydlig gräns mellan kronisk utbredd smärta och fibromyalgi.

Fibromyalgi erbjuder alltså en tydlig klinisk prototyp för central smärta och har i årtionden varit ett modelltillstånd i forskning som försökt klarlägga de patofysiologiska mekanismerna för centraliserad smärta.3,4 Även om det inte finns någon enskild, reproducerbar polymorfism eller haplotyp som är förknippad med fibromyalgi, har ett antal studier funnit blygsamma genetiska influenser.

Oddskvoten för att utveckla fibromyalgi är 8 gånger större hos en släkting till en person med fibromyalgi än hos en släkting till en person med reumatoid artrit.5 Polymorfismer i gener som är förknippade med smärtkänslighet, inklusive katekol-O-metyltransferas (COMT), genen för serotonintransportör (5-HTTLPR), adrenergireceptorgener och mu-opioidgener, har noterats vid fibromyalgi, även om de starkaste bevisen har kommit från data om kopplingar över hela arvsmassan.6 Interaktioner mellan mu-opioidreceptor- och serotonerga gener visade sig modifiera smärtkänsligheten hos fibromyalgipatienter.7

Det finns ingen känd orsak till fibromyalgi även om olika fysiska och känslomässiga stressfaktorer kan vara utlösande faktorer. Stämnings- och sömnstörningar och kronisk trötthet förekommer hos den stora majoriteten av patienterna. Denna triad av symtom bör betraktas som en del av fenotypen för central smärta. Vissa personlighetsdrag, särskilt katastrofartade, har också varit viktiga riskfaktorer vid fibromyalgi och relaterade centrala smärtsjukdomar, vilket framgår av tabell II.4-7 Olika fysiska och känslomässiga stressfaktorer har noterats vara utlösande faktorer vid fibromyalgi, vilket ger upphov till möjligheten att hypotalamus-hypofysen-binjurebark-axelns funktion är förändrad.1,3,4 Fysiska trauman, t.ex. upprepad belastning, fetma och kroniska inflammatoriska och immunologiska sjukdomar, t.ex. reumatoid artrit, predisponerar för fibromyalgi och central smärta.

Fibromyalgipatienter har visat sig ha en ökad känslighet för värme och mekaniskt tryck samt förlängd temporal smärtsummering.8 Studier av funktionell, strukturell och kemisk neuroimaging har gett de starkaste bevisen för central smärta vid fibromyalgi (se tabell III). Regional blodflödesvariabilitet, förändringar i insulära glutaminnivåer och strukturell förlust av grå substans har till exempel noterats hos fibromyalgipatienter jämfört med smärtfria kontroller.9-11 Dessutom har man funnit minskad tillgänglighet till mu-opioidreceptorer hos fibromyalgipatienter.12 Sjukdomens strukturella och funktionella förändringar, inklusive minskad regional koherens, minskad kortikaltjocklek och minskad hjärnvolym, överlappar varandra och korrelerar med den kroniska smärtans svårighetsgrad och varaktighet.13

Framsteg inom neuroimaging där man tittar på i vilken utsträckning hjärnans regioner är kopplade till varandra (funktionell konnektivitet) har visat sig vara särskilt användbara när det gäller att identifiera centrala smärtmekanismer vid fibromyalgi. Funktionell konnektivitet i vila undersöker den inneboende neurala överföringen mellan hjärnregioner. Fibromyalgipatienter har visat ökad konnektivitet i delar av hjärnan som är viktiga för smärtöverföring, t.ex. den bakre insula, och med neurala regioner som inte är förknippade med smärta, t.ex. standardlägesnätverket.14,15

En neurologisk signatur baserad på funktionell MRT föreslogs för fibromyalgipatienter som består av ökade svar i sensorisk integration i insula och mediala prefrontala regioner och minskade svar i laterala frontala cortex (se figur 2).16

Fibromyalgipatienter med de högsta nivåerna av glutamat i den bakre insulan var de som hade störst sannolikhet att reagera på pregabalin och deras efterföljande smärtförbättring korrelerade med en signifikant normalisering av funktionell MRT och konnektivitetsfynd17. Fibromyalgipatienter som behandlats med milnacipran har också visat ett ökat smärthämmande svar på MRT.18

IBS och kronisk bäcken-/bröstkärlssmärta Patientexempel

En 35-årig kvinna har sedan tonåren haft en historia av gastrointestinal irritabilitet, inklusive omväxlande förstoppning och diarré, med uppblåsthet, buksmärta och matintolerans. Vid 29 års ålder började hon notera återkommande irritabilitet i blåsan och intermittent bäckensmärta. Hon fick diagnosen interstitiell cystit av en urolog och behandlades med installation av olika substanser i blåsan utan att det gav någon betydande förbättring. Ett år senare började hon klaga på tilltagande bäckensmärta som förvärrades vid samlag. En allmän undersökning av bäckenet var okej. Under det senaste året har hon varit utmattad och sovit dåligt. Hon rapporterar att hon aldrig känner sig utvilad när hon vaknar på morgonen. Hon klagar också över smärta i nacke och axlar i samband med frekvent huvudvärk och generaliserad muskelvärk. Hon känner sig ledsen men har inte fått diagnosen depression. Hennes fysiska undersökning visar inga betydande avvikelser.

Patientens symtom stämmer överens med irritabelt tarmsyndrom (IBS) samt kronisk bäcken-/blåsesmärta. Hon beskriver också symtom som överensstämmer med fibromyalgi och kronisk muskelhuvudvärk. Som nämnts ovan passar hennes symtom på kronisk smärta, trötthet, sömn- och humörstörningar in i den kliniska bilden av en central smärtstörning.

Review &Diskussion

I själva verket delar IBS, kronisk bäcken-/blåsesmärta, kronisk huvudvärk, temporomandibulärt ledsyndrom och kroniskt trötthetssyndrom fenotypiska och patofysiologiska drag med fibromyalgi och bör klassificeras som kroniska centrala smärtstörningar. Oddskvoten för komorbiditet av fibromyalgi, kronisk huvudvärk, IBS, temporomandibulärt ledsyndrom och kronisk blås- och bäckensmärta har varierat från 3 till 20 i tvillingstudier och i stora befolkningsundersökningar.19

Som hos den här patienten klagar en överväldigande majoritet av patienterna med kronisk bäcken- eller blåsmärta på smärta på andra ställen, och deras utbredda smärtpoäng korrelerar med depression, sömnstörningar och sämre livskvalitet.20 Generaliserad allodyni har noterats genom olika experimentella tekniker hos patienter med IBS, migrän och huvudvärk av spänningstyp samt kronisk bäcken-/blåsesmärta.21-23 Patienter med IBS och kronisk bäckensmärta har också uppvisat förändrad neural konnektivitet och onormalt svar på experimentell smärta i insula och främre cingulate.24,25 Strukturella förändringar i hjärnan hittades hos personer med IBS jämfört med kontroller.26 Detta inkluderade lägre hjärnvolymer i den bilaterala övre frontala gyrus, den bilaterala insula och den bilaterala amygdala och hjärnstammen.

MRI-undersökningar av kvinnor med kroniskt bäcken-/blåsesmärtssyndrom har påvisat ett stort antal avvikelser i den vita substansen som korrelerade med smärtans allvarlighetsgrad, urineringssymtom och försämrad livskvalitet.27 Regionala avvikelser i vit substans skiljde patienter med urologiska kroniska bäckensmärtsyndrom från personer med IBS och även från friska kontroller.28

Kronisk, utbredd reumatisk smärta Patient exempel

En 58-årig kvinna har en 25-årig historia av reumatoid artrit (RA) som inledningsvis behandlades med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och metotrexat. På grund av ihållande smärta och svullnad sattes hon dock på etanercept för cirka 10 år sedan. På den medicinen hade hon ett utmärkt kliniskt svar och hennes reumatolog sa till henne att hon var i remission. Metotrexatet avbröts för tre år sedan och hon tar nu etanercept med jämna mellanrum och har inte haft någon exacerbation av ledsvullnad eller inflammation.

Hursomhelst, under de senaste 18 månaderna rapporterar hon att hon har haft generaliserad muskel- och ledvärk och smärta samt ihållande utmattning och sömnstörningar. Hon beskriver dessa symtom som liknande dem när hon först utvecklade RA men har inte noterat någon återkommande ledsvullnad. Fysisk undersökning avslöjar deformationer i fingerlederna men ingen svullnad eller rodnad i lederna och minimal ömhet i lederna. Patienten är mycket öm på flera ställen i mjukvävnaden över halsen, de yttre armbågarna, de yttre höfterna och bröstkorgen. Laboratorieundersökningar inkluderar en normal komplett blodstatus (CBC), normal ESR, normalt C-reaktivt proteintest (CRP) med positiv reumatoidfaktor, oförändrad från tidigare utvärderingar.

Med en historia av RA har denna patient varit i klinisk remission sedan ett biologiskt läkemedel lades till hennes ursprungliga behandling med metotrexat. Under ett och ett halvt halvt år har hon haft utbredd smärta och trötthet samt sömnstörningar. Undersökningen avslöjar flera områden med ömhet, som alla överensstämmer med fibromyalgi. Frånvaron av svullnad i lederna samt normal ESR och CRP tyder på att RA fortsätter att vara i remission.

Review &Diskussion

Fibromyalgi eller kronisk, utbredd smärta är vanligare hos personer med RA, liksom hos var och en av de systemiska bindvävssjukdomarna, jämfört med den allmänna befolkningen.29 Förekomsten av fibromyalgi har varierat från 15 till 40 % hos patienter med reumatoid artrit, psoriasisartrit, systemisk lupus erythematosus och ankyloserande spondylit.29 Bevis på central sensibilisering har varit ännu tydligare i var och en av de reumatiska sjukdomarna, inklusive osteoartrit.

Närvaron av centraliserad smärta förklarar förhöjda poäng på bedömningsskalor för reumatiska sjukdomar som inte korrelerar med inflammatoriska parametrar.30 I en studie korrelerade förekomsten av samtidig fibromyalgi omvänt med CRP och ultraljudsbevis på ledinflammation men positivt med värderingar av smärta och trötthetens svårighetsgrad.30 Samtidig fibromyalgi har lett till olämplig behandling med biologiska medel vid RA och andra systemiska reumatiska sjukdomar.31

Patienter med RA tenderar att uppvisa generaliserad allodyni samt strukturella och funktionella förändringar som överensstämmer med central smärtkänslighet.32 Strukturella förändringar har inkluderat mindre intrakraniell volym och regional skillnad i grå substans. I en nyligen publicerad rapport genomgick 54 patienter med RA en hjärnavbildning med särskild uppmärksamhet på hjärnans konnektivitet i olika neurala regioner.33 Forskare fann en korrelation mellan fibromyalgi-symptomens svårighetsgrad och den funktionella konnektiviteten i default mode-nätverket till insula, ett karakteristiskt fynd i avbildningar av patienter med fibromyalgi (se figur 3).

Kronisk smärta i ländryggen Patient exempel

En 45-årig man presenterar sig med en femårig historia av kronisk smärta i ländryggen som har blivit värre. Han hade ett fysiskt krävande arbete och har varit arbetsoförmögen de senaste två åren. Han beskriver också spänningshuvudvärk. Han har blivit alltmer deprimerad och frustrerad. Tidigare bildundersökningar visade måttlig förträngning av diskutrymmet och degenerativa förändringar i ländryggen. Han har behandlats med kortverkande opioider med minimal förbättring.

Vid fysisk undersökning går han långsamt med en antalgisk gång. Det finns inga tecken på svullnad eller inflammation i lederna men han är öm i många områden i hela hals- och ländryggen. Det finns inga fokala neurologiska avvikelser.

Den här patienten har kronisk ländryggssmärta men inga betydande neuropatiska fynd eller fokala bilddiagnostiska avvikelser. Det är troligt att hans smärta i första hand är av central snarare än perifer karaktär. I stället för att tillämpa ett interventionellt tillvägagångssätt som injektioner eller kirurgi skulle det vara lämpligt att börja med ett multidisciplinärt program för hantering av kronisk smärta.

Review & Discussion

En tredjedel av personer med kronisk smärta i ländryggen rapporterar också symtom som stämmer överens med fibromyalgi34 , och mer än 40 % av patienterna på en ryggklinik för tertiärvård uppfyllde kriterierna för fibromyalgi35 . Förekomsten av fibromyalgi har korrelerats med yngre ålder, högre grad av arbetslöshet/ersättning och större smärta, humörstörningar och sämre livskvalitet. Förekomsten av kronisk, utbredd smärta har också korrelerat med ökad opioidanvändning och dåligt resultat hos försökspersoners ledplastik.36

Generaliserad hyperalgesi, som liknar den som noterades i fibromyalgifallet här, förekom hos patienter med kronisk ländryggssmärta.37 Patienter med ländryggssmärta och fibromyalgi hade liknande ökad smärta efter tryck jämfört med kontrollerna, och liknande neurala aktivering i smärtrelaterade hjärnregioner på MRT.37 Strukturella och funktionella avvikelser i neuroimaging som liknar dem som rapporterats vid fibromyalgi har hittats hos patienter med kronisk ländryggssmärta; detta har inkluderat atrofi av grå substansvolymen.37 Förändringar i hjärnans konnektivitet korrelerade med en klinisk övergång från subakut till kronisk ländryggssmärta.38 Liksom vid fibromyalgi fanns förändrad funktionell konnektivitet som involverade insula, medial frontal cortex och default mode-nätverket hos personer med kronisk ländryggssmärta.39

Slutsats

Det finns en framväxande forskning som visar att det finns en biologisk profil som är gemensam för alla centrala smärttillstånd. Detta inkluderar förhöjd smärtreaktion på skadliga stimuli och kemiska, strukturella och funktionella avvikelser i neuroimaging. Även om en biologisk markör ännu inte är praktiskt genomförbar har forskare föreslagit en neurologisk signatur för centrala smärttillstånd, t.ex. fibromyalgi. Det är troligt att framtida forskning kommer att klargöra mekanismerna i det centrala nervsystemet och ge ett bättre terapeutiskt tillvägagångssätt för att hantera kronisk central smärta.

De fall som presenteras här illustrerar spektrumet av central smärta, med fibromyalgi som prototyp. Kroniska bäcken-/blås- och irritabla tarmsyndrom, som ofta ansågs ha perifer organdysfunktion, anses nu också drivas av central smärtkänslighet. Centraliserad smärta kan komplicera alla systemiska reumatiska sjukdomar och påverka resultatet negativt. Regionala smärtsjukdomar, t.ex. kronisk ländryggssmärta, är ofta också primärt relaterade till central smärta. Kliniker måste därför ta hänsyn till centrala smärtmekanismer när de utvärderar patienter med det stora utbudet av kroniska smärttillstånd, från fibromyalgi och IBS till reumatiska eller strukturella sjukdomar. Dessutom är det viktigt att komma ihåg att den centrala smärtans inverkan på strukturella, inflammatoriska eller neurogena smärtsjukdomar inte är statisk utan kan förändras avsevärt över tid.

Visa källor