Elissa Levy flyttade in i sina föräldrars hus 2001 när hon fick diagnosen multipel skleros (MS) för att få hjälp med sin dagliga behandling med injektioner. Nu, med en ny generation orala läkemedel i sikte, kan Levy och nästan en halv miljon andra amerikaner snart få en möjlighet att lägga nålar och infusioner åt sidan. New Yorkaren har påbörjat behandling med dalfampridin, det första orala MS-läkemedlet som godkänts av Food and Drug Administration (FDA). Dalfampridin förbättrar nervfunktionen. Levy säger att läkemedlet har gjort det möjligt för henne att gå normalt för första gången på tio år.
”Jag gick åtta kilometer i dag”, säger hon. ”Folk skulle inte ens veta att jag har multipel skleros.” Levys läkare, som deltog i den kliniska prövningen av läkemedlet 2006, rekommenderade att hon skulle prova en form av läkemedlet som tillverkats av ett sammansatt apotek. Levy gick med på det. ”Jag var beroende av mina föräldrar vid 35 års ålder”, säger Levy, ”och två dagar efter att jag började blev jag självständig”. Nu är hon 41 år och är ordförande och medgrundare av MS Hope for a Cure.
Studier visar att så många som 70 procent av personer med MS har problem med att gå, enligt Lauren Krupp, läkare och neurolog vid University Hospital i Stony Brook, NY. I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av oralt fampridin med långvarig frisättning vid MS (publicerad i den medicinska tidskriften The Lancet 2009) förbättrade dalfampridin gånghastigheten hos ungefär en tredjedel av patienterna.
Dalfampridin betraktas som en symtomatisk behandling, inte som ett sjukdomsmodifierande läkemedel. Det påverkar inte immunsystemet, vilket de andra federalt godkända MS-läkemedlen gör, och kan inte förändra sjukdomsförloppet.
På grund av oro för läkemedlets biverkningar – särskilt kramper, som inträffade vid doser över 10 mg – rekommenderade FDA att dalfampridin inte skulle användas till patienter med kramper i anamnesen eller med måttlig till svår njursjukdom. ”Hos dessa patienter närmar sig blodnivåerna med läkemedlet de nivåer som förknippas med förekomsten av kramper”, enligt en nyhetsinformation från FDA om godkännandet. Ändå är läkare och patienter entusiastiska över behandlingsalternativet.
”Det har aldrig funnits något liknande tidigare”, säger dr Krupp, som leder ett antal kliniska prövningar och har haft flera patienter på dalfampridin.
Läkemedelspipeline
Multiplikatorisk skleros är en autoimmun sjukdom, som utlöses av ett immunförsvar som arbetar för hårt. De första sjukdomsmodifierande MS-läkemedlen som riktar sig mot det överaktiva immunsystemet blev tillgängliga i början av 1990-talet. Alla läkemedel som idag är godkända för MS utom dalfampridin verkar för att undertrycka immunsystemet – och ges via injektion eller infusion.
Vetenskapsmän har försökt skapa ett piller som ger rätt dos läkemedel utan att orsaka gastrointestinala problem. Fram till nyligen verkade ingenting fungera. Nu finns det ungefär fem olika orala läkemedel i pipeline som visar sig lovande när det gäller att minska antalet MS-episoder och de resulterande lesionerna som bildas i nervsystemet.
De två första orala sjukdomsmodifierande MS-läkemedlen som ligger i framkant för ett federalt godkännande är fingolimod och kladribin. FDA meddelade i februari att fingolimod har lagts till på en kort lista över lovande läkemedel som kommer att gå igenom godkännandeprocessen snabbare än normalt. Cladribine övervägs också för ett påskyndat godkännande.
Tre studier på de nya orala substanserna som publicerades i New England Journal of Medicine (NEJM) den 4 februari tyder på att fingolimod och cladribine är effektiva när det gäller att minska återfallsfrekvensen och utvecklingen av hjärnskador. Försöken tyder också på att fingolimod kan tränga in i hjärnan och skydda nervvävnad.
Vissa patienter utvecklade dock allvarliga biverkningar – däribland hud- och bröstcancer och herpesinfektioner – som studeras i pågående försök. Neurologer ”måste vara uppmärksamma på dessa potentiella biverkningar”, säger Jeffrey A. Cohen, läkare och chef för experimentell terapi vid Mellen MS Center vid Cleveland Clinic. Dr Cohen var huvudansvarig för TRANSFORMS-studien som testade fingolimod och som publicerades i NEJM den 4 februari.
Två av de tre studierna i NEJM testade fingolimod för behandling av skovvis förlöpande MS. Dessa var alla stora multicenterstudier. FREEDOMS1 genomfördes till stor del i Europa och var utformad för att jämföra två doser av det orala läkemedlet med placebo. I TRANSFORMS-studien jämfördes fingolimod med injicerbar interferon. Den tredje studien, CLARITY, genomfördes över hela världen och jämförde kladribin med placebo.
Alla de orala läkemedlen visade en positiv effekt: minskad återfallsfrekvens i slutet av ett eller två år (beroende på studiens utformning) och färre lesioner som sågs vid upprepade MRT-undersökningar.
Säkerhetsproblem
Problemet för att närma sig ett godkännande av något av dessa läkemedel är säkerheten. Enligt dr Cohen följde den första säkerhetsstudien av fingolimod (som också publicerades i NEJM) 281 patienter under sex månader. De viktigaste biverkningarna var en långsammare hjärtfrekvens med den första dosen och milda förhöjningar av leverenzymer. Dessa effekter försvann efter den första dosen. Men i en förlängningsstudie som följde gruppen i nästan sex år fann man att även om nyttan fortsatte, utvecklade flera patienter melanom eller basalcellscancer.
I TRANSFORMS-studien tilldelades 1 292 patienter slumpmässigt interferon beta 1A eller en av två doser fingolimod under ett år. Det fanns signifikanta minskningar av återfall med båda doserna av fingolimod jämfört med interferon: en 52-procentig minskning för den dagliga dosen på 0,5 milligram och en 38-procentig minskning för dosen på 1,25 milligram. Fingolimod minskade också lesionsaktiviteten och bromsade hjärnatrofi – kännetecken för sjukdomsprogression.
Det förekom dock två dödliga herpesinfektioner hos dem som fick den högre dosen och åtta fall av hudcancer i de två doserna. (Två patienter i interferongruppen och en patient på placebodosen fick också diagnosen hudcancer under studien.)
Strömbildsstudien FREEDOMS1, som var utformad för att ge behandlingen i två år till 1 272 patienter, rapporterade liknande biverkningar som TRANSFORMS-studien, t.ex. sänkning av hjärtfrekvensen. Forskarna fann ingen ökning av hudcancer eller herpesinfektioner, vilket dr Cohen säger är ”betryggande.”
Fingolimod fångar lymfocyter i lymfkörtlarna så att de inte kan färdas till nervsystemet och utlösa inflammation. Bevis från laboratoriestudier tyder på att läkemedlet kommer in i det centrala nervsystemet för att förhindra skador och främja reparation av celler. Det andra läkemedlet, kladribin, förstör B- och T-celler i immunsystemet och har också starka antiinflammatoriska effekter. Båda de experimentella läkemedlen var jämförbara i sin förmåga att minska återfall och hjärnskador. Cladribine hade liknande biverkningar som fingolimod: herpesinfektioner och cancer. Lymfocytopeni, en onormalt låg nivå av vita blodkroppar, kan också orsakas av kladribin.
”Dessa säkerhetsproblem kommer att kräva ytterligare uppmärksamhet”, säger dr Cohen. En tredje studie av fingolimod, FREEDOMS2, kommer att slutföras 2011. Läkemedlet studeras nu också hos patienter med primär progressiv MS, som kännetecknas av en gradvis men stadig utveckling av funktionsnedsättningen. För närvarande finns det inga läkemedel som fungerar för denna typ av MS.
Första eller andra linjens behandling?
Neurologer är hoppfulla om att ett oralt läkemedel snart kan bli tillgängligt, men det är ännu inte klart om det kommer att vara en första eller andra linjens behandling.
”Det här är fantastiska nyheter”, säger Peter Calabresi, läkare och huvudansvarig för den pågående FREEDOMS2-studien. ”Vi måste dock vara försiktiga. Det finns en allmän uppfattning att piller är säkrare än läkemedel som injiceras. Detta kanske inte är fallet här. Innan vi vet mer om säkerhetsprofilen tror jag inte att vi bör sätta majoriteten av MS-patienterna på detta läkemedel som förstahandsbehandling. Om någon mår bra skulle jag inte byta ut dem för att ett piller är lättare att ta.”
”Vi är ivriga att få se fler säkerhetsdata”, tillägger dr Calabresi. Dosen på 1,25 milligram, som hade tagits av båda de patienter som dog under TRANSFORMS-studien, ges inte längre till deltagarna i studien.
”Framtiden ser ljus ut för orala läkemedel”, säger Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., chef för MS-kliniken vid Wake Forest University School of Medicine. ”Den enda frågan är hur mycket toxicitet vi kommer att se. De första orala läkemedlen kanske inte har några verkliga fördelar jämfört med dem vi redan har.”
Men Patricia O’Looney, läkare och vice ordförande för biomedicinsk forskning vid National MS Society, tror att dessa nya orala läkemedel kommer att förändra landskapet för MS-behandling. ”Dessa läkemedel kommer omedelbart att ge patienterna fler valmöjligheter”, säger hon. ”Det kan vara frustrerande för människor att injicera sig.”
Stony Brook’s Dr. Krupp håller med om att patienterna hatar att ta sprutor. ”De måste vara i rätt sinnesstämning”, säger hon. ”De måste ta ut den ur kylskåpet, låta den värmas upp, rengöra huden och sedan injicera. Det är en ritual. Vi har alla väntat på ett oralt läkemedel som skulle ge samma fördelar som dessa injektioner och infusioner gör.”
