Utvecklingen av nya antikoagulantia (NOAC) har gett ett bra alternativ till den besvärliga användningen av warfarin. Det finns nu många valmöjligheter med olika doseringsregimer samt metabolism- och utsöndringssätt att välja mellan. Detta har gjort det ännu viktigare att veta vilka läkemedel och ingrepp som kan användas i en blödningskrissituation. Denna artikel kommer att gå igenom de tillgängliga NOACs och diskutera metoder som kan användas för att vända deras effekter.
Närvaro av förmaksflimmer (AFib) ökar risken för ischemisk stroke femfaldigt. Vänster förmaksappendix tros vara källan till de flesta av dessa proppar. Orala antikoagulantia är mycket effektiva och rimligt säkra för att minska risken för stroke.
Cha2DS2-VASc-poängen används för att stratifiera risken för stroke hos personer med persisterande eller paroxysmal AFib (figur 1). I AHA/ACC/HRS Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation1 från 2014 rekommenderas användning av warfarin, dabigatran, rivaroxaban och apixaban som klass I för förebyggande av tromboembolism hos patienter med AFib hos dem med specifika CHA2DS2-VASc-poäng. (En uppdatering av dessa riktlinjer väntas inom kort och kommer troligen att ta upp användningen av edoxaban). En partiell lista över klass 1-rekommendationer omfattar:
- CHA2DS2-VASc-poäng rekommenderas för att bedöma risken för stroke.
- Warfarin rekommenderas med mekaniska hjärtklaffar. INR-intensiteten som mål bör baseras på protesens typ och placering.
- Med tidigare stroke, TIA eller CHA2DS2-VASc-poäng ≥2 rekommenderas orala antikoagulantia. Alternativen inkluderar: warfarin, dabigatran, rivaroxaban eller apixaban.
- Med warfarin, bestäm INR minst en gång i veckan under initieringen och en gång i månaden när det är stabilt.
- Direkt trombin- eller faktor Xa-hämmare rekommenderas om man inte kan upprätthålla terapeutisk INR.
- Utvärdera njurfunktionen före initiering av direkta trombin- eller faktor Xa-hämmare och omvärdera när det är kliniskt indicerat och minst en gång per år.1
Noacerna närmar sig koagulationskaskaden för att utöva sina effekter i en helt annan riktning än warfarin. Medan warfarin verkar på faktorerna II, IX och X verkar dabigatran på faktor IIa och rivaroxaban, apixaban och edoxaban på faktor Xa (figur 2). Så även om K-vitamin kan reversera effekterna av warfarin i en nödsituation är det praktiskt taget värdelöst när det gäller att reversera de nyare medlen.
Ansatsen för att reversera de nyare medlen i en nödsituation bygger på en förståelse av deras farmakokinetik och farmakodynamik. Specifika reverseringsmedel har äntligen utvecklats för dessa läkemedel, men deras tillgänglighet kan vara begränsad. Nedan följer en kort genomgång av NOACs samt en genomgång av reverseringsmedel och interventioner.
Dabigatran
Dabigatranetexilat (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg två gånger dagligen, är en direkt trombinhämmare som påverkar faktor IIa i koagulationskaskaden. Maximal läkemedelskoncentration uppnås inom cirka 1-3 timmar.2 Läkemedlet metaboliseras inte av cytokrom P450-systemet. Halveringstiden för läkemedlet är 12 till 17 timmar och det utsöndras till 80 % renalt. Därför kan läkemedlet ackumuleras vid onormal njurfunktion.
Läkemedelsbehandling med dabigatran kräver ingen regelbunden övervakning. INR är okänslig för dabigatran. Antikoagulationsnivån kan bedömas med aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). Dabigatran förlänger aPTT vid terapeutiska doser. Det är också viktigt att fastställa tidpunkten för den senaste dosen i förhållande till tidpunkten för blodprovet. Medianvärdet för tråg aPTT vid en 150 mg dabigatran-dos var 52 (40-76) sekunder i RE-LY-studien. Trombintiden (TT) är mycket känslig för dabigatrannivåer. En normal TT utesluter dabigatrannivåer som är relevanta. En förlängd TT skiljer dock inte mellan viktiga och obetydliga koncentrationer. Ecarin clotting time (ECT) kan också bedöma antikoagulationsnivån och är faktiskt ett mer specifikt effektmått än aPTT. Ecarin chromogenic assay korrelerar också nära med dabigatranaktiviteten. Hos personer med normal njurfunktion sjunker plasmakoncentrationsnivåerna relativt snabbt efter utsättning av läkemedlet.2-3
Xa-hämmare
Xa-hämning förhindrar att protrombin bildas från trombin och hämmar bildandet av vävnadsfaktorinducerat trombin4. Rivaroxaban, apixaban och edoxaban är läkemedel som hämmar faktor Xa.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, ett Johnson & Johnson-företag) godkändes för användning hos patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer. Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA kräver att patienter som får detta läkemedel måste få en läkemedelsguide som beskriver de associerade riskerna och biverkningarna. Rivaroxaban ska tas en gång om dagen i samband med kvällsmålet för att säkerställa fullständig absorption.
Rivaroxaban är 80 % biotillgängligt. Maximala plasmakoncentrationer uppnås efter 2-4 timmar och rivaroxaban har en plasmahalveringstid på 5-9 timmar hos friska patienter och 11-13 timmar hos äldre. Två tredjedelar av läkemedlet metaboliseras av njurarna och den andra tredjedelen utsöndras via feces. Samtidig användning med P-gp och starka CYP3A-hämmare och -inducerare ska undvikas. Läkemedlet rekommenderas inte till dem som får ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, conivaptan, hiv-proteashämmare, rifampicin, itrakonazol, vorikonazol eller posakonazol. Användning bör också undvikas vid måttligt och allvarligt nedsatt leverfunktion eller vid någon leversjukdom som är associerad med koagulopati.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb och Pfizer) har en snabb verkningstid och hög oral biotillgänglighet. Halveringstiden är ~12 timmar. Livsmedel påverkar inte absorptionen och läkemedlet förändras inte av pH-förändringar. Elimineringen är 25 % renal och 75 % icke renal.6-7 Detta tyder på att det skulle vara ett föredraget Xa-läkemedel när njurfunktionsnedsättning föreligger. Apixaban får inte tas i kombination med hämmare av CYP3A4 (azolantibiotika, makrolidantibiotika, proteashämmare); dessa medel ökar apixabannivåerna.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) är det senaste tillskottet bland Xa-hämmarna. Den ges en gång dagligen, vilket underlättar följsamheten. Högsta koncentrationen inträffar inom 1-2 timmar och halveringstiden är 10-14 timmar. Läkemedelseliminering är cirka 50 % renal och 50 % biliär tarmutsöndring.9
Monitorering av antikoagulerande aktivitet
Monitorering av den antikoagulerande aktiviteten hos Xa-medlen utförs bäst med det kromogena anti-Xa-testet. Kalibrering med det aktuella läkemedlet bör korrelera väl med läkemedelsnivåer som mäts med vätskekromatografi-tandem-masspektrometri. I avsaknad av detta test kan protrombintid (PT) användas för att bedöma edoxaban och rivaroxaban. Förhöjda eller förlängda nivåer av PT kan förekomma vid terapi och över terapinivåer av dessa läkemedel. En normal PT utesluter inte en terapeutisk nivå.10 För apixaban är PT och aPTT inte särskilt användbara. En förlängd PT finns med terapeutiska eller över terapeutiska nivåer, och en normal PT utesluter inte någon av dem.
Reversionsinterventioner och medel
I 2017 publicerades ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants (ACC:s expertkonsensusbeslutsväg om hantering av blödningar hos patienter som står på orala antikoagulantia).10 Gruppen har granskat vetenskaplig evidens och expertutlåtanden och utvecklat en beslutsväg för hantering av blödningar. Element som beaktades i beslutsvägen var bl.a. blödningens svårighetsgrad, akut medicinsk och kirurgisk behandling, behov av reversering, lämplighet och tidpunkt för återstart av antikoagulation samt inverkan av relevanta komorbiditeter och samtidig läkemedelsbehandling.10
Stora blödningar definierades som sådana som inträffade med hemodynamisk kompromiss, som var belägna på ett kritiskt ställe (intrakraniellt), som krävde en transfusion av ≥2 U packade röda blodkroppar (RBC) eller som var förknippade med en minskning av hemoglobin med ≥2 g/dL.10 Icke-stora blödningar var de som inte klassificerades som stora, även om vissa krävde ingrepp eller sjukhusvistelse.
För patienter med stora blödningar som står på dabigatran ska följande göras: avbryta läkemedlet, instifta mekanisk kompression, kirurgisk hemostas om det behövs, transfusion av RBC eller PT (vid samtidig trombocythämmande användning) och administrera 5 g idarucizumab (Praxbind, Boehringer Ingelheim) IV. Om läkemedlet inte är tillgängligt, administrera fyrfaktors protrombinkomplexkoncentrat (4F-PCC) eller aktiverat protrombinkomplexkoncentrat (aPCC) 50 enheter/kg IV. Aktivt kol bör också övervägas om det senaste intaget skedde mellan 2-4 timmar. Hemodialys kan rekommenderas om läkemedelsnivån är hög, särskilt vid nedsatt njurfunktion. Det bör noteras att idarucizumab kanske inte är allmänt tillgängligt på alla sjukhusapotek.10
För dem med stora blödningar som står på en Xa-hämmare (rivaroxaban, apixaban) bör följande göras: avbryta läkemedlet, instifta mekanisk kompression, kirurgisk hemostas, transfusion av RBC eller PT (vid samtidig användning av trombocythämmare), och administrera andexanet alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) bolus och infusion. Om andexanet alfa inte finns tillgängligt, administrera 4F-PCC eller aPCC 50 enheter/kg IV. Aktivt kol bör också övervägas om det senaste intaget skedde mellan 2-4 timmar. Användning av andexanet alfa för edoxaban skulle för närvarande vara off-label.10
Idarucizumab är ett humaniserat, monoklonalt antikroppsfragment. Högsta plasmakoncentrationer inträffar i slutet av en 5-minuters infusion. Halveringstiden för läkemedlet är 47 minuter. Det verkar genom att binda dabigatran. Medlet utsöndras av njurarna.2
Andexanet alfa godkändes av FDA 2018. Det är den första antidoten för faktor Xa-hämmare. Det kunde uppnå effektiv hemostas 12 timmar efter infusion hos 79 % av patienterna med en allvarlig akut blödning (vanligtvis GI eller intrakraniell). Det är godkänt för användning tillsammans med rivaroxaban och apixaban, men ännu inte för edoxaban.
I studier med friska frivilliga var de enda biverkningarna infusionsreaktioner. Inga antikroppar mot faktor X utvecklades hos friska frivilliga och inga neutraliserande antikroppar mot andexanet alfa upptäcktes.
Andexanet alfa kommer i en kartong med fyra 100 mg engångsflaskor. Doseringen baseras på vilket faktor Xa-medel som togs, doseringen och tiden sedan den senaste dosen. Tillgången är begränsad fram till början av 2019. I juli 2018 fanns läkemedlet tillgängligt på 10 institutioner i USA. En bolus ges, följt av en två timmars infusion. Läkemedlet har en halveringstid på 5 till 7 timmar, och en viss antikoagulerande effekt återkommer 1-3 timmar efter att infusionen har stoppats, vilket eventuellt kräver en längre infusion.11
Ciraparantag (PER977) är under utveckling för användning tillsammans med alla NOACs plus ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (LMWH) och fondaparinux (ett faktor Xa-läkemedel). Det är en liten, syntetisk, vattenlöslig molekyl.10
Bör NOAC:n återupptas?
Beslutningen om att återuppta antikoagulantian ska baseras på det område där blödningen inträffade, risken för förnyad blödning, om ett kirurgiskt ingrepp planeras och den ursprungliga motiveringen för att sätta patienten på antikoagulantian. Patienter med högre risk om medicineringen inte återupptas skulle vara de med mekanisk klaffprotes, förmaksflimmer, VTE, tidigare tromboembolism, trombos i vänster kammare eller förmak eller de med LVAD.10
NOACs har visat sig vara ett bra tillägg till behandlingsarmamentariet för patienter som löper risk att bilda blodproppar. Förmågan att stoppa en ogynnsam blödningssituation hos patienter som får dessa läkemedel bidrar till att sluta cirkeln för säker och effektiv vård. Utvecklingen av de nya läkemedelsantidotterna tillsammans med noggrann analys och stödjande insatser gör detta till en realitet.
Oppenbargörande: Författaren har inga intressekonflikter att rapportera när det gäller innehållet här.
