Diskussion
Denna studie har visat att valproatintag under graviditeten var förknippat med en uppenbarligen högre risk för missbildningar hos fostret än i epileptiska graviditeter som inte exponerats för AED:er; även om, med tanke på att det rörde sig om ett litet antal i den obehandlade graviditetsgruppen, skillnaden inte var statistiskt signifikant. Liknande resultat har framkommit i tidigare studier (Kaneko et al 1992, 1999; Lindhout et al 1992; Kaneko och Kondo 1995; Samrén et al 1997, 1999; Morell 2003). Den aktuella studien visade emellertid också att exponering för valproat under graviditeten var förknippad med en betydligt större risk för missbildningar hos fostret än den som förknippas med exponering för andra AED:er som används i dagsläget. Tidigare studier har ibland innehållit uppgifter som pekar i denna riktning (Kaneko et al 1999; Samrén et al 1999), men denna speciella fråga verkar inte ha varit föremål för statistisk analys tidigare. Även om risken för missbildningar hos foster i graviditeter som exponerats för andra AED än valproat i den aktuella studien föreföll likartad med risken för obehandlade graviditeter hos epileptiska kvinnor, var den sistnämnda slutsatsen av nödvändighet baserad på en liten datamängd av obehandlade graviditeter och står i strid med den allmänna trenden i litteraturen. Det verkar oklokt att förlita sig på den om den inte kan bekräftas i en större uppsättning observationer. Olika missbildningar, inklusive ryggmärgsbråck, visade sig ha förekommit i de aktuella valproatexponerade graviditeterna, och intag av folsyra tycktes inte ha gett något definitivt skydd mot deras förekomst.
Den aktuella studien antydde också att frekvensen av graviditeter som resulterade i missbildningar hos fostret var relativt stabil vid natriumvalproatdoser på upp till cirka 1 400 mg per dag, men att det förekom en progressiv och till synes dosrelaterad ökning av frekvensen så snart den dagliga läkemedelsdosen översteg denna gräns. Ett sådant dosberoende och en uppenbar gräns mellan relativt säkrare och relativt farliga doser av valproat har noterats av andra (Samrén et al 1997, 1999; Kaneko et al 1999), som har satt gränsen vid en dos på 1000 mg per dag. Det är dock inte alltid klart om detta värde avser valproinsyra eller dess natriumsalt med högre molekylvikt. I en tidigare analys av den del av de aktuella uppgifterna som då var tillgängliga fann man en uppenbar brytpunkt vid en natriumvalproatdos på 1100 mg per dag (Vajda et al 2004). I den aktuella studien fanns det en statistiskt signifikant högre frekvens av fostermissbildningar under gränsen för valproatdosen på 1400 mg per dag jämfört med frekvensen för andra AED:er än valproat. Det fanns dock ingen statistiskt signifikant högre frekvens om missbildningsfrekvensen i obehandlade epileptiska graviditeter användes som jämförelseobjekt. På grundval av den aktuella studien är det svårt att veta om doser av valproat under 1000-1400 mg per dag bör betraktas som säkra ur fostersynpunkt. I detta skede av kunskapsuppbyggnaden och tills ytterligare samlingar av data är tillgängliga och analyserade, kanske med bedömning av ytterligare potentiella förväxlingsfaktorer, kan det vara klokt att betrakta alla valproatdoser under graviditet som mer riskfyllda för missbildningar hos fostret än den risk för missbildningar som är förknippad med andra vanligt förekommande AED:er.
Förekomsten av en skenbar brytpunkt mellan en relativt jämn risk för missbildade foster vid lägre valproatdoser och en progressivt ökande risk vid högre doser kan tyckas förvånande. Den dominerande vägen för valproatmetabolism, åtminstone i det icke-gravida tillståndet, tenderar emellertid att förändras från β-oxidation av fettsyror till O-glukuronidering vid ungefär samma tröskeldos av valproat (Dickinson et al 1989). Vid en sådan dos verkar kroppens β-oxidationskapacitet mot läkemedlet närma sig mättnad. Därför kan varje ytterligare valproatbelastning i allt högre grad konkurrera med endogena fettsyror som härrör från β-oxidationssubstrat, och ackumulering av ett eller flera av dessa substrat kan skada fostret.
Med tanke på de betydande övergripande riskerna för missbildade fosterutfall som är förknippade med valproatexponering under graviditeten, måste frågan om läkemedlets användning av gravida kvinnor omprövas. Man bör vara medveten om att den följande diskussionen är baserad på teoretiska överväganden som härrör från ovanstående studier och att det ännu inte finns några bevis baserade på klinisk erfarenhet för att de handlingsalternativ som föreslås nedan kommer att visa sig vara säkrare eller på annat sätt mer tillfredsställande för gravida kvinnor eller deras avkomma än nuvarande terapeutisk praxis.
Om valproat i doser under 1400 mg per dag, eller kanske 1000 mg per dag, anses vara säkert under graviditet, förefaller det rimligt att inleda behandling med läkemedlet när det är indicerat hos kvinnor i fertil ålder så länge dosen kan hållas under tröskelvärdet för ökad missbildningsrisk. Om en sådan dos skulle visa sig vara kliniskt otillräcklig kan ett annat potentiellt lämpligt läkemedel läggas till valproat, särskilt om valproatdosen kan minskas eller ersättas. De uppgifter som lämnats tyder på att det är osannolikt att en sådan AED-kombinationsbehandling ökar risken för missbildningar hos fostret. Om det i slutändan inte finns något annat alternativ än att använda högre valproatdoser måste patienten göras medveten om de potentiella fosterfarorna och graden av risk, baserat på uppgifter som de som finns i figur 2. Om graviditeten är planerad och valproatdosen ligger under tröskelvärdet behövs inga ytterligare åtgärder. Doser över tröskelvärdet måste minskas innan graviditeten inleds. Om dosminskningen leder till förlorad anfallskontroll kan lämpliga alternativa AED-preparat läggas till om de finns tillgängliga. Om detta visar sig vara otillfredsställande måste patienten vara beredd att acceptera en ökning av anfallsfrekvensen och kanske allvarlighetsgraden under graviditeten, eller återuppta den högre valproatdosen och antingen avstå från att bli gravid eller acceptera riskerna för fostermissbildningar. Om patienten redan är gravid bör valproatdosen minskas till en nivå som är lägre än vad som anses vara tröskelvärdet för den förhöjda risken för missbildningar, och vid behov bör ett annat läkemedel sättas in för att kontrollera patientens sjukdom. Innan valproatdosen minskas ska patienten göras medveten om riskerna och de sociala konsekvenserna av minskad anfallskontroll. Om patienten har presenterat sig efter graviditetens första trimester skulle det dock troligen vara för sent för att en dosreduktion skulle gynna fostret. Uppgifterna i figur 2 utgör då en grund för att informera patienten om den risk för missbildning som finns och uppmuntra patienterna att ha en lämplig hanteringsplan för en eventuell efterföljande graviditet.
Å andra sidan, om valproat i vilken dos som helst anses vara oacceptabelt farligt för fostret, kan man hävda att läkemedlet inte bör förskrivas till kvinnor i fertil ålder förrän alla lämpliga alternativa medel har prövats. Detta skulle gälla även för juvenil myoklonisk epilepsi eller frånvaroanfall, där valproat annars skulle vara förstahandsvalet. Om valproat måste användas bör dosen hållas så låg som möjligt. För kvinnor som tar valproat och planerar en graviditet verkar det bättre att dra in läkemedlet och ersätta det med ett alternativ. Om en kvinna som tar valproat visar sig i sin första graviditetstrimester, särskilt om hon visar sig tidigt i trimestern, eller om valproatdosen är hög, förefaller det bättre att snabbt upphöra med läkemedlet, även om detta innebär att mamman utsätts för faror även om en annan AED ersätts. Ett abrupt upphörande av valproatintaget bör ske på sjukhus för att minska riskerna för abstinensanfall och för att möjliggöra en effektivare behandling om sådana skulle inträffa. Om den första presentationen sker efter graviditetens första trimester skulle det troligen vara för sent för att valproatavvänjning ska vara fördelaktigt.
Det finns flera väletablerade alternativa medel som är tillgängliga och som har en total effekt som är jämförbar med valproat vid partiell (lokaliseringsrelaterad) epilepsi. Vid generaliserad epilepsi, där valproat är det mest effektiva medlet, är de alternativa alternativen mer begränsade. Vid andra sjukdomar än epilepsi för vilka valproat kan användas under graviditeten (t.ex. profylax mot migrän, neuropatisk smärta och bipolär sjukdom) skulle principer som liknar dem som diskuteras ovan gälla, dock anpassade till de olika naturliga historierna för de sjukdomar som behandlas.
I takt med att ytterligare information ackumuleras kan övervägandena i samband med de frågor som diskuteras ovan komma att förändras, och besluten om lämplig behandling kan bli enklare och mer sunt baserade på faktiska erfarenheter snarare än på teoretiska förutsägelser. För närvarande står kliniker och deras kvinnliga patienter inför svåra bedömningar när det gäller att balansera de fördelar som valproatbehandling kan erbjuda mödrar eller potentiella mödrar, de nackdelar som ett avbrytande av valproatbehandlingen kan medföra för dem och de risker som användningen av valproat kan medföra för deras foster.
