Mitogenaktiverade proteinkinasmoduler (MAPK) som innehåller tre sekventiellt aktiverade proteinkinaser är nyckelkomponenter i en rad viktiga signaltransduktionsvägar som reglerar processer som cellproliferation, celldifferentiering och celldöd i eukaryoter, från jäst till människor (fig. 1) (Qi och Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet och Seger 2010). Varje kaskad initieras av specifika extracellulära signaler och leder till aktivering av en viss MAPK efter den successiva aktiveringen av ett MAPK-kinas-kinas-kinas (MAPKKK) och ett MAPK-kinas-kinas (MAPKK) (fig. 1). MAPKKKK aktiveras vanligtvis genom interaktioner med ett litet GTPas och/eller fosforylering av proteinkinaser nedströms från receptorer på cellytan (Cuevas et al. 2007). MAPKKKK fosforylerar och aktiverar MAPKK direkt, som i sin tur aktiverar MAPK genom dubbel fosforylering av ett konserverat tripeptid TxY-motiv i aktiveringssegmentet. När MAPK väl har aktiverats fosforylerar MAPK olika substrat i cytosolen och kärnan för att åstadkomma förändringar i proteinfunktion och genuttryck som leder till lämpliga biologiska reaktioner. MAPK:er innehåller i allmänhet dockningsställen för MAPKK:er och substrat, vilket möjliggör protein-proteininteraktioner med hög affinitet för att säkerställa både att de aktiveras av en viss MAPKK uppströms (Bardwell och Thorner 1996) och att de känner igen specifika mål i nedströmsledet (Tanoue och Nishida 2003).
MAPK-banor.
MAPK-kinaserna kan delas in i tre huvudfamiljer. Hos däggdjur är dessa ERK (extracellulärt signalreglerade kinaser), JNK (Jun aminoterminala kinaser) och p38/SAPK (stressaktiverade proteinkinaser). Medlemmarna i ERK-familjen har ett TEY-motiv i aktiveringssegmentet och kan delas in i två grupper: de klassiska ERK:erna som huvudsakligen består av en kinasdomän (ERK1 och ERK2) och de större ERK:erna (t.ex. ERK5) som innehåller en mycket mer utdragen sekvens carboxyterminalt i förhållande till sin kinasdomän (Zhang och Dong 2007). Den klassiska ERK1/2-modulen (fig. 2) reagerar främst på tillväxtfaktorer och mitogener för att inducera celltillväxt och differentiering (McKay och Morrison 2007; Shaul och Seger 2007). Viktiga uppströmsregulatorer för denna modul omfattar receptorer på cellytan, t.ex. receptortyrosinkinaser (RTK), G-proteinkopplade receptorer (GPCR) och integriner, samt de små GTPaserna Ras och Rap. MAPKKs för den klassiska ERK1/2-modulen är MEK1 och MEK2, och MAPKKKs omfattar medlemmar av Raf-familjen, Mos och Tpl2.
Den ERK MAPK-banan.
Medlemmar av JNK-familjen innehåller ett TPY-motiv i aktiveringssegmentet och omfattar JNK1, JNK2 och JNK3. JNK-modulen (fig. 3) aktiveras av miljöstress (joniserande strålning, värme, oxidativ stress och DNA-skador) och inflammatoriska cytokiner samt tillväxtfaktorer, och signalering till JNK-modulen involverar ofta Rho-familjens GTPaser Cdc42 och Rac (Johnson och Nakamura 2007). JNK-modulen spelar en viktig roll för apoptos, inflammation, cytokinproduktion och metabolism (Dhanasekaran och Reddy 2008; Huang et al. 2009; Rincon och Davis 2009). MAPKKs för JNK-modulen är MKK4 och MKK7, och MAPKKKs inkluderar MEKK1 och MEKK4, MLK2 och MLK3, ASK1, TAK1 och Tpl2.
JNK MAPK-systemet.
P38-familjemedlemmar har ett TGY-motiv i aktiveringssegmentet och omfattar p38α, p38β, p38γ och p38δ. Liksom JNK-moduler aktiveras p38-moduler (fig. 4) kraftigt av miljöstress och inflammatoriska cytokiner. p38-aktivering bidrar till inflammation, apoptos, celldifferentiering och cellcykelreglering (Cuenda och Rousseau 2007; Cuadrado och Nebreda 2010). De primära MAPKKs för p38-moduler är MKK3 och MKK6, och MAPKKKs inkluderar MLK2 och MLK3, MEKKs, ASKs, TAK1 samt TAO1 och TAO2. Viktiga substrat i p38-signalering inkluderar nedströmskinaserna MK2/3, PRAK och MSK1 och MSK2 samt olika transkriptionsfaktorer.
Den p38 MAPK-signalvägen.
För alla MAPK-moduler har specifika scaffoldproteiner (Good et al. 2011) identifierats som dockar minst två av kärnkinaserna i modulen. Dessa scaffolds bidrar till MAPK-signalering genom att öka den lokala koncentrationen av komponenterna, tillhandahålla rumslig tidsmässig reglering av kaskadaktivering och/eller lokalisera modulen till specifika cellulära platser eller substrat. De proteiner som är involverade i MAPK-kaskadens signalering inkluderar KSR och MP1 för ERK-modulen, JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 och POSH för JNK-modulen samt JIP2, JIP4 och OSM för p38-modulen (Dhanasekaran et al. 2007).
