Polystiska äggstockar och återkommande missfall – en ny bedömning

Abstract

Förekomsten av polycystiska äggstockar (PCO) fastställdes bland 2199 kvinnor (medianålder 33 år, intervall 19-46 år) med en historia av återkommande missfall (median 3; 3-14). Diagnosen PCO ställdes om äggstockarnas volym var förstorad (>9 ml), det fanns ≥10 cystor med en diameter på 2-8 mm i ett plan och det fanns en ökad täthet i stroma. I en kohortstudie studerades det prospektiva graviditetsutfallet för 486 av de skannade kvinnorna som var negativa till antifosfolipidantikroppar och som inte fick någon farmakologisk behandling under nästa graviditet. Prevalensen av PCO var 40,7 % (895/2199). Antalet levande födda var liknande bland kvinnor med PCO (60,9 %; 142/233) jämfört med kvinnor med normal äggstocksmorfologi (58,5 %; 148/253; ej signifikant). Varken en förhöjd koncentration av luteiniserande hormon i serum (>10 IE/l) eller en förhöjd koncentration av testosteron i serum (>3 nmol/l) var förknippad med en ökad abortfrekvens. Polycystisk ovariemorfologi är inte förutsägande för graviditetsförlust bland ovulatoriska kvinnor med återkommande missfall som blir spontant befruktade. Sökandet efter en specifik endokrin abnormitet som kan dela upp kvinnor med PCO i kvinnor med god och sämre prognos för en framtida lyckad graviditet fortsätter.

Introduktion

Recidiverande missfall, förlusten av tre eller fler graviditeter i följd, drabbar 1 % av par som försöker bli gravida. Eftersom detta är betydligt högre än vad som förväntas enbart av slumpen (0,34 %) är det troligt att en del av paren har en bestående underliggande abnormitet som förklarar deras upprepade graviditetsförluster. Polycystiska äggstockar (PCO) är den vanligast identifierade ultraljudsavvikelsen bland kvinnor med återkommande missfall (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

Kvinnor med PCO utgör en heterogen grupp. I ena änden av spektrumet finns de med kronisk anovulation och hyperandrogenism och i den andra änden finns det mycket större antalet som har PCO-morfologi på ultraljudsundersökning men ingen menstruations- eller biokemisk avvikelse (Franks, 1995). Tidigare studier har rapporterat att kvinnor som antingen har hypersekret luteiniserande hormon (LH) eller är hyperandrogena, två klassiska endokrinopatier som förknippas med PCO, löper ökad risk för missfall efter antingen spontan eller assisterad befruktning (Stanger och Yovich, 1985; Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Regan et al., 1990). I en nyligen genomförd prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad studie rapporterades dock att hypofysens suppression av högt endogent LH före graviditeten inte förbättrar antalet levande födslar hos kvinnor med återkommande missfall och PCO som hypersekretar LH (Clifford et al., 1996).

Vi tog därför itu med frågan om PCO-morfologin i sig själv var prediktiv för ett ogynnsamt utfall av graviditeten bland ovulatoriska kvinnor med en historia av återkommande missfall som befruktade sig spontant. Subsidiära mål var att fastställa (i) prevalensen av PCO bland kvinnor med återkommande missfall och (ii) den biokemiska profilen hos kvinnor med återkommande missfall och PCO.

Material och metoder

Subjekt

Ovariernas morfologi bestämdes hos 2199 kvinnor (medianålder 33 år; intervall 19-46) med en historia av återkommande missfall (median 3; 3-14) som besöktes på vår specialiserade missfallsklinik mellan 1991 och 1999. Vi har tidigare rapporterat om förekomsten av PCO-morfologi bland de första 500 av dessa kvinnor (Clifford et al., 1994). Det prospektiva graviditetsutfallet hos 486 av dessa kvinnor som i) blev spontant gravida, ii) var negativa till antifosfolipidantikroppar (aPL) och iii) inte fick någon farmakologisk behandling under nästa graviditet undersöktes. Alla kvinnor hade en normalformad livmoderhåla vid ultraljudsundersökning och en normal karyotyp i perifert blod, liksom deras partner.

Diagnostik av PCO

Ultraljudsundersökning av bäckenet utfördes av utbildade bäckenultraljudslärare på en Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) med hjälp av antingen en abdominal sonde på 3,5 MHz eller en vaginal sonda på 5 MHz i den tidiga till mellersta follikulära fasen av menstruationscykeln. Diagnosen PCO ställdes om ovarievolymen var förstorad (>9 ml) och det fanns ≥10 cystor med en diameter på 2-8 mm i ett plan och det fanns en ökad täthet av stroma, vilket kvantifierades subjektivt (Adams et al., 1986). Dessa ultraljudskriterier har använts i stor utsträckning i europeiska studier för att definiera polycystisk ovariemorfologi (granskad av Kyei-Mensah et al., 1996).

Endokrina undersökningar

LH- och testosteronkoncentrationer i serum mättes i den follikulära fasen av menstruationscykeln, mellan dag 5 och 8. LH mättes med en heterogen sandwich-magnetisk separationsanalys och testosteron med en kompetitiv magnetisk separationsanalys på Technicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA). Variationskoefficienten för LH-analysen var <3 % och för testosteronanalysen 8 %.

Antifosfolipidanalyser

Alla kvinnor undersöktes för aPL vid minst två tillfällen med >6 veckors mellanrum före graviditeten. Lupus antikoagulant (LA) upptäcktes med hjälp av den späda Russell’s viper venom tiden (dRVVT) tillsammans med ett trombocytneutraliseringsförfarande. Patientprover med ett dRVVT-förhållande (test/kontroll) på ≥1,1 testades på nytt med ett trombocytneutraliseringsförfarande. En minskning på ≥10 % av kvoten ansågs vara positiv för LA (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Anticardiolipin-antikroppar (aCL) identifierades med hjälp av en standardiserad enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA). En IgG-anticardiolipinnivå ≥5 GPL-enheter och en IgM-anticardiolipinnivå ≥3 MPL-enheter ansågs vara positiva (Khamashta och Hughes, 1993). Kvinnor med ihållande positiva tester för antingen LA eller aCL fick diagnosen primärt antifosfolipidsyndrom och behandlades med aspirin och heparin under graviditeten.

Hantering under graviditeten

Ingen av de 486 kvinnorna fick farmakologisk behandling under sin graviditet, men alla uppmuntrades att delta i en särskild klinik för tidig graviditet där stödjande vård erbjöds och seriella ultraljudsundersökningar i första trimestern utfördes.

Statistisk analys

Normalt fördelade kontinuerliga variabler analyserades med hjälp av Studentens t-test, annars användes Mann-Whitney U-test. Diskreta variabler analyserades med χ2-testet.

Resultat

Prevalensen av polycystisk ovariemorfologi bland kvinnor med återkommande missfall var 40,7 % (895/2199). Det fanns inga fall av unilateral PCO. Även om de genomsnittliga LH- och testosteronkoncentrationerna i follikelfasen var betydligt högre bland kvinnor med PCO jämfört med kvinnor med normala äggstockar, förblev de genomsnittliga nivåerna av dessa hormoner inom det normala intervallet (tabell I). Det fanns ingen signifikant skillnad i kroppsmasseindex mellan de två patientgrupperna (tabell I).

Det prospektiva graviditetsutfallet hos 233 kvinnor med PCO (medianålder 32 år; intervall 19-44) och en historia av återkommande missfall (median 3; 3-14) jämfördes med utfallet hos 253 kvinnor (medianålder 33 år; 19-45) med en historia av återkommande missfall (median 3; 3-13) som hade normal ovariemorfologi (figur 1). Bland kvinnor som inte rapporterade någon graviditet var förekomsten av PCO (40,3 %; 405/1004) likartad med förekomsten av PCO i befolkningen i denna studie (40,7 %). Det fanns ingen signifikant skillnad i vare sig ålder eller antal tidigare missfall mellan de två grupperna av kvinnor (tabell II). Alla kvinnor hade ihållande negativa tester för aPL och ingen kvinna fick farmakologisk behandling under graviditeten, förutom folsyra som profylax mot neuralrörsdefekter.

Det totala antalet levande födslar var liknande bland kvinnor med PCO (60,9 %; 142/233) jämfört med kvinnor med normala äggstockar (58,5 %; 148/253; inte signifikant). Det fanns ingen signifikant skillnad i vare sig den genomsnittliga graviditeten vid förlossningen eller den genomsnittliga födelsevikten mellan kvinnor med lyckade graviditeter som hade PCO och de som hade normal ovariemorfologi (tabell III). Majoriteten av missfallen bland båda grupperna av kvinnor inträffade under graviditetens första trimester (tabell III). Det fanns ingen signifikant skillnad i det framtida antalet levande födslar mellan kvinnor med PCO och kvinnor med normal ovariemorfologi oavsett antalet tidigare missfall (figur 2).

Det levande födelsetalet var uppenbarligen högre bland kvinnor med en förhöjd LH-koncentration (>10 IU/l) jämfört med kvinnor med en lägre LH-koncentration . Denna skillnad uppnådde dock inte signifikans. Kvinnor med en förhöjd testosteronkoncentration (>3 nmol/l) hade ett liknande antal levande födda (69,2 %) jämfört med kvinnor med en lägre testosteronkoncentration (66 %; ej signifikant). Det levande födelsetalet var också liknande bland kvinnor med en cykellängd på >35 dagar jämfört med dem med en kortare cykel .

Diskussion

Vår egen enhet har rapporterat att prevalensen av PCO bland en oselekterad kohort av 257 kvinnor är 23 % (Polson et al., 1988). Detta stämmer i stort sett överens med prevalensuppgifter som senare publicerats av andra (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). Jämfört med vår historiska kohort är prevalensen av PCO (40,7 %) betydligt högre bland kvinnor med återkommande missfall jämfört med prevalensen i den allmänna befolkningen. I en mycket mindre studie har vi tidigare rapporterat att prevalensen av PCO bland kvinnor med återkommande missfall var 56 % (Clifford et al., 1994). Denna skillnad kan förklaras av att den nuvarande mycket större studien är en mer korrekt återspegling av den verkliga prevalensen av PCO i befolkningen bland kvinnor med återkommande missfall. Bland ovulatoriska kvinnor med en historia av återkommande missfall som blir spontant gravida, förutsäger PCO-morfologin i sig dock inte en ökad risk för framtida graviditetsförlust. Dessutom fanns det ingen signifikant skillnad i den framtida födelsefrekvensen mellan de kvinnor som antingen hade en förhöjd LH-koncentration i follikelfasen i serum (>10 IE/l) eller en förhöjd testosteronnivå (>3 nmol/l) jämfört med de kvinnor som hade normala koncentrationer. Vi kunde inte bekräfta tidigare rapporter om att kvinnor med en menstruationscykel på >35 dagar hade en ökad risk för missfall jämfört med kvinnor med en kortare cykel (Quenby och Farquharson, 1993).

Dessa resultat avviker från tidigare studier som rapporterade att kvinnor med en förhöjd serumkoncentration av LH i follikelfasen hade en ökad risk för missfall efter antingen spontan befruktning (Regan et al, 1990) eller assisterad befruktning (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Dessa till synes skadliga effekter av högt LH upphävdes genom LH-suppression med hjälp av analoger till gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Nyare studier har inte bekräftat dessa ursprungliga rapporter och har ifrågasatt sambandet mellan en förhöjd LH-koncentration och återkommande missfall. Det fanns ingen signifikant skillnad i det framtida graviditetsutfallet hos kvinnor med en förhöjd LH-koncentration i serum jämfört med kvinnor med en normal LH-koncentration (Tulppala et al., 1993). Ett liknande resultat rapporterades senare (Liddell et al., 1997). Båda dessa studier omfattade endast kvinnor med tre eller fler på varandra följande graviditetsförluster.

Mätning av LH är fortfarande ett kontroversiellt område. I tidigare studier bestämdes LH-koncentrationerna med hjälp av ett klassiskt radioimmunoassay, medan nyare studier har använt immunometriska metoder. Även när samma referensstandard används ger radioimmunoassays i allmänhet högre LH-värden än immunometriska metoder (Balen et al., 1993a). På senare tid har en genetisk variant av LH (vLH) upptäckts (Tapanainen et al., 1999). Den biologiska aktiviteten hos vLH är större än hos LH av vildtyp in vitro, men dess halveringstid i cirkulationen är kortare och den övergripande effekten på bioaktiviteten in vivo är oklar. Förekomsten av variant vLH är inte förknippad med någon tydlig effekt på endokrina variabler såsom endometriell mognad eller östradiol- och progesteronkoncentrationer i mitten av den luteala fasen och påverkar inte abortfrekvensen (Tulppala et al., 1998). Eftersom LH utsöndras på ett pulserande sätt har vi tidigare behandlat möjligheten att tonisk hypersekretion av LH, som undersöktes i urinprover tidigt på morgonen som samlades in under hela menstruationscykeln, var förutsägande för missfall. I en prospektiv randomiserad placebokontrollerad studie rapporterade vi att suppression av hög endogen LH-sekretion med en GnRH-analog inte förbättrade antalet levande födslar (Clifford et al., 1996).

Avsevärt från hypersekretion av LH är hyperandrogenemi ett kännetecken för polycystiskt ovariesyndrom. Vi fann att hos kvinnor med återkommande missfall, även om den genomsnittliga testosteronkoncentrationen var betydligt högre bland dem med PCO jämfört med dem med normala äggstockar, låg den fortfarande inom det normala intervallet (<3 nmol/l). Kvinnor med en förhöjd testosteronkoncentration hade ett liknande prospektivt antal levande födslar jämfört med kvinnor med normal testosteronkoncentration. Andra undersökare har rapporterat ett liknande förhållande mellan koncentrationer av fritt testosteron och framtida graviditetsutfall (Liddell et al., 1997). Detta är dock inte ett universellt resultat. Ökade koncentrationer av androgener har rapporterats bland kvinnor med återkommande missfall och att dessa ökade koncentrationer är (i) förknippade med försenad utveckling av endometriet i lutealfasen (Okon et al., 1998) och (ii) framtida missfall (Tulppala et al., 1993). Resultaten av den sistnämnda studien är dock baserade på färre än 10 graviditeter. Ytterligare studier är motiverade för att utforska effekten av androgener, både ovariala och binjure, på endometriet och deras förhållande till negativa graviditetsutfall.

Denna stora datamängd har gjort det möjligt för oss att undersöka förhållandet mellan polycystisk ovariemorfologi och återkommande missfall. Även om PCO förekommer betydligt oftare bland kvinnor med återkommande missfall än i normalbefolkningen, är ovariemorfologi i sig inte en riskfaktor för framtida graviditetsförlust bland kvinnor med återkommande missfall som blir spontant befruktade. Sökandet efter en specifik endokrin abnormitet som kan dela in kvinnor med PCO i kvinnor med god respektive sämre prognos för en framtida lyckad graviditet fortsätter.