Protaminsulfat

Identifiering

Namn Protaminsulfat Tillträdesnummer DB09141 Beskrivning

Sedan den tidigaste upptäckten av protaminsulfat i spermiehuvuden av laxfisk i slutet av 1800-talet till dess formella introduktion genom godkännande av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA 1939 har protaminsulfat upptagit en viktig terapeutisk nisch som kanske det enda gångbara alternativet för att reversera den antikoagulerande effekten av heparinanvändning i över 77 år 1,2. Eftersom de flesta invasiva kirurgiska ingrepp innebär rutinmässig användning av heparin för att förhindra potentiellt kirurgiskt komplicerande blodproppar, hanteras de flesta fall av större blödningar vid dessa frekventa ingrepp med hjälp av protaminsulfat 1. Medlet framkallar denna heparinomvändning huvudsakligen via bildandet av ett inaktivt komplex mellan heparins anjoniska natur och dess eget katjoniska tillstånd 1,2,7.

Trots den relativa betydelsen av protaminsulfats medicinska indikation kan läkemedlet notoriskt orsaka en mängd potentiellt sällsynta men genuint allvarliga biverkningar som bland annat innefattar systemisk hypotoni, lunghypertoni, lever- och njurvävnadsskador och anafylaktisk reaktion 1,7. När protaminsulfatanvändning övervägs kliniskt måste man därför noga överväga om användningen av medlet kan minska säkerheten vid ingreppet eller försämra patientens återhämtning efter ingreppet 1,2,7.

Oavsett detta fortsätter protaminsulfat att användas i dagsläget med tanke på dess genuina effektivitet när det gäller att reversera heparineffekter. Även om aktuella uppdaterade översikter och studier fortsätter att söka efter nya terapeutiska alternativ till protaminsulfat har de flesta substitut liknande och oacceptabla biverkningar 1,2. Av de få medel som kan betraktas som potentiellt framgångsrika alternativ – däribland idarucizumab för reversering av dabigatran – anses deras anskaffningskostnad och potentiella räckvidd för reversering av alla parenterala antikoagulantia ibland vara hög respektive begränsad 1,2.

Typ Biotech Groups Approved Biologic Classification Protein Based Therapies
Blood factors Protein Chemical Formula Not Available Protein Average Weight Not Available Sequences Not Available Synonyms

• Protamin sulfate

Pharmacology

Indikation

Protaminsulfat är indicerat för att motverka eller reversera den antikoagulerande effekten av heparin vid behov 9,10,7,8. Sådan reversering kan t.ex. ofta krävas före kirurgi; efter renal hemodialys; efter öppen hjärtkirurgi; närhelst överdriven blödning uppstår till följd av heparinanvändning; och/eller för behandling av heparinöverdosering, bland andra liknande eller besläktade omständigheter 9,10,7,8.

Associerade tillstånd

• Heparinöverdos

Kontraindikationer & Blackbox Warnings

Farmakodynamik

När den inte är komplexerad med heparin, protaminsulfat i sig självt uppvisar en svag antikoagulerande effekt och förlänger också uppenbarligen den euglykemiska fasen i människokroppen när det används som hjälpämne i vissa injicerbara insulinformuleringar 10. Dessutom har vissa djurstudier visat att långvarig oral administrering av protaminsulfat på ett gynnsamt sätt kan minska serumlipidkoncentrationerna, förmodligen genom att förstärka verkan av enzymerna karnitinpalmitoyltransferas-2 och acyl-CoA-oxidas 10. Relaterade studier har också visat att protaminsulfat kan minska den intestinala fettabsorptionen och kan besitta vissa antibakteriella effekter 10.

Dessutom har studier också fastställt att protaminsulfat framkallar effekter på koagulationsfaktorerna human faktor Xa och humant antitrombin (AT) 10. I synnerhet har det visats att protaminsulfat kan omvandla och bryta ned faktor Xa till inaktiva enheter, omvandla Xa-AT-komplex, främja digestiv nedbrytning av primära Xa-AT-komplex till tertiära komplex och slutligen främja en minskning av den totala komplexformuleringen via hydrolys av faktor Xa-enheterna 10.

Verkningsmekanism

Det är allmänt känt att protaminsulfat, när det administreras som en antidot till heparin, är ett ganska starkt basiskt protein som därefter binder sig till starkt surt heparin för att producera ett stabilt och inaktivt komplex (salt) 9,10,7,8. Detta inaktiva komplex mellan protaminsulfat och heparin neutraliserar den antikoagulerande effekten av både ensamt protamin och heparin 9,10,7,8. På detta sätt används protaminsulfat som en effektiv antidot för att upphäva heparins aktivitet och är användbart för behandling av blödningar till följd av allvarlig överdosering av heparin eller lågmolekylärt heparin 9,10,7,8. Dessutom används protaminsulfat ofta på samma sätt för att neutralisera effekten av heparin som ges före kirurgi och under extrakorporeala cirkulationsprocedurer som de som utförs vid hemodialys eller hjärtkirurgi 9,10,7,8.

Absorption

I allmänhet, Baserat på data som erhållits från protaminsulfat administrerat till friska människor är den AUC som visats under den första infusionen konkav 10. Protaminkoncentrationerna låg under detektionsgränsen efter tjugo minuter eller mindre, även om verkningsdebuten hade rapporterats uppträda inom trettio till sextio sekunder efter intravenös administrering 9,10,7,8. Det är dock allmänt dokumenterat att neutraliseringen av heparin sker inom fem minuter efter intravenös administrering av protaminsulfat 9,7,8.

För övrigt tycks protaminkoncentration-versus-tid-data skilja sig väsentligt mellan män och kvinnor, där viktjusterad dosering av protaminsulfat slutade med betydligt minskad AUC och betydligt större plasmaclearance och distributionsvolym vid steady state hos kvinnor jämfört med män 10.

Fördelningsvolym

I en undersökningsgrupp med tjugosex patienter i åldrarna 26 till 80 år som genomgick en hjärtoperation med kardiopulmonell bypass registrerades fördelningsvolymen av administrerat protaminsulfat till 5,4 liter (med ett intervall på 0.82 till 34L) 3.

Proteinbindning

Data om proteinbindning av protaminsulfat är inte lätt tillgängliga eller åtkomliga.

Metabolism

Det inaktiva heparinprotaminkomplexets metaboliska öde har ännu inte formellt klarlagts 9,10,7,8. Med tanke på att protaminsulfat i sig självt objektivt sett är en blandning av basproteinpeptidsulfat som framställts från sperma eller rom från lämpliga fiskarter (vanligen från familjerna Clupeidae eller Salmonidae), kan dock inblandning av basproteinkatalys genom deltagande av endogena peptidaser förmodligen spela en roll i metabolismen av protaminsulfat 10. Eftersom protaminsulfat specifikt upphäver heparins antikoagulerande verkan genom att komplexera sig med heparin, har det också föreslagits att heparin-protaminkomplexet delvis kan metaboliseras av det lytiska enzymet fibrinolysin – en process som också skulle frigöra heparin 9,7,8.

Eliminationsväg

Data från begränsade studier avseende eliminering av protaminsulfat från människokroppen har fastställt att utsöndringen av protamin huvudsakligen sker via njurarna 4.

Halveringstid

Halveringstiden för protaminsulfat hos friska enskilda frivilliga utan heparin i kroppen fastställdes till ungefär en median 7,4 minuter (från ett intervall på 5,9-9,3 minuter) 3. För kirurgiska patienter som genomgår en hjärtoperation med kardiopulmonell bypass med användning/närvaro av heparin i kroppen var den registrerade halveringstiden median 4,5 minuter (från ett intervall på 1,9-18 minuter) 3.

Clearance

I en undersökningsgrupp med tjugosex patienter i åldrarna 26-80 år och som genomgick en hjärtoperation med kardiopulmonell bypass, registrerades clearance av protaminsulfat som administrerades till 1.4 L/min (med ett intervall på 0,61 till 3,8 L/min) 3.

Biverkningar

Toxicitet

Administrering av protaminsulfat intravenöst kan resultera i allvarlig blodtryckssänkning, dyspné, bradykardi, pulmonell hypertoni och anafylaxi 9,10,7,8. Systemisk hypertoni, illamående, kräkningar och trötthet har också rapporterats 9,10,7,8. Överdosering av detta läkemedel kan teoretiskt sett resultera i blödning 9,10,7,8.

När det gäller eventuell karcinogenicitet, mutagenicitet, effekter på graviditet, effekter på nyfödda, barn, äldre personer och några andra riskgrupper har det visat sig att det inte finns någon djurtoxikologi som citeras i litteraturen som tyder på att någon av dessa riskfaktorer skulle kunna förekomma för protaminsulfat 10.

Berörda organismer

• Människor och andra däggdjur

Vägar Ej tillgängliga Farmakogenomiska effekter/ADRs Ej tillgängliga

Interaktioner

Läkemedelsinteraktioner

Ej tillgängligt Livsmedelsinteraktioner Ej tillgängligt

Produkter

Aktiva enheter

Varumärkesnamn Receptbelagda produkter

Namn	Dosering	Styrka	Rutt	Märkesförmedlare	Marknadsföring Start	Marknadsföring Slut	Region	Bild
Protaminsulfat Inj 10mg/ml USP	Vätska			Intravenöst	Lyphomed, Division Of Fujisawa Canada Inc.	1989-12-31	1996-09-10	Canada
Protaminsulfatinjektion USP	Vätska		Intravenöst	Omega Laboratories Ltd	2000-01-26	Inte tillämpligt	Kanada
Protaminsulfatinjektion USP	Lösning		Intravenöst	Sandoz Canada Incorporated	1998-03-03	Inte tillämpligt	Kanada
Protaminsulfatinjektion, USP	Lösning		Intravenöst	Fresenius Kabi	1989-12-31	Inte tillämpligt	Kanada

Generiska receptbelagda produkter

Namn	Dosering	Styrka	Rutt	Märkare	Marknadsföringsstart	Marknadsföringsslut	Region	Bild
Protaminsulfat	Injektion, lösning	10 mg/1mL	Intravenöst	HF Acquisition Co LLC, DBA HealthFirst	2019-10-13	Inte tillämpligt	US
Protaminsulfat	Injektion, lösning	10 mg/1mL	Intravenös	Fresenius Kabi USA, LLC	2000-10-18	Inte tillämpligt	US
Protaminsulfat	Injektion, lösning	10 mg/1mL	Intravenös	Cardinal Health	2000-10-18	2016-03-31	US

Kategorier

Läkemedelskategorier Kemisk taxonomiProvided by Classyfire Beskrivning Ej tillgänglig Kungariket Organiska föreningar Superklass Organiska syror Klass Karboxylsyror och derivat Underklass Aminosyror, Peptider och analoger Direkt förälder Peptider Alternativa föräldrar Ej tillgängligt Substituenter Ej tillgängligt Molekylär ram Ej tillgängligt Externa deskriptorer Ej tillgängligt

Kemiska identifierare

UNII 0DE9724IHC CAS-nummer 9009-65-8 Allmänna referenser

1. Sokolowska E, Kalaska B, Miklosz J, Mogielnicki A: Toxikologi vid heparinomvändning med protamin: förr, nu och i framtiden. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):897-909. doi: 10.1080/17425255.2016.1194395. Epub 2016 Jun 6.
2. Bromfield SM, Wilde E, Smith DK: Heparin sensing and binding – taking supramolecular chemistry towards clinical applications. Chem Soc Rev. 2013 Dec 7;42(23):9184-95. doi: 10.1039/c3cs60278h. Epub 2013 Sep 10.
3. Butterworth J, Lin YA, Prielipp RC, Bennett J, Hammon JW, James RL: Rapid disappearance of protamine in adults undergoing cardiac operation with cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2002 Nov;74(5):1589-95.
4. DeLucia A 3rd, Wakefield TW, Kadell AM, Wrobleski SK, VanDort M, Stanley JC: Vävnadsfördelning, cirkulerande halveringstid och utsöndring av intravenöst administrerat protaminsulfat. ASAIO J. 1993 Jul-Sep;39(3):M715-8.
5. Produktinformation
6. Produktinformation
7. Dailymed: Monografi om protaminsulfat
8. Prosulf (protaminsulfat) 10 mg/ml injektionsvätska
9. Protaminsulfat-injektionsvätska, USP Produktinformation
10. UKPAR MHRA Prosulf (protaminsulfat) 10 mg/ml injektionsvätska, lösning för injektion Bedömning

Externa länkar KEGG Drug D02224 PubChem Substans 347910415 RxNav 8825 Wikipedia Protamine_sulfate AHFS Codes

• 20:28.08 – Antiheparinmedel

Kliniska prövningar

Kliniska prövningar

Farmakoekonomi

Tillverkare

Förpackare

Doseringsformer

Priser Ej tillgängligt Patent Ej tillgängligt

Egenskaper

Tillstånd Solid Experimentella egenskaper Ej tillgängligt

Måltavlor

Typ Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Okänd

Allmän funktion Serin-typ endopeptidasaktivitet Specifik funktion Faktor Xa är ett vitamin K-beroende glykoprotein som omvandlar protrombin till trombin i närvaro av faktor Va, kalcium och fosfolipid under blodkoagulationen. Gennamn F10 Uniprot ID P00742 Uniprot Name Koagulationsfaktor X Molekylvikt 54731.255 Da

1. UKPAR MHRA Prosulf (protaminsulfat) 10mg/ml lösning för injektion Bedömning

Typ av protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Okänd

Allmän funktion Serin-Typ endopeptidashämmare aktivitet Specifik funktion Viktigaste serinproteashämmaren i plasma som reglerar blodkoagulationskaskaden. AT-III hämmar trombin, matriptas-3/TMPRSS7 samt faktorerna IXa, Xa och XIa. Dess hämmande a… Gennamn SERPINC1 Uniprot ID P01008 Uniprot Name Antithrombin-III Molekylvikt 52601.935 Da

1. UKPAR MHRA Prosulf (protaminsulfat) 10mg/ml lösning för injektion Bedömning

×

Förbättra patientresultaten

Bygg effektiva beslutsstödsverktyg med branschens mest omfattande läkemedel-kontroll av läkemedelsinteraktioner.

Läs mer

Läkemedlet skapades den 30 september 2015 18:50 / Uppdaterad den 23 mars 2021 14:29