Proteinuri (protein i urin) hos barn – Symtom och behandling

Bild : ”Urine Container” by
frolicsomepl. Licens: CC0 Creative Commons

Definition av proteinuri hos barn

Proteinuri kan definieras som utsöndring av protein i urinen vid nivåer > 100 mg/m2/dag eller > 4 mg/m2/timme. Andra definitioner finns i tabellen nedan.

Svår proteinuri markeras när proteinutsöndringen är mer än 2-3 g/dag med ett protein:kreatininkvot mellan 200-300. Låg proteinuri förekommer när urinproteinhalten sjunker till < 1 g/dag eller protein:kreatininförhållandet är < 100.

Orthostatisk proteinuri är ett godartat tillstånd och inte en njursjukdom. Det är ett tillstånd som kännetecknas av urinproteinnivåer > 1000 mg i en 24-timmars urinsamling.

Epidemiologi för proteinuri hos barn

Och även om 10 % av barnen kan uppvisa proteinuri i ett urinprov från en enskild urinsamling, så är det endast 0,1 % av barnen som har persisterande eller patologisk proteinuri. Prevalensen av proteinuri är högst under tonåren. Ungefär 60 % av barnen och 3-5 % av ungdomarna med persisterande proteinuri har ortostatisk proteinuri.

Etiologi för proteinuri hos barn

Benign proteinuri kan klassificeras enligt följande:

• Transient proteinuri, som visar sig vid feber, motion, uttorkning, stress, kramper, exponering för en klump eller hjärtsvikt
• Orthostatisk (postural) proteinuri

Glomerulär proteinuri kan förekomma vid följande tillstånd:

• Minimal förändring (idiopatiskt) nefrotiskt syndrom
• Fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS)
• Mesangial proliferativ glomerulonefrit
• Membranös nefropati
• Membranoproliferativ glomerulonefrit
• IgA-nefropati
• Akut postinfektiös glomerulonefrit
• Henoch-Schönlein purpura (HSP)
• Hemolytisk-uremiskt syndrom (HUS)
• Lupusnefrit
• Diabetisk nefropati
• Sicklecellsnefropati
• Amyloidos
• Alportsyndrom
• Bakteriell endokardit
• Hypertensiv nefroskleros

Tubulär proteinuri

Akut tubulär nekros (ATN) är den vanligaste orsaken till tubulär proteinuri och kan inträffa på grund av hypovolemiska chocker. ATN kan också orsakas av läkemedel som NSAID, aminoglykosider, amfotericin och litium. Tubulär proteinuri förekommer även vid följande tillstånd:

• Tubulointerstitiell nefrit
• Fanconis syndrom (cystinosis, galaktosemi, Wilsons sjukdom, Lowes syndrom)
• X-bunden recessiv nefrolithiasis (Dents sjukdom)
• Renal dysplasi och polycystisk njursjukdom
• Refluxnefropati
• Pyelonefrit
• Mitokondriella störningar
• Tunga-metallförgiftning

Overflödsproteinuri ses vid följande tillstånd:

• Myoglobinuri vid rhabdomyolys
• Immunoglobuliner vid multipelt myelom (vanligt hos vuxna)

Patofysiologi vid proteinuri hos barn

Inom barn, Urinproteinutsöndring upp till 100 mg/m2/dag eller 150 mg/dag anses normalt, medan proteinutsöndringen hos nyfödda kan vara så hög som upp till 300 mg/m2/dag. Normalt utsöndrade urinproteiner inkluderar Tamm-Horsfall-protein (uromodulin, ~50 %), albumin (~40 %) och proteiner med låg molekylvikt (LMW) (~10 % ) inklusive β2-mikroglobulin och aminosyror.

Normalt sett kan proteiner med en molekylvikt < 25 000 Da inte passera det glomerulära basalmembranet (GBM). Eftersom GBM är negativt laddat på grund av förekomsten av heparansulfatproteoglykaner stöter det bort anjoniska proteiner som albumin. Majoriteten av LMW-proteiner som genomgår glomerulär filtrering återabsorberas av den proximala tubuli. Proteinuri uppstår när någon av dessa mekanismer störs.

Proteinuri kan orsaka skador på det glomerulära epitelet vilket leder till podocytförlust och produktion av kemokiner och cytokiner som kan orsaka en inflammatorisk reaktion. Albumin filtreras i de proximala tubuli, som kan bearbeta upp till 250 g albumin/dag; därför kan varje störning i denna process leda till nefrotiskt syndrom.

Glomerulär proteinuri uppstår på grund av ökad permeabilitet hos glomeruli, medan tubulär proteinuri uppstår på grund av minskad reabsorption av LMW-proteiner i njurtubuli. Glomerulär proteinuri består mestadels av albumin och kan resultera i höggradig proteinuri, medan tubulär proteinuri består av LMW-proteiner och vanligen resulterar i låggradig proteinuri (UPr/UCr < 1,0).

Overflödsproteinuri uppstår när proteiner inte effektivt kan återabsorberas av den proximala tubuli på grund av överproduktion av proteiner.

Barn med övergående proteinuri har ingen underliggande sjukdom i njurparenkym. En möjlig förklaring till transient proteinuri är den hemodynamiska förändringen i det glomerulära blodflödet som orsakar en ökad diffusion av proteiner i urinen.

De möjliga mekanismerna som förklarar ortostatisk proteinuri inkluderar renala hemodynamiska förändringar i samband med posturala förändringar, partiell njurvenoocklusion, ökad permeabilitet av den glomerulära kapillärväggens permeabilitet och den roll som cirkulerande immunkomplex spelar. Vid njursjukdomar med ihållande proteinuri kan proteinuri i sig själv vara ansvarig för skada på de renala tubulära cellerna och leda till fibros och skleros, möjligen via generering av reaktiva syrearter.

Symtom på proteinuri hos barn

Proteinuri är för det mesta asymptomatisk och kan upptäckas vid rutinmässig urinanalys eller diagnostisk utvärdering. Övergående proteinuri åtföljs av feber och uttorkning,. Den kan uppstå efter stress eller hjärtsvikt eller efter träning, kramper eller exponering för kallt väder. Dipstick-testet visar 2+ eller lägre proteinuri, som försvinner efter att det orsakande tillståndet har försvunnit. Ibland kan ansträngningsinducerad proteinuri kvarstå så länge som 48 timmar efter träning.

Bild : ”Going to the Hospital with Scott” av Marc van der Chijs. Licens: CC BY-ND 2.0

I ortostatisk proteinuri ses en ökad proteinutsöndring (upp till 1000 mg/dag) i upprätt läge, medan proteinutsöndringen är normal i ryggläge. Barnet uppvisar inte hypertoni, ödem, hematuri, hypoalbuminemi eller njurdysfunktion. Detta tillstånd ses hos långa och smala unga vuxna < 30 år. Barn med isolerad proteinuri är i övrigt friska och asymtomatiska med normalt blodtryck och normala funktionsparametrar. Proteinurian är vanligtvis < 2 g/dag.

När proteinuri uppstår på grund av en specifik sjukdom är symtomen på sjukdomen de presenterande symtomen hos barnet. Nefrotiskt syndrom kännetecknas av proteinuri i nefrotiskt intervall, hypoalbuminemi, hyperlipidemi och ödem.

Barnet kan uppvisa följande symtom:

• Periorbitalt eller pedalödem
• Askiter
• Anasarki eller buksmärta
• Hematuri eller hypertoni
• Morös urin

Patienter med systemiska njursjukdomar har vanligtvis hematuri eller hypertoni utöver proteinuri. Patienter med postinfektiös glomerulonefrit har vanligtvis en historia av faryngit eller impetigo 2-4 veckor innan de presenterar en akut episod av nefrotiskt syndrom, hematuri, proteinuri, hypertoni eller akut njursvikt.

IgA-nefropati (Henoch-Schönlein purpura eller HSP) kännetecknas av episoder av makroskopisk hematuri, proteinuri, buk- eller flanksmärta och feber inom 72 timmar efter en luftvägsinfektion. Dessutom observeras purpurlika lesioner, särskilt över skinkor och nedre extremiteter, och tillståndet åtföljs av buksmärta, ödem och artralgi. Barn med HUS kan uppvisa blodig diarré, kräkningar, buksmärta, anemi och njursvikt.

Barn med interstitiell nefrit kan ha en historia av nyligen exponering för antibiotika eller andra läkemedel och kan ha allergiska symtom som hudutslag.

Diagnostik av proteinuri hos barn

Uttag av 24-timmarsurin är en guldstandard för kvantifiering av urinprotein, men sådan insamling är ofta opraktiskt eller inte möjlig hos barn. En 24-timmars urinproteinnivå > 100-150 mg/m2/dag tyder vanligtvis på proteinuri, även om prematura barn och nyfödda barn normalt kan uppvisa högre nivåer av utsöndrade proteiner. Urinproteinnivåer > 1000-2000 mg/dag anses vanligen vara patologiska hos barn, utom hos dem med ortostatisk proteinuri.

Urinproteinutsöndring ≤ 4 mg/m2/h anses vara normal, 4-40 mg/m2/h anses vara proteinuri, och > 40 mg/m2/h anses vara proteinuri i nefrotiskt omfång.

Urinprotein:kreatininförhållandet (UPr/UCr) används ofta för att diagnosticera proteinuri. UPr/UCr > 0,5 (hos barn i åldern < 2 år) eller UPr/UCr > 0,2 (hos barn i åldern > 2 år) tyder på proteinuri. Hos barn < 6 månader anses dock en kvot på upp till 0,8 ofta vara normal, medan en kvot > 2,0 tyder på proteinuri i nefrotiskt område (hög avkastning).

För bestämning av UPr/UCr föredras vanligen ett nyligen tömt FMU-prov, även om ett slumpmässigt prov också är acceptabelt. Eftersom kvoten är beroende av urinkreatininnivåerna kan UPr/UCr-kvoten vara förhöjd under förhållanden med låg kreatininutsöndring, t.ex. allvarlig undernäring eller hos barn med låg muskelmassa. I tillstånd som kännetecknas av låg glomerulär filtrationshastighet (GFR) är tolkningen av denna kvot svår.

Urinprov med dipstickprov används oftast för preliminär upptäckt av urinprotein. En reagensremsa bearbetas inom 60 sekunder efter nedsänkning i nyss urinerad urin. Tetrabromofor, en kromatofor som impregnerats på remsan, ändrar färg beroende på koncentrationen av protein i urinen. Dipstickmetoden är känsligast för albumin och mindre känslig för andra proteiner.

Dipstick-testet är en semikvantitativ metod och kan tolkas på följande sätt:

Falskt-positiva resultat kan förekomma på grund av alkalisk urin (pH > 7.0), mycket koncentrerad urin, långvarig nedsänkning av mätstickan i ett urinprov, pyuri, makroskopisk hematuri, förekomst av antiseptiska medel (väteperoxid, klorhexidin, bensalkoniumklorid) i det urinerade provet och behandling med fenazopyridiner. Orsaker till falskt negativa resultat är mycket utspädd urin (specifik vikt < 1,005) eller när det dominerande proteinet i urinen inte är albumin.

Om urinprovets specifika vikt är < 1,010 bör värden ≥ spårproteinuri på mätstickan betraktas som kliniskt signifikanta, medan om den specifika vikten är > 1.015, bör resultat från mätstickan som motsvarar ≥ 1+ proteinuri betraktas som kliniskt betydelsefulla.

Sulfosalicylsyra (SSA) turbidometrisk testning används inte ofta vid kvalitativ bestämning av proteinuri; denna teknik kan dock påvisa albumin, immunglobuliner och Bence-Jones-proteiner i urinen. Eftersom försurning av urinen orsakar utfällning av urinproteiner uppstår turbiditet när SSA-reagenset (tre delar) tillsätts till ett nyss urinerat urinprov (en del). Graden av turbiditet korrelerar med proteinnivåerna i urinen, som kan jämföras med en referensskala för att bestämma provets proteinkoncentration.

Urinproteinelektrofores är till hjälp för att identifiera andra proteiner än albumin, t.ex. β2-mikroglobulin, retinolbindande protein, α-globuliner och monoklonala proteiner. Immunofixeringselektrofores i urinen är till hjälp vid överproduktion av immunglobuliner som vid vissa maligniteter.

Detektering av mikroalbuminuri hos barn med diabetes mellitus är viktigt eftersom det är en prediktor för diabetesnefropati och kardiovaskulär morbiditet. Urinens förhållande mikroalbumin:kreatinin (MA:Cr) < 20-30 mg/g anses vara normalt. Urinalbuminutsöndring 20-200 μg/min/1,73 m2 eller MA:Cr 30-300 mg/g tyder på mikroalbuminuri, medan MA:Cr > 200 μg/min/1,73 m2 tyder på uppriktig proteinuri.

Mikroskopisk undersökning av urinen är till hjälp för att diagnostisera det underliggande medicinska tillståndet. Förekomsten av dysmorfiska röda blodkroppar (RBC) tyder på glomerulär sjukdom och förekomsten av RBC-avgjutningar tyder på glomerulonefrit eller vaskulit.

Förekomsten av vita blodkroppar (WBC) och WBC-avgjutningar i urinen tyder på infektiös etiologi, exsudativ glomerulonefrit eller interstitiell nefrit. Fettgjutningar eller ovala fettkroppar kan förekomma vid nefrotiskt syndrom eller lupusnefrit, medan granulära gjutningar observeras vid kronisk njursjukdom. Förekomst av eosinofiler i urinen tyder starkt på interstitiell nefrit.

Renalt ultraljud är indicerat vid glomerulär sjukdom för att granska njurarnas storlek och ekogenicitet.

Radiografi av bröstkorgen kan vara indicerad om man misstänker hjärt- och bröstkorgsbesvär; en datortomografi (CT) föreslås vid behov.

Symtomen på Fanconis syndrom är följande:

• Förekomst av glykosuri
• Fosfaturi
• Aminoaciduri
• Bikarbonatförlust

Den initiala utvärderingen av ett asymptomatiskt barn med persisterande proteinuri bör inkludera ett FMU-prov för urinanalys och bestämning av UPr/UCr. Dipstick negativ eller spår av proteinuri och UPr/UCr < 0,2 i FMU-provet under tre på varandra följande dagar bekräftar diagnosen ortostatisk proteinuri. För insamling av FMU måste man se till att urinblåsan töms före sänggåendet; urinen måste samlas in omedelbart när man vaknar följande morgon.

Barn med övergående eller bekräftad ortostatisk proteinuri kräver ingen ytterligare diagnostisk utvärdering.

För barn med persisterande proteinuri krävs ytterligare laboratorieutvärdering för att diagnostisera det underliggande tillståndet. Dessa inkluderar en komplett blodstatus (CBC) och ett njurfunktionstest samt bestämning av serumelektrolyter, serumalbumin och serumkomplementnivåer (C3, C4). Ytterligare tester omfattar bestämning av streptokockmarkörer (antistreptolysin O- och anti-DNAas B-titer), serumnivåer av antinukleära antikroppar (ANA) och serumkolesterolnivåer samt röntgen av bröstkorgen (för att fastställa tecken på volymöverbelastning) och ultraljud av njurarna (för att diagnostisera strukturella avvikelser i njurarna).

Indikationer för remiss till en barnnefrolog är bland annat följande:

• Persistent icke-ortostatisk proteinuri
• Abnormala urinfynd
• Hypertoni eller ödem
• Systemiska manifestationer
• Abnormala njurfunktions- eller serumelektrolytnivåer
• Abnormala bildundersökningar
• Familjehistoria av njursjukdom

Möjliga indikationer för perkutan njurbiopsi är bl.a. persisterande mikroskopisk eller makroskopisk hematuri, hypertoni, förhöjt serumkreatinin, hypokomplementemi eller familjehistoria av kronisk njursjukdom eller njursjukdom i slutstadiet. Njurbiopsi övervägs också om ANCA (anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp) vaskulit misstänks.

Differentialdiagnoser av proteinuri hos barn

Terapi av proteinuri hos barn

Transient och ortostatisk proteinuri kräver ingen specifik behandling. För barn med ortostatisk proteinuri rekommenderas långvarig periodisk övervakning (var 6-12:e månad) av FMU och blodtryck.

För barn med isolerad proteinuri rekommenderas en inledande och grundlig diagnostisk utvärdering, periodisk övervakning av FMU och blodtryck samt remiss till en barnnefrolog. Proteinuriesänkande strategier bör övervägas.

Behandlingen av persisterande proteinuri är centrerad kring hanteringen av den underliggande sjukdomen och läkemedelsbehandling för att minska proteinuri.

Angiotensin-converting enzyme (ACE)-hämmare och angiotensinreceptorblockerare (ARB) kan minska proteinuri. ACE-hämmare är användbara som primär eller kompletterande behandling hos patienter med höggradig eller nefrotisk proteinuri. Dessa läkemedel påbörjas ofta hos barn med diabetes mellitus vid uppkomsten av mikroalbuminuri. De har ytterligare den fördelen att de sänker blodtrycket hos hypertensiva patienter på grund av vasodilatation.

ARB:er har liknande effekter men används oftare hos ungdomar på grund av brist på tillräckliga bevis i den pediatriska populationen. Kombinationen av ACE-hämmare och ARBs kan ha ytterligare fördelar.
Patienter med vätskeöverbelastning kan behandlas med diuretika. Kalciumkanalantagonister hjälper till att minska proteinuri.

Progression och prognos av proteinuri hos barn

Transient proteinuri är ett godartat tillstånd som försvinner när de associerade faktorerna eller tillstånden behandlas. Ortostatisk proteinuri är också ett godartat tillstånd utan långtidseffekter; progression till glomeruloskleros kan dock förekomma i sällsynta fall.

Långtidsprognosen hos barn med isolerad proteinuri är god; ~20 % kan dock riskera att drabbas av progressiv njursjukdom inom de närmaste 10 åren.

Natrium- och proteinrestriktion rekommenderas hos patienter med nefrotiskt syndrom och proteinuri.

.