Abstract
Den nya upptäckten av D-vitaminets systemiska roll i moduleringen av immunsystemet, särskilt i samband med typ 1-hjälper T-cellerna (Th1), avslöjar dess potential för behandling av Th1-inflammatoriska sjukdomar. Psoriasis har nyligen fastställts vara en systemisk sjukdom centrerad på inflammation och inblandning av cytokiner i Th1-banan. Det finns en ökad förekomst av metabolt syndrom hos patienter med psoriasis. Metaboliskt syndrom innebär också ett proinflammatoriskt tillstånd. I denna artikel föreslås idén om potentiell användning av oralt D-vitamin för att behandla psoriasis och metaboliskt syndrom samtidigt. Vi föreslår att det finns fördelar med fler kliniska prövningar som undersöker användningen av D-vitamin för att behandla både psoriasis och metabolt syndrom genom dess antiinflammatoriska effekter. Vid tillämpning på psoriasisbehandling och prognos är målet att minska risken för kardiovaskulär sjukdom och minska sjukdomsmorbiditet och mortalitet.
1. Introduktion
Den nyligen gjorda upptäckten att D-vitaminreceptorer finns i de flesta vävnader och celler i kroppen öppnade en helt ny arena för forskning. D-vitamin kan spela en roll när det gäller att minska risken för många kroniska sjukdomar, inklusive autoimmuna sjukdomar, infektionssjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar och vanliga cancerformer som kolorektal-, bröst- och prostatacancer. Det har särskilt en roll i cellulär proliferation, differentiering, apoptos och angiogenes . D-vitamin har visat sig vara ett immunreglerande hormon med gynnsamma effekter på inflammatoriska sjukdomar som förmedlas av T-lymfocyter av typ 1 (Th1-celler), t.ex. diabetes, psoriasis, Crohns sjukdom och multipel skleros .
Psoriasis är en vanlig Th1-medierad inflammatorisk sjukdom som kännetecknas av fjällande plack på huden, som kan vara smärtsamma och kliande. Den är också förknippad med psoriasisartrit, Crohns sjukdom, diabetes mellitus (typ 2), metaboliskt syndrom, depression och cancer . Det drabbar 1-3 % av den allmänna befolkningen.
Det råder oenighet om de exakta kriterierna för diagnos och klassificering av det metabola syndromet, men det är accepterat att det består av en konstellation av metabola avvikelser, inklusive glukosintolerans, insulinresistens, central fetma, dyslipidemi och högt blodtryck . Förekomsten av metaboliskt syndrom varierar kraftigt mellan olika befolkningar och åldersgrupper, från 4 % till 46 %. Metaboliskt syndrom är signifikant förhöjt hos patienter med psoriasis .
Denna artikel strävar efter att belysa sambandet mellan psoriasis, metaboliskt syndrom och D-vitamin. Dessutom föreslås hypotesen att potentiellt använda oralt systemiskt D-vitamin som en modalitet för att behandla psoriasis och metaboliskt syndrom samtidigt.
2. Psoriasis patofysiologi
Psoriasis beskrevs först som en sjukdom som främst påverkar epidermal keratinocytproliferation och sekundär kutan inflammatorisk infiltration . Under det senaste decenniet har det blivit uppenbart att psoriasis är en systemisk immunmedierad inflammatorisk sjukdom som främst involverar Th1-celler. Cytokiner från Th1-systemet (interferon-, interleukin 2, interleukin 12 och TNF-) dominerar i psoriatiska plack. Det är allmänt accepterat att ett okänt stimulus aktiverar kutana dendritiska antigenpresenterande celler. Dessa aktiverade antigenpresenterande celler aktiverar sedan hjälpartade T-celler som leder till att en kaskad av inflammatoriska cytokiner frigörs. Denna kaskad leder till rekrytering och aktivering av andra celltyper, t.ex. endotelceller och neutrofiler, och produktion av kemokiner och tillväxtfaktorer. Detta leder slutligen till att keratinocyterna prolifererar. Ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd uppstår och leder till att psoriatiska hudförändringar bildas. Nyligen har interleukin-17-sekretande helper T-celler (Th17-celler) identifierats spela en viktig roll i psoriasisens patogenes. Interleukin-17 främjar inflammation genom att inducera uttrycket av kemoattraktorer som finns i psoriasislesioner. Th17-celler utsöndrar också interleukin 22, som är involverat i keratinocytdifferentieringsfördröjning som leder till keratinocytproliferation .
3. Metaboliskt syndroms patofysiologi
Metaboliskt syndrom accepteras vara centrerat kring insulinresistens och fetma. Fria fettsyror (FFA) frigörs från riklig fettvävnadsmassa. FFA:s effekter på levern omfattar produktion av glukos och triglycerider samt utsöndring av lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) . FFA hämmar det insulinmedierade glukosupptaget och leder därför till insulinresistens. Ökad cirkulerande glukos och FFA ökar bukspottkörtelns utsöndring av insulin, vilket leder till hyperinsulinemi som sedan kan öka aktiviteten i det sympatiska nervsystemet och bidra till högt blodtryck . Fettvävnad innehåller också celler som adipocyter och monocytära makrofager. Dessa celler bidrar till det proinflammatoriska tillståndet genom utsöndring av bland annat interleukin-6 (IL-6) och TNF- . Dessa inflammatoriska faktorer leder till ytterligare insulinresistens och lipolys av fettvävnadens triglyceridlager och en ytterligare ökning av cirkulerande FFA. Det finns också minskningar i produktionen av adiponektin som är en antiinflammatorisk och insulinkänsliggörande cytokin . De mest allmänt accepterade kriterierna för metaboliskt syndrom är National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. I definitionen definieras metaboliskt syndrom som förekomst av minst tre av följande: bukfetma (midjeomkrets lika med eller större än 102 cm hos män; 88 cm hos kvinnor), förhöjda serumtriglycerider (lika med eller större än 150 mg/dl eller läkemedelsbehandling för förhöjda nivåer), lågt HDL-kolesterol (män <40 mg/dl; kvinnor <50 mg/dl), och förhöjt blodtryck (lika med eller större än 130/85 mmHg eller läkemedelsbehandling för högt blodtryck), förhöjt fasteglukos (lika med eller större än 110 mg/dl). Världshälsoorganisationen och International Diabetes Foundation definierar metaboliskt syndrom enligt liknande parametrar .
4. Psoriasis och metaboliskt syndrom
Patogenesen för psoriasis och metaboliskt syndrom involverar båda inflammation. Det finns också bevis som tyder på att det finns en genetisk koppling. Ett antal gener som PSORS2, PSORS3 och PSORS4 är förknippade med känslighet för psoriasis och är också förknippade med metabolisk sjukdom . Många studier har visat att det finns ett samband mellan psoriasis och metaboliskt syndrom . Gisondi och medarbetare har konstaterat att det finns en prevalens av metabolt syndrom på 30,1 % hos patienter med psoriasis jämfört med 20,6 % i kontrollpopulationen (, OR: 1,65, 95 %, konfidensintervall: 1,16-2,35). Sommer och medarbetare rapporterade att tyska patienter som lagts in på sjukhus för psoriasis hade 6 gånger större sannolikhet att ha metabolt syndrom jämfört med kontrollpatienter som lagts in för melanomkirurgi. Få studier har undersökt möjligheten att behandla psoriasis genom att behandla komponenter av det metabola syndromet. Naldi och medarbetare visade att i en storskalig kohortstudie med 2 000 patienter hade överviktiga patienter svårare psoriasis som var mer resistent mot behandling jämfört med icke överviktiga psoriasispatienter. Hossler och medarbetare observerade två patienter med body mass index över 50 kg/m2 som hade en markant förbättring av sin psoriasis efter gastrisk bypass-kirurgi och viktnedgång.
5. Risk för kardiovaskulära sjukdomar
Kardiovaskulära sjukdomar, liksom psoriasis och metaboliskt syndrom, är också ett resultat av ett proinflammatoriskt tillstånd. Endotelceller i aterosklerotiska blodkärl underlättar för T-lymfocyter att fästa sig, mastceller lockas till sig, vilket leder till att en kaskad av proinflammatoriska cytokiner som TNF- frigörs. Det proinflammatoriska tillståndet spelar en nyckelroll i bildandet av fettstråk, plackbildning och slutligen trombos . Studier har visat en ökad risk för hjärtinfarkt och stroke hos patienter med psoriasis. Gelfand och medarbetare visade att 2,9 % av patienterna i gruppen med svår psoriasis utvecklade hjärtinfarkt medan endast 2,0 % av kontrollpopulationen utvecklade hjärtinfarkt. Gelfand och medarbetare konstaterade också att det finns en 50-procentig ökning av dödligheten hos patienter med svår psoriasis jämfört med kontrollgruppen. De fann att patienter med svår psoriasis dog 3,5 (män) och 4,3 (kvinnor) år yngre än patienter utan psoriasis. Mehta och medarbetare fann att patienter med svår psoriasis har en kliniskt signifikant 57 % ökad risk för kardiovaskulär död vid justering för konventionella kardiovaskulära riskfaktorer (historia av hjärtinfarkt, stroke, transitorisk ischemisk attack eller aterosklerotisk sjukdom). Detta tyder på att psoriasis är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom.
Patienter med metaboliskt syndrom löper också en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Fettvävnad överproducerar plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1). Dessutom ökar cytokiner och FFA vid metaboliskt syndrom även leverproduktionen av fibrinogen och PAI-1. Ökningen av PAI-1 och fibrinogen resulterar i ett protrombotiskt tillstånd. Studier har visat en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom och dödlighet hos patienter med metabolt syndrom . Isomaa och medarbetare fann att personer med metabolt syndrom hade en tredubbelt ökad risk att drabbas av kranskärlssjukdom och stroke (). Den kardiovaskulära dödligheten var också markant ökad hos patienter med metabolt syndrom (12,0 %) jämfört med kontroller (2,2 %; ). Lakka och medarbetare rapporterade att män med metabolt syndrom hade 2,9-4,2 gånger högre risk att dö i hjärt-kärlsjukdom jämfört med kontroller efter justering för konventionella kardiovaskulära riskfaktorer.
Därmed löper patienter med både psoriasis och metabolt syndrom en kraftigt ökad risk att utveckla kardiovaskulär sjukdom.
6. D-vitamin och psoriasis
Vitamin D har använts för att behandla psoriasis i aktuell form med stor framgång . 1-, 25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol) är den hormonellt aktiva formen av vitamin D. Det påverkar cellfunktionen genom att verka genom vitamin D-receptorn (VDR) på keratinocyter . VDR binder till och aktiverar transkription av gener som påverkar tillväxt, differentiering och inflammation i keratinocyter. Kalcitriol har också visat sig ha immunmodulerande effekter på monocyter, makrofager, T-celler och dendritiska celler . Man tror att D-vitamin genom dessa mekanismer aktivt behandlar psoriatiska hudförändringar. Bevisen för att psoriasis är en systemisk sjukdom som påverkar många organsystem och som inbegriper många komorbiditeter, nämligen det kardiovaskulära systemet, tyder dock på att det är motiverat att återigen överväga systemiskt oralt D-vitamin för behandling av psoriasisens inflammatoriska patogenes. För närvarande finns det mycket få studier som har undersökt användningen av oralt D-vitamin hos patienter med psoriasis. Perez och medarbetare konstaterade att 88 % av 85 psoriasispatienter som behandlades med oralt D-vitamin hade en förbättring av sin psoriasis, 26,5 % hade fullständig eliminering, 36,2 % hade en måttlig förbättring och 25,3 % hade en liten förbättring. En utvärdering av kalciumkoncentrationer i serum och kalciumutsöndring i urinen samt kreatininclearance tydde på att oralt D-vitamin förändrade kreatininmetabolismen eller -utsöndringen men inte påverkade njurfunktionen . Werner de Castro och medarbetare publicerade den hittills enda rapporten om upplösning av anti-TNF-inducerade psoriasiforma lesioner (biopsibekräftade) genom doser av vitamin D3 hos en patient med D-vitaminbrist och reumatoid artrit. Den senaste upptäckten av D-vitaminets systemiska roll tyder på att det finns stora fördelar med att se över användningen av D-vitamin i system för behandling av psoriasis med hjälp av storskaliga kliniska prövningar för att bedöma säkerhet och effektivitet. Det skulle också vara mycket intressant och relevant att genomföra studier där man undersöker den grundläggande serumnivån av D-vitamin hos patienter med psoriasis.
7. D-vitamin och metabola syndromet
Nyare forskning tyder på att D-vitamin kan förbättra det metabola syndromet. D-vitamin har föreslagits vara bundet i överflödet av fettvävnad vid metaboliskt syndrom, med minskade cirkulerande nivåer . D-vitaminbrist hos överviktiga patienter ökar ytterligare på grund av minskad solexponering på grund av minskad rörlighet och bärande av kläder som täcker de flesta hudområden på grund av kosmetiska preferenser. D-vitamin minskar inflammation genom att modulera uttrycket av flera cytokingener . Tzotzas och medarbetare rapporterade om stigande D-vitaminnivåer i serum efter viktnedgång hos överviktiga kvinnor. Chui och medarbetare fann att personer med hypovitaminos har en högre risk för insulinresistens och metaboliskt syndrom. Alvarez och Ashraf fann i sin metaanalys av både tvärsnittsstudier och prospektiva studier att D-vitamininsufficiens (20-29 ng/ml) och D-vitaminbrist (mindre än 20 ng/ml) har direkta och indirekta effekter på insulinutsöndring och insulinverkan. Maki och medarbetare fann att triglycerider i serum, midjeomkrets och kroppsmasseindex är omvänt relaterade till D-vitaminnivåer. De visade att prevalensen av metaboliskt syndrom är omvänt proportionell mot D-vitaminnivåerna i serum, vilket tyder på att det finns ett samband mellan metaboliskt syndrom och lägre D-vitaminnivåer. Framtida studier måste utföras för att utvärdera kontrollerad komplettering av D-vitamin och dess effekter på komponenter av det metabola syndromet .
För övrigt har låga D-vitaminnivåer nyligen förknippats med en ökad förekomst av kardiovaskulära händelser .
8. Slutsats
Slutsatsen är att metaboliskt syndrom och psoriasis är nära besläktade och har gemensamma genetiska och inflammatoriska komponenter. Som diskuterats ovan finns det ny forskning som tyder på att D-vitamin spelar en roll vid metabolt syndrom och förbättrar psoriatiska hudlesioner. Vi föreslår att det finns fördelar med att utföra storskaliga kliniska prövningar som syftar till att se över användningen av oralt D-vitamin för att direkt rikta in sig på manifestationer av psoriasis och metabolt syndrom på samma gång. Vid tillämpning på psoriasisbehandling och prognos har användningen av oralt D-vitamin stor potential att rensa psoriatiska hudlesioner och samtidigt också minska risken för kardiovaskulär sjukdom och minska sjukdomsmorbiditet och mortalitet. Det behövs randomiserade, blindade, storskaliga och långsiktiga kliniska studier för att ta itu med denna viktiga fråga.
