I många år trodde forskarna att någon form av inre sekret från bukspottkörteln var nyckeln till att förebygga diabetes och kontrollera normal ämnesomsättning. Ingen kunde hitta den, tills en grupp vid Torontos universitet sommaren 1921 började pröva en ny experimentell metod som föreslagits av dr Frederick Banting. våren 1922 kunde Toronto-forskarna – Banting, Charles Best, J.B. Collip och deras handledare J.J.R. Macleod – tillkännage att de hade upptäckt insulin. År 1923 fick Banting och Macleod Nobelpriset för ett av de viktigaste,och mest kontroversiella, genombrotten i modern medicinhistoria.
Främre forskning
Under många århundraden kände människor till diabetes mellitus (vanligen kallad diabetes), men man förstod den bara svagt fram till slutet av 1800-talet.
I början trodde man att kroppens oförmåga att bearbeta kolhydrater och andra näringsämnen, vilket tydligast visade sig genom förekomsten av socker i urinen, berodde på en sjukdom i levern eller magen. År 1889 upptäckte de tyska forskarna Oskar Minkowski och Josef von Mehring att hundar som fick bukspottkörteln borttagen omedelbart blev allvarligt och dödligt diabetiska. Något i bukspottkörteln verkade vara nödvändigt för att förhindra diabetes. Forskarna började genast försöka hitta det mystiska ämnet.
Resultaten var mestadels negativa; till exempel gjorde det ingen nytta att ge bukspottkörteln till diabetespatienter. Nya kunskaper om kroppens beroende av kemiska budbärare – eller hormoner – gjorde ändå hypotesen att någon form av intern sekretion från bukspottkörteln upprätthåller en normal ämnesomsättning mer trovärdig. Det var redan känt att körteln har ett externt sekret, matsmältningssaft som rinner ut i tolvfingertarmen. En annan tysk forskare, Paul Langerhans, hade upptäckt ett separat system av celler i bukspottkörteln, som senare fick namnet Langerhansöarna, och som kom att betraktas som den möjliga källan till det svårfångade interna sekretet. Men hur kunde substansen separeras från resten av bukspottkörteln?
Under tiden var diabetes i sin svåra form, som ofta drabbade barn, en fruktansvärd sjukdom. Patienterna utsöndrade överskottssocker via urinen, tappade vikt och styrka, drabbades av många andra komplikationer, föll så småningom i koma och dog sedan. Forskarna fortsatte att hoppas att de genom att utfodra eller injicera delar av bukspottkörteln till diabetiska djur eller människor skulle kunna åstadkomma en förbättring av deras tillstånd. Det vanligaste testet skulle vara att försöka sänka urinsockret, eller kanske blodsockret hos en diabetiker.Tills den hoppfulla upptäckten kom fram var det enda som människor med diabetes kunde göra för att hålla sjukdomen borta att äta mindre och mindre – de sköt upp döden av diabetes genom att bokstavligen svälta sig själva.
Under de 30 år som följde på Minkowskis och von Mehrings upptäckt 1889 försökte hundratals forskare runt om i världen att hitta det inre sekretet. Några av dem, Georg Zuelzer i Tyskland, E.L. Scott och Israel Kleiner i USA, N.C. Paulescoin Rumänien, rapporterade lovande resultat. Men deras extrakt från bukspottkörteln fungerade oregelbundet och föga övertygande, ofta med skadliga bieffekter. År 1920 hade en del forskare gett upp och ansåg att hela idén om ett inre sekret från bukspottkörteln var en vild gåsjakt. Andra fortsatte att söka, och vid den här tiden hade de börjat kunna använda bättre verktyg, till exempel nya tekniker för att snabbt mäta socker i blod och urin.
Frederick Banting
Natten till den 31 oktober 1920 tog dr. Frederick Banting, en ung läkare och kirurg i London, Ontario, denna idé för forskning om bukspottkörteln:
Diabetus
Ligera bukspottkörtelkanaler hos hund. Håll hundarna vid liv tills acini degenererar och lämnar öarna.
Försök att isolera det inre sekretet från dessa för att lindra glykosurea.
Banting, en bondeson från Alliston, Ontario, hade tagit examen i medicin från universitetet i Toronto 1916, deltagit i första världskriget, gjort forskarutbildning i kirurgi och, samtidigt som han startade en läkarpraktik i London, tjänade han extra pengar som deltidslärare på fysiologiavdelningen vid det lokala universitetet i Western Ontario (numera känt som Western University). Han utvecklade sin idé som ett resultat av en bakgrundsanalys som han gjorde för att förbereda ett föredrag om bukspottkörteln för läkarstudenter. Banting hade liten erfarenhet av forskning eller av att behandla (eller ens stava) diabetes.
Bantings resonemang var att möjligen hade andra inte kunnat hitta det inre sekretet i sina pankreasblandningar eftersom det förstördes av organets välkända yttre sekret, de matsmältningssafter som produceras i dess acinära cellularsystem. Om man kanske kunde stoppa flödet av matsmältningssafter ut ur bukspottkörteln genom att kirurgiskt blockera eller binda bukspottkörtelgångarna, skulle bukspottkörteln kanske sluta producera sitt externa sekret. Dess acinarceller skulle skrumpna ihop, men dess ö-celler, som kanske är källan till det inre sekretet, skulle fortsätta att producera ämnet. Det skulle sedan kunna isoleras och användas för att behandla diabetes.
John J.R. Macleod
Frederick Banting fick rådet vid University of Western Ontario att ta med sig sin idé tillbaka till University of Toronto, som hade omfattande forskningsanläggningar under ledning av en känd fysiolog och expert på kolhydratmetabolism, John James Rickard Macleod. Vid deras första möte var Macleod skeptisk till både Bantings idé och hans meriter som forskare. Macleod visste att mycket bättre utbildade forskare hade arbetat med ungefär samma idé. Men han hade överskottskapacitet, inklusive forskningsdjur och entusiastiska studentmedhjälpare, i sitt laboratorium och bestämde sig för att det inte kunde skada att låta dr Banting försöka lyckas där andra hade misslyckats. Macleod erbjöd Banting laboratorieutrymme, hundar att arbeta med och tjänster av en studentmedhjälpare under sommaren 1921.
En av Macleods studentmedhjälpare, Charles Best, vann ett slumpmässigt kast om att bli den förste att börja arbeta med Banting. Banting och Best började sina experiment under Macleods ledning vid University of Toronto den 17 maj 1921.
University of Toronto Research
Frederick Banting och Charles Best upptäckte att seriös forskning var svår, komplicerad och full av fallgropar. Att göra bukspottkörtelkirurgi för att ligera hundarnas kanaler var långt ifrån lätt, särskilt under den stekande hettan i Toronto sommaren 1921. Att exakt och konsekvent mäta resultaten av deras arbete var också långt ifrån lätt. Innan J.J.R. Macleodle lämnade för att semestra i sitt hemland Skottland gav han de unga forskarna detaljerad vägledning om de förfaranden som de skulle följa i sitt arbete, inklusive viktiga råd om hur man skulle förbereda extrakt av bukspottkörteln från hundar med ligerade kanaler för injektion i andra depankreatiserade (och därmed diabetessjuka) hundar.
Banting fortsatte med stor beslutsamhet och med en entusiastens tendens att alltid tolka sina resultat positivt. Den 30 juli injicerade han och Best ett extrakt av degenererad bukspottkörtel från en kanalligerad hund till en annan depankreatiserad, diabetisk hund och observerade en kraftig sänkning av dess blodsocker. Injektioner av extrakt till andra hundar (hundarna hade inga namn, bara nummer) verkade ofta sänka blodsockret. När Macleod återvände till Toronto i slutet av sommaren konfronterades han av entusiastiska forskare som trodde att deras experiment med vad de kallade ”isletin” var ytterst framgångsrika.
Macleod var mycket mer kritisk. Han krävde att duon skulle upprepa och utveckla sitt arbete, samtidigt som han var skarpt oenig med Banting om anläggningar och resurser. När experimenten fortsatte under hösten 1921 upptäckte Banting och Best att de kunde skippa det besvärliga förfarandet med kanalbindning. Det var möjligt att göra ett lika effektivt extrakt av färsk, kyld bukspottkörtel från nöt- eller fläskkött som man kunde få på lokala slakterier. Det visade sig att Bantings fantastiska idé bara hade varit användbar för att starta forskningen i Toronto. I själva verket var den inte särskilt originell, effektiv eller ens fysiologiskt sund.
James Collip
Det verkliga problemet var att få deras bukspottkörtelextrakt att fungera konsekvent och övertygande för att behandla symtomen på diabetes. Att kyla bukspottkörteln (vilket hämmar enzymaktiviteten) hade varit ett viktigt steg framåt. Gruppen gjorde också framsteg med sina tekniker för att försöka rena den malda vävnad som tycktes innehålla det inre sekretet.
På Frederick Bantings begäran lade J.J.R. Macleod till en skicklig biokemist till teamet i december 1921. James Bertram Collip var en Toronto-utbildad professor vid University of Alberta, som hade återvänt till staden för att under några månader arbeta med Macleod på annan forskning. Collip började genast förbättra Bantings och CharlesBests råa och ojämnt effektiva extrakt. Ändå mötte den första presentationen av Toronto-forskningen i slutet av december, som Banting och Best gjorde inför American Physiological Society, betydande kritik från en publik av framstående diabetologer. Mönstret i deras resultat, även om det kanske var lovande, verkade ännu inte vara betydligt bättre än vad andra hade rapporterat.
I januari 1922 beslutade Torontogruppen att de säkert kunde börja testa sina bukspottkörtelextrakt på människor. Den 11 januari injicerades bukspottkörtelextrakt tillverkat av Banting och Best i kroppen på Leonard Thompson, en 14-årig pojke på gränsen till döden på grund av diabetes på Toronto General Hospital. Alla blev besvikna när mätningarna visade att testet misslyckades. Men 12 dagar senare, den 23 januari, återupptog teamet administreringen av extraktet till Thompson och hade nu spektakulära framgångar. hans blod- och urinsocker sjönk till det normala och hans andra diabetessymtom lindrades. Gruppen visste att de var på väg mot något mycket stort inom medicinen.
Nyckeln till genombrottet på Thompson var att Collip, som arbetade febrilt, hade kunnat utveckla en förbättrad extraktionsprocess för att avlägsna giftiga föroreningar från Banting och Bests extrakt. Hans renare extrakt fungerade konsekvent och effektivt, vilket tyder mycket starkt på att Torontogruppen verkligen hade upptäckt bukspottkörtelns inre sekret.
Arbetet fortsatte nu i en febril takt. Gruppen, som fortsatte att expandera, publicerade en preliminär rapport om sina kliniska försök på Thompson och flera andra patienter i Canadian Medical Association Journal den 22 mars 1922. Den 3 maj 1922 höll Macleod ett föredrag, ”The Effects Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas”, vid mötet i Washington DC för Association of American Physicians, där gruppen för första gången använde ordet ”insulin”. Macleod hade föreslagit denna användning av en latinsk rot för öar. Författarna till artikeln var F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod och E.C. Noble. (Campbell och Fletcher var de kliniker som administrerade extraktet till patienterna; Noble var en annan ung fysiolog).
Publiken gav Toronto-forskarna en stående ovation. I de flesta världens ögon var detta Torontos tillkännagivande av upptäckten av insulin.
Under många år därefter övervakade Torontos universitet insulinproduktionen på grundval av de patent som medlemmarna i upptäckarlaget gav dem. Universitetet licensierade tillverkare som i slutet av 1923 kunde göra insulin tillgängligt för diabetessjuka över hela världen. Kemisten Peter Moloneys inträde i teamet våren 1922 hade inneburit en vändpunkt i produktionsverksamheten. Den process som Moloney utvecklade för att rena insulin gjorde det möjligt att producera ämnet i stora mängder.
Nobelpriset
Den globala entusiasmen över det plötsliga uppdykandet av en effektiv behandling av diabetes dolde en nästan otrolig historia av rivalitet och bitterhet bland de inblandade forskarna.
Frederick Banting hade haft idén som startade allt. Han trodde att han och Charles Best,som huvudsakligen arbetade på egen hand, hade upptäckt det inre sekretet med sina hundförsök sommaren och hösten 1921. Banting hade aldrig gillat J.J.R. Macleod, och han trodde att James Collip – som han hade haft minst en våldsam konfrontation med i laboratoriet – bara hade bidragit något till reningen av insulin. Banting hade välplacerade vänner i Toronto. Eftersom de visste att ett Nobelpris mycket väl skulle kunna delas ut för insulin, arbetade de mycket hårt för att Banting skulle hedras, både hemma och utomlands, som insulinets upptäckare.
Bland erfarna vetenskapsmän fanns det mer stöd för uppfattningen att Bantings och Bests något fumliga forskning inte skulle ha nått målet utan bidragen från både Macleod och Collip – tillsammans med andra arbetare, t.ex. de som hade gjort de senaste avgörande framstegen när det gäller förmågan att mäta och spåra förändringar i blodsockernivåerna. I sina överläggningar om Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1923 drog Nobelkommittén vid Carolineinstitutet i Sverige slutsatsen att Banting inte skulle ha hittat vägen till insulin utan Macleods vägledning. De tilldelade 1923 års pris – en av de snabbaste hedringarna av en upptäckt i prisutdelningens historia – till Banting och Macleod. Banting meddelade omedelbart att Best borde ha blivit hedrad och att han skulle dela sina prispengar lika med sin unga partner. Macleod meddelade att han skulle dela sina prispengar lika med Collip.
Nobelpriset för insulin blev mycket kontroversiellt. Bantings beundrare, som fick sällskap av Best och hans vänner, insisterade på att Macleod fick ett otillbörligt erkännande och att priset borde ha gått till Banting och Best. År av propaganda, som innebar en omfattande förvrängning av historien, etablerade i folkets medvetande, särskilt i Kanada, uppfattningen att insulin hade upptäckts av Banting och Best. Macleod och Collip blev bortglömda män.
Vetenskapsmän och medicinhistoriker var mer benägna att tro att upptäckten av insulin var ett samarbete mellan ett team av vetenskapsmän – Banting, Best, Collip, Macleod och andra. Detta är nu den mer accepterade uppfattningen vid University ofToronto och i andra välinformerade kretsar. Ibland har det också förekommit kampanjer för att hävda att en eller annan av de tidigare forskarna – Zuelzer, Scott, Paulesco och andra – var den verkliga upptäckaren av insulin. Dessa påståenden har inte fått något brett erkännande.
Betydelse
Vid Torontos Nobelprismiddag 1923 avfärdade en klok vetenskapsman hederskontroversen med kommentaren ”i insulin finns det ära nog för alla.” Miljoner diabetessjuka runt om i världen var mindre intresserade av kampen om vetenskaplig prestige och makt än de var av det faktum att Kanada hade utvecklat en behandling som gav dem lindring av sin sjukdom. I och med upptäckten av insulin blev den primära frågan om diabetes en fråga om livskvalitet, inte om hur snabbt man dör. Genom att bygga vidare på sina föregångares bidrag hade Torontogruppen bestående av Frederick Banting, Charles Best, James Collip och J.J.R. Macleodh åstadkommit ett dramatiskt genombrott och en av den medicinska forskningens tidigaste framgångar.
