Vad är angiogenes?

Angiogenes är processen genom vilken nya blodkärl bildas, vilket gör det möjligt att leverera syre och näring till kroppens vävnader. Det är en livsviktig funktion som krävs för tillväxt och utveckling samt läkning av sår.

Men den spelar också en viktig roll vid bildandet av cancer eftersom tumörer, precis som alla andra kroppsdelar, behöver blodtillförsel för att trivas och växa.

I början av 1970-talet rapporterade den framlidne forskaren Judah Folkman för första gången om forskning som visade att bildandet av cancer är beroende av angiogenes. Sedan dess har många antiangiogena föreningar utvecklats för att stoppa cancer från att växa eller fortskrida – tanken var att om blodtillförseln stryps skulle tumören svälta ut.

I dag finns det ungefär ett dussin antiangiogena cancerläkemedel som har godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration, t.ex. bevacizumab (Avastin®), som används för behandling av hjärntumörer av typen glioblastom och njur-, lung- och kolorektalcancer. Det finns även andra antiangiogena läkemedel som används, bland annat flera för behandling av njurcancer. Dessutom finns det många experimentella angiogeneshämmare under klinisk utveckling.

En del av dessa läkemedel har visat sig förlänga livet för patienter med avancerad cancer, men överlag har de inte levt upp till sina tidiga löften. Vi talade med Robert Benezra, cancerbiolog vid Memorial Sloan Kettering, om varför detta är fallet.

Fokusera på tumörens miljö

”En av de viktigaste frågorna på området just nu är: ’Varför fungerar inte angiogeneshämmare som vi förväntade oss att de skulle göra?'”. Dr Benezra säger. ”I kliniken har de visat vissa fördelar i kombination med kemoterapi, men effekten är inte alls lika dramatisk som man hade hoppats. Nu börjar vi få idéer om varför det kan vara så.”

Han förklarar att en orsak till detta kan vara ”faktorer i de vävnader som omger tumören som motverkar antiangiogena läkemedels effektivitet”. Dessa vävnader – som bland annat består av immunceller, signalmolekyler och bindväv – kallas tillsammans för tumörens mikromiljö.

De flesta av de angiogeneshämmare som för närvarande används kliniskt riktar sig mot ett protein som kallas VEGF (uttalas veg-EFF). VEGF är en signalmolekyl som skickas ut av tumörer för att rekrytera de celler som bildar blodkärl.

Enligt dr Benezra tror många experter nu att det finns vissa typer av vita blodkroppar i tumörernas mikromiljö som producerar en faktor som gör det möjligt för tumörer att kringgå behovet av VEGF när de bildar nya blodkärl.

”En annan idé är att den extracellulära matrisen, i princip det lim som håller cellerna fast vid vävnaderna, på något sätt blockerar tillgången till antiangiogena läkemedel”, tillägger han. ”Ett forskningsområde är att använda andra föreningar för att modulera den extracellulära matrisen och göra den mer genomsläpplig för anti-VEGF-behandling.”

Söka efter andra mål

Dr. Benezra och hans team, liksom många andra forskare, letar efter andra molekyler än VEGF som skulle kunna användas som mål för att blockera angiogenes. Han förklarar att VEGF inte bara används av tumörer för att rekrytera blodkärl utan även av frisk vävnad.

”En del av de biverkningar som ses hos patienter som behandlas med antiangiogena läkemedel beror på att dessa läkemedel också riktar sig mot normala blodkärl”, säger han. Dessa biverkningar kan omfatta högt blodtryck och problem med blödning och sårläkning.

”Det finns andra molekyler som är mer specifika för tumörblodkärl, och jag tror att dessa är bättre måltavlor”, tillägger han.

Han och hans kollegor har identifierat en klass av proteiner som kallas Id och som uttrycks i tidiga föregångsceller till tumörblodkärl men inte i normala blodkärl. Han är för närvarande rådgivare åt ett litet bioteknikföretag som har börjat utvärdera dessa Id-hämmare i möss, inte bara för cancer utan även för makuladegeneration, en ögonsjukdom som kännetecknas av att blodkärlen växer för mycket, vilket kan leda till blindhet.