Abstract
Werners syndrom (WS) är en autosomalt recessiv genetisk sjukdom som huvudsakligen kännetecknas av sklerodermaliknande hudförändringar, juvenil grå starr, kortväxthet och tecken på för tidigt åldrande. Vi rapporterar ett fall av en 48-årig manlig patient, som uppvisar kardinaltecken på WS inklusive hög röst, sklerotiska hudförändringar främst på fötterna, för tidig gråning av hår i hårbotten, bilateral grå starr och ”fågelliknande” ansiktsutseende. Dessutom uppvisar patienten andra kliniska kännetecken som observerats hos patienter med WS, t.ex. kortväxthet, diabetes mellitus typ 2, hypogonadism, släktskap mellan föräldrarna och ett syskon med liknande kliniska kännetecken. Vid sekvensering av WRN-genen identifierades den homozygota patogena varianten NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Detta är det första fallet av WS som rapporterats i den colombianska befolkningen. Vi rapporterar detta fall för att undvika feldiagnostisering av detta sällsynta tillstånd och möjliggöra identifiering i tid av potentiella komplikationer i samband med för tidigt åldrande, särskilt maligniteter, kardiovaskulära och metabola sjukdomar.
1. Introduktion
WS beskrevs ursprungligen av Otto Werner 1904. Han rapporterade 4 fall av syskon med juvenil katarakt, hudförändringar som liknade sklerodermi i extremiteterna, leddeformiteter, kortväxthet, senilt utseende, juvenilt grått hår och genital hypoplasi . Sedan den första beskrivningen har ytterligare fallrapporter om WS beskrivits över hela världen, varav de flesta från Japan . Prevalensen i den japanska befolkningen är 1/20 000 till 1/40 000 . Frekvensen av bärare av heterozygota mutationer beräknas vara högst i Japan och på Sardinien, nämligen 1/166 respektive 1/120 . Prevalensen i den colombianska befolkningen är okänd.
WRN-genen (även kallad RECQL2 eller REQ3) vid chr 8p12 är den enda kända genen som är ansvarig för WS. WRN-genen har 34 kodande exoner som kodar för ett nukleärt protein med 1 432 aminosyror; detta protein är en medlem av RecQ-dna-helikaserna. Flera biokemiska och cellbiologiska studier har gjorts för att utvärdera de cellulära effekterna i samband med förlust av WRN-proteinets funktion. Dessa studier har visat vikten av WRN-proteinets helikala aktivitet för att upprätthålla genomisk stabilitet, inklusive DNA-reparation, replikation, transkription och underhåll av telomerer .
Cellerna hos patienter med WS har studerats ingående och vissa avvikelser har identifierats, bland annat oförmåga att reparera DNA med dubbla strängar, onormal telomerasdynamik, celler som upplever långsam tillväxt och förkortad livscykel . Andra fynd som har rapporterats är kromosominstabilitet, förlängning av cellcykelns S-fas och avvikelser i initieringen av DNA-replikation .
Förlusten av WRN-proteinets funktion orsakar genomisk instabilitet, vilket resulterar i ackumulering av somatiska mutationer, avvikande underhåll av telomerer som kan leda till cellulär dysfunktion, förlust av proliferativ homeostas eller ökad cellförlust i olika vävnader eller cellinjer. Dessa cellförändringar är troligen ansvariga för de kliniska egenskaperna med tidigt åldrande och tumörutveckling som observerats hos WS-patienter .
Olika typer av mutationer har rapporterats sedan den första beskrivningen av WRN-genen 1996 . Homozygota eller sammansatta heterozygota funktionsförlustmutationer i WRN-genen orsakar klassisk WS. För närvarande finns det 83 patogena varianter rapporterade från hela världen i International Registry of Werner Syndrome (Seattle, WA) och Japanese Werner Consortium (Chiba, Japan) . Etnicitetsspecifika WRN-mutationer har också rapporterats i vissa populationer, bland annat japanska (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), sardiska (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), indiska/pakistanska (c.561A>G, r.557-654del98), marockanska (c.2179dupT, p.C727fs), turkiska (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113) och holländska (c.3590delA, pN1197fs) populationer .
Majoriteten av de patogena varianterna resulterar i trunkering av WRN-proteinet, på grund av exonskippning i samband med stoppkodoner, små instick/avlägsnanden eller mutationer vid splicing. De flesta patogena varianter finns i exoner, men introniska varianter har också rapporterats . Dessa mutationer leder till förlust av den nukleära lokaliseringssignalen vid C-terminalen av WRN-proteinet och/eller främjar nonsense-medierat nedbrytning av mutant mRNA .
Och även om en rapport om en möjlig genotyp-fenotyp korrelation av follikulärt karcinom med C-terminala WRN-mutationer och papillärt karcinom med WRN-N-terminala mutationer bland japanska WS-patienter har publicerats, tycks de kliniska fenotyperna och WS-patienternas naturliga utveckling generellt sett vara mycket likartade mellan olika typer av WRN-mutationer och olika etniska grupper .
De reviderade diagnostiska kriterierna för WS omfattar följande kardinaltecken: progeroida förändringar i håret, grå starr, förändringar i huden, svårläkta hudsår, förkalkning av mjuka vävnader, fågelliknande ansiktsutseende och onormal röst. Dessa patienter kan ha andra associerade tecken och symtom, t.ex. onormal glukos- och/eller lipidmetabolism, deformationer och abnormiteter i skelettet, maligna tumörer, föräldrarnas släktskap, för tidig ateroskleros, hypogonadism, kortväxthet och låg kroppsvikt. Genetisk analys av WRN-genen ingår nu i de diagnostiska kriterierna.
I vår patient ställdes diagnosen WS utifrån de reviderade diagnostiska kriterierna för WS . Patienten hade alla kardinaltecken och symtom (glest och grått hår, bilateral katarakt, hudförändringar, svårhanterliga hudsår, förkalkning av akillessenan, fågelliknande ansiktsutseende och hög röst). Dessutom konstaterades kortväxthet, platta fötter, trunkel fetma, diabetes mellitus typ 2, hypertriglyceridemi, hypogonadism och föräldrakonsanguinitet. Bekräftelse av den kliniska diagnosen gjordes genom analys av WRN-genen som avslöjade en patogen homozygot variant NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Denna mutation genererar ett stoppkodon i position 861 och har klassificerats som patogen.
2. Fallbeskrivning
Vi presenterar fallet med en 48-årig man, som utvärderades av den medicinska genetiken eftersom han hade märkt en försvagning av rösten med hög tonhöjd sedan 35 års ålder, i samband med för tidig gråning sedan 30-årsåldern och hudförändringar sedan ungefär 40 års ålder. Vid 32 års ålder diagnostiserades bilateral grå starr och vid 44 års ålder diagnostiserades han med diabetes mellitus, som för närvarande behandlas med orala hypoglykemiska medel. Dessutom har han hypotyreoidism och hypertriglyceridemi i hanteringen och förkalkning av akillessenen. Patienten bekräftar att han inte hade någon tillväxtspurt i den tidiga tonåren, men att hans slutliga storlek liknar hans tre andra syskon (164 cm). Patienten rapporterar att han inte fick något barn av eget val.
Patienten är en produkt av föreningen av samkönade föräldrar (kusiner i andra hand) och har en 49-årig bror med liknande kliniska kännetecken, inklusive röstförändringar sedan 28 års ålder, bilateral grå starr vid 29 års ålder (senare presenterar han komplikationer till följd av sår i hornhinnan och är för närvarande juridiskt blind) och för tidig gråning sedan 33 års ålder, dessutom sklerodermaliknande hudförändringar sedan 30 års ålder och diagnosen typ 2-diabetes mellitus vid 35 års ålder. Hans bror stöder också ”no child by choice”. Inga andra komplikationer såsom ateroskleros, dyslipidemi, hypertoni, osteoporos eller tumörer rapporterades.
Tyvärr avböjde patientens bror och föräldrar genetiska tester. Det finns inga andra släktingar med klinisk misstanke om WS.
Patienten uppger att moster till modern har leukemi av ospecificerad typ och far med en historia av akut hjärtinfarkt vid 65 års ålder och en diagnos av melanom vid 85 års ålder. Mammas farbror diagnostiserad med lungcancer vid 72 års ålder och mammas farfar med prostatacancer diagnostiserad vid 73 års ålder.
Vid den första fysiska undersökningen verkade han mycket äldre än sin ålder med ”fågelliknande” ansiktsutseende, näbbformad näsa och bilateral grå starr, rösten var hög och håret och ögonbrynen var sparsamt och tydligt gråa. Han hade tunna övre lemmar med minskat subkutant fett och trunkel fetma (figur 1). Dessutom fann vi kortväxthet, hypogenitalism, nedre extremiteter med markant atrofierad hud och subkutant fett, onormal pigmentering av huden och hyperkeratos samt platta fötter (figurerna 2 och 3).
WRN-gensekvensering identifierade den homozygota varianten NM_00553.4: c.2581.C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Rapporten om WRN-gensekvensering finns i tilläggsmaterial S1. Denna variant genererar ett stoppkodon vid position 861 och har klassificerats som patogen och tidigare beskrivits i homozygot status hos en kaukasisk patient från USA 2006 .
2.1. Undersökningar
Laboratoriefynd omfattade normal njurfunktion, högt blodglukos (164 mg/dl), förhöjt glykosylerat hemoglobin (9,4 %) och förhöjda triglycerider (324,6 mg/dl) med normalt kolesterol (162,4 mg/dl). EKG visade en förhöjning av J-punkten vid tidig repolarisering. Abdominopelvic CT-scanning visade bilaterala njurcystor, litet navelbråck och ingen fettlever. Testikulärt ultraljud visade minskad bilateral testikelvolym främst på vänster sida.
2.2. Resultat och uppföljning
Reguljär screening för maligniteter rekommenderas för patienter med WS, på grund av den höga risken för tidigt uppkomna neoplasier. Det är också mycket viktigt att utesluta kardiovaskulära och metabola sjukdomar under uppföljningen av dessa patienter. Vår patient är fortfarande under regelbunden klinisk observation och uppföljning. För närvarande behandlas han med orala hypoglykemiska medel för DM2 med adekvat glukoskontroll och i behandling av hypertriglyceridemi. Hittills har inga tecken på ateroskleros eller kardiovaskulär sjukdom upptäckts. Han har dock nyligen diagnostiserats med refraktär cytopeni med multilineage dysplasi, en form av myelodysplastiskt syndrom, vilket har krävt flera transfusioner.
Enligt den kliniska anamnesen övervakas patientens bror på grund av otillräcklig kontroll av diabetes mellitus och svåra hudförändringar som varit svåra att behandla, men ingen cancer har dokumenterats.
3. Diskussion
Det första kliniska tecknet på WS, som ofta erkänns retrospektivt, är en avsaknad av den förväntade pubertala tillväxtspurten som leder till relativt kort statur vid vuxen ålder. Ibland förbises dock detta kliniska tecken och det är vanligtvis under tidig vuxen ålder (36,7_± 10,1 år) som diagnosen ställs, på grund av andra klassiska drag. Patienter med WS är normala vid födseln och har adekvat tillväxt och utveckling under barndomen. Därefter börjar patienterna successivt utveckla de typiska kännetecknen för WS, t.ex. ett åldrande utseende med ett fågelliknande ansikte, grått hår, alopeci, hudatrofi och förlust av subkutant fett samt områden med hypo- och hyperpigmentering.
Komplikationer som vanligtvis börjar i 30-årsåldern, såsom bilateral grå starr, arteriosklerotiska sjukdomar (hjärnblödning, hjärninfarkt, hjärtinfarkt och arterioskleros obliterans), högt blodtryck, diabetes mellitus, dyslipidemi, osteoporos, djupa hudsår runt anklarna, förkalkning av akillessenan, maligniteter och tidig förlust av infertilitet i samband med gonadatrofi. De viktigaste dödsorsakerna vid en medianålder på 54 år är hjärtinfarkt till följd av ateroskleros, diabetes mellitus och maligna tumörer .
WS-patienter har en mycket högre incidens av neoplasmer och medelåldern vid första diagnosen av neoplasmer är 43,3 år ± 9,9 år (intervall 20-69) vilket framgår av den systematiska litteraturgenomgång som gjorts av Lauper et al. . Huvuddragen för cancer hos WS är tidig debutålder, hög frekvens av ovanliga typer, särskilt sarkomer, och multipla neoplasier ; vanliga typer av cancer har dock också beskrivits.
Laupers studie analyserade 189 WS-patienter med 248 neoplasier för att karaktärisera spektrumet av neoplasier hos WS; 139 (74 %) av dessa var patienter med hemvist i Japan. De fann att multipla neoplasmer observerades hos 22 % av patienterna med WS och de vanligaste neoplasmerna var sköldkörtelneoplasmer (16,1 %), följt av malignt melanom (13,3 %), meningiom (10,9 %), mjukdelssarkom (10,1 %), leukemi och associerade hematologiska sjukdomar (9,3 %) och osteosarkom (7,7 %). Cancerrisken var signifikant förhöjd hos WS-patienter bosatta i Japan för de sex vanligaste neoplasmerna utom leukemi och den förhöjda risken för dessa neoplasmer sträcker sig från 8,9 för sköldkörtelneoplasmer till 53 gånger högre för melanom än befolkningskontroller.
Vi vill bidra till litteraturen med vår kliniska observation av ett klassiskt WS-fall; denna patient diagnostiserades relativt sent eftersom syndromet inte misstänktes initialt, kanske på grund av dålig medvetenhet om denna sällsynta sjukdom som leder till symptomatisk behandling av varje manifestation. Även om det första kliniska tecknet på WS, som ofta erkänns retrospektivt, är en avsaknad av den förväntade pubertetstillväxtspurten, uppträder de typiska tecknen på WS successivt efter puberteten. Därför kan vissa symtom saknas hos unga patienter, vilket kan fördröja diagnosen. Detta visar att kunskap om de tidiga tecknen på WS och familjehistoria kan vara till hjälp för tidig upptäckt av WS och för att fastställa diagnosen.
Detta är det första rapporterade fallet av Werners syndrom i den colombianska befolkningen, där den kliniska fenotypen liknar den som tidigare rapporterats i andra populationer. Vi rapporterar detta fall för att undvika feldiagnos av detta sällsynta tillstånd och för att möjliggöra identifiering i tid av potentiella komplikationer i samband med för tidigt åldrande, särskilt maligniteter, kardiovaskulära och metabola sjukdomar.
Lärandskap(i)WS bör misstänkas vid förekomst av kardinaltecken som röstförändringar, sklerodermaliknande hudförändringar, bilaterala grå starrar, förkalkning av mjukvävnader och förekomst av för tidigt åldrande.(ii)Det är viktigt att känna igen denna sjukdom i ett tidigt skede för att kunna screena för och identifiera maligna tumörer och andra komplikationer såsom kardiovaskulära sjukdomar som vanligtvis är förknippade med ålder och potentiellt kan hota livet.(iii)Multidisciplinär hantering av dessa patienter är väsentlig för behandling och förebyggande av associerade komplikationer.(iv)Prognosen bestäms av allvarlighetsgraden av komplikationer i samband med syndromet, såsom hjärtinfarkt, insulinresistens och cancerrisk.(v)Det rekommenderas att WS-patienter måste övervakas med årlig glukos- och lipidprofil, oftalmologisk undersökning och fullständig fysisk undersökning för att upptäcka eventuella tidiga manifestationer av de vanligaste komplikationerna vid WS.
Intressekonflikter
Detta arbete stöds inte av ett bidrag. Författarna deklarerar inga intressekonflikter vid utarbetandet av manuskriptet.
Supplementary Materials
S1: WRN-gensekvenseringsrapport. Beskrivning av metodik och tolkning av den patogena variant som hittats. (Kompletterande material)
