Xgeva

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Xgeva binder till RANKL, ett transmembran- eller lösligt protein som är väsentligt för bildandet, funktionen och överlevnaden av osteoklaster, cellerna som är ansvariga för benresorptionen, och modulerar därmed kalciumfrisättningen från benet. Ökad osteoklastaktivitet, som stimuleras av RANKL, är en mediator för benpatologi i solida tumörer med metastaser i benet. På samma sätt består jättecellstumörer i ben av stromaceller som uttrycker RANKL och osteoklastliknande jätteceller som uttrycker RANK-receptorn, och signalering genom RANK-receptorn bidrar till osteolys och tumörtillväxt. Xgeva förhindrar RANKL från att aktivera sin receptor, RANK, på ytan av osteoklaster, deras prekursorer och osteoklastliknande jätteceller.

Farmakodynamik

I patienter med bröstcancer och benmetastaser var den medianmässiga minskningen av uNTx/Cr 82 % inom en vecka efter att Xgeva 120 mg administrerat subkutant påbörjats. I studierna 20050136, 20050244 och 20050103 var medianreduktionen av uNTx/Cr från baslinjen till månad 3 cirka 80 % hos 2075 Xgeva-behandlade patienter.

I en fas 3-studie av patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom som fick SC-doser av Xgeva 120 mg var 4:e vecka (Q4W) observerades en medianreduktion av uNTx/Cr på cirka 75 % vid vecka 5. Minskningar av markörer för benomsättning bibehölls, med medianminskningar på 74 % till 79 % för uNTx/Cr från vecka 9 till 49 av fortsatt dosering av 120 mg Q4W.

Farmakokinetik

Efter subkutan administrering var biotillgängligheten 62 %. Denosumab uppvisade en icke-linjär farmakokinetik vid doser under 60 mg, men ungefär dosproportionella ökningar av exponeringen vid högre doser.

Med flera subkutana doser av 120 mg en gång var fjärde vecka observerades upp till 2,8-faldig ackumulering av serumkoncentrationer av denosumab och steady-state uppnåddes efter 6 månader. En genomsnittlig (± standardavvikelse) serum steady-state dalkoncentration på 20,5 (± 13,5) mcg/mL uppnåddes efter 6 månader. Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden var 28 dagar.

I patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som fick 120 mg var 4:e vecka tycks denosumabkoncentrationerna nå steady-state efter 6 månader. Hos patienter med jättecellstumör i ben, efter administrering av subkutana doser på 120 mg en gång var 4:e vecka med ytterligare 120 mg-doser på dag 8 och 15 under den första behandlingsmånaden, var genomsnittliga (± standardavvikelse) serumtrågkoncentrationer på dag 8, 15 och en månad efter den första dosen 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3) respektive 36,4 (± 20,6) mcg/mL. Steady-state uppnåddes 3 månader efter behandlingsstart med en genomsnittlig serumtrågkoncentration på 23,4 (± 12,1) mcg/mL.

Speciella populationer

Kroppsvikt

En populationsfarmakokinetisk analys utfördes för att utvärdera effekterna av demografiska egenskaper. Denosumabs clearance och distributionsvolym var proportionella mot kroppsvikten. Steady-state-exponeringen efter upprepad subkutan administrering av 120 mg var 4:e vecka till 45 kg och 120 kg tunga försökspersoner var 48 % högre respektive 46 % lägre än exponeringen hos den typiska 66 kg tunga försökspersonen.

Ålder, kön och ras

Denosumabs farmakokinetik påverkades inte av ålder, kön och ras.

Pediatrik

Farmakokinetiken för denosumab hos pediatriska patienter har inte bedömts.

Hepatisk nedsättning

Ingen kliniska prövningar har genomförts för att utvärdera effekten av nedsatt leverfunktion på denosumabs farmakokinetik.

Njurfunktionsnedsättning

I kliniska prövningar av 87 patienter med olika grader av njurfunktionsnedsättning, inklusive patienter i dialys, hade graden av njurfunktionsnedsättning ingen effekt på denosumabs farmakokinetik och farmakodynamik .

Läkemedelsinteraktioner

Ingen formella prövningar av läkemedelsinteraktioner har genomförts med Xgeva. Det fanns inga bevis för att olika cancerbehandlingar påverkade denosumabs systemiska exponering och farmakodynamiska effekt. Serumkoncentrationer av denosumab vid 1 och 3 månader och minskningar av benomsättningsmarkören uNTx/Cr (urin N-terminal telopeptid korrigerad för kreatinin) vid 3 månader var likartade hos patienter med och utan tidigare intravenös bisfosfonatbehandling och förändrades inte av samtidig kemoterapi och/eller hormonbehandling.

Toxikologi och/eller farmakologi för djur

Denosumab är en hämmare av osteoklastisk benresorption via hämning av RANKL.

Eftersom den biologiska aktiviteten hos denosumab hos djur är specifik för icke-mänskliga primater, gav utvärdering av genetiskt manipulerade (knockout) möss eller användning av andra biologiska hämmare av RANK/RANKL-vägen, OPG-Fc och RANK-Fc, ytterligare information om de farmakodynamiska egenskaperna hos denosumab. RANK/RANKL-knockoutmöss uppvisade avsaknad av lymfkörtelbildning samt avsaknad av laktation på grund av hämning av mognad av bröstkörteln (lobulo-alveolär körtelutveckling under dräktigheten). Neonatala RANK/RANKL knockout-möss uppvisade minskad bentillväxt och bristande tandutslag. En bekräftande studie på två veckor gamla råttor som fick RANKL-hämmaren OPG-Fc visade också minskad bentillväxt, förändrade tillväxtplattor och försämrad tandframställning. Dessa förändringar var delvis reversibla i denna modell när doseringen med RANKL-hämmarna avbröts.

Kliniska prövningar

Benmetastaser från solida tumörer

Säkerheten och effekten av Xgeva för förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med benmetastaser från solida tumörer påvisades i tre internationella, randomiserade (1:1), dubbelblinda, aktivt kontrollerade, icke-underlägsenhetsstudier där Xgeva jämfördes med zoledronsyra. I alla tre studierna randomiserades patienterna till att få 120 mg Xgeva subkutant var fjärde vecka eller 4 mg zoledronsyra intravenöst (IV) var fjärde vecka (dosen justerad för nedsatt njurfunktion). Patienter med kreatininclearance mindre än 30 ml/min exkluderades. I varje prövning var det huvudsakliga effektmåttet att visa att tiden till den första skelettrelaterade händelsen (SRE) inte var bättre än zoledronsyra. Stödjande resultatmått var överlägsenhet i tid till första SRE och överlägsenhet i tid till första och efterföljande SRE; testning för dessa resultatmått skedde om det huvudsakliga resultatmåttet var statistiskt signifikant. En SRE definierades som något av följande: patologisk fraktur, strålbehandling mot ben, kirurgi mot ben eller kompression av ryggmärgen.

Studie 20050136 (NCT00321464) omfattade 2 046 patienter med avancerad bröstcancer och benmetastaser. Randomiseringen stratifierades efter tidigare SRE-historia (ja eller nej), mottagande av kemoterapi inom 6 veckor före randomiseringen (ja eller nej), tidigare användning av orala bisfosfonater (ja eller nej) och region (Japan eller andra länder). Fyrtio procent av patienterna hade en tidigare SRE, 40 % fick kemoterapi inom 6 veckor före randomisering, 5 % fick tidigare orala bisfosfonater och 7 % var inskrivna från Japan. Medianåldern var 57 år, 80 % av patienterna var vita och 99 % av patienterna var kvinnor. Medianantalet administrerade doser var 18 för denosumab och 17 för zoledronsyra.

Studie 20050244 (NCT00330759) rekryterade 1776 vuxna med solida tumörer andra än bröst- och kastratresistent prostatacancer med benmetastaser och multipelt myelom. Randomiseringen stratifierades efter tidigare SRE (ja eller nej), systemisk cancerbehandling vid tidpunkten för randomiseringen (ja eller nej) och tumörtyp (icke-småcellig lungcancer, myelom eller annat). Åttiosju procent fick systemisk cancerbehandling vid randomiseringstillfället, 52 % hade en tidigare SRE, 64 % av patienterna var män, 87 % var vita och medianåldern var 60 år. Totalt 40 % av patienterna hade icke-småcellig lungcancer, 10 % hade multipelt myelom, 9 % hade njurcellscancer och 6 % hade småcellig lungcancer. Andra tumörtyper utgjorde var och en mindre än 5 % av den inskrivna populationen. Medianantalet administrerade doser var 7 för både denosumab och zoledronsyra.

Studie 20050103 (NCT00321620) omfattade 1901 män med kastratresistent prostatacancer och benmetastaser. Randomiseringen stratifierades efter tidigare SRE, PSA-nivå (mindre än 10 ng/mL eller 10 ng/mL eller mer) och mottagande av kemoterapi inom 6 veckor före randomiseringen (ja eller nej). Tjugosex procent av patienterna hade en tidigare SRE, 15 % av patienterna hade PSA mindre än 10 ng/mL och 14 % fick kemoterapi inom 6 veckor före randomisering. Medianåldern var 71 år och 86 % av patienterna var vita. Medianantalet administrerade doser var 13 för denosumab och 11 för zoledronsyra.

Xgeva fördröjde tiden till första SRE efter randomisering jämfört med zoledronsyra hos patienter med bröst- eller kastratresistent prostatacancer (CRPC) med osseösa metastaser (tabell 2). Hos patienter med benmetastaser på grund av andra solida tumörer eller lytiska lesioner på grund av multipelt myelom var Xgeva inte bättre än zoledronsyra när det gällde att fördröja tiden till första SRE efter randomisering.

Den totala överlevnaden och den progressionsfria överlevnaden var likartad mellan armarna i alla tre studierna.

Tabell 2: Effektresultat för Xgeva jämfört med zoledronsyra

Multipel myelom

Effektiviteten av Xgeva för förebyggande av skelettrelaterade händelser hos nydiagnostiserade multipel myelompatienter med behandling genom sjukdomsprogression, utvärderades i studie 20090482 (NCT01345019), en internationell, randomiserad (1:1), randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad, icke-underlägsenhetsstudie där Xgeva jämförs med zoledronsyra. I denna studie randomiserades patienterna till att få 120 mg Xgeva subkutant var fjärde vecka eller 4 mg zoledronsyra intravenöst (IV) var fjärde vecka (dosen justerad för nedsatt njurfunktion). Patienter med kreatininclearance mindre än 30 ml/min exkluderades. I den här studien var det huvudsakliga effektutfallsmåttet icke-underlägsenhet i fråga om tid till första skelettrelaterade händelse (SRE). Ytterligare effektmått var överlägsenhet i fråga om tid till första SRE, tid till första och efterföljande SRE och total överlevnad. En SRE definierades som något av följande: patologisk fraktur, strålbehandling mot ben, kirurgi mot ben eller kompression av ryggmärgen.

Studie 20090482 omfattade 1 718 nydiagnostiserade multipla myelompatienter med benförändringar. Randomiseringen stratifierades efter tidigare SRE-historia (ja eller nej), det antimyelommedel som används/planeras att användas i första linjens behandling (baserat på ny terapi eller baserat på icke-ny terapi ), avsikt att genomgå autolog PBSC-transplantation (ja eller nej), stadium vid diagnosen (International Staging System I eller II eller III) och region Japan (ja eller nej). Vid studiens inskrivning fick 96 % av patienterna eller planerade att få ny terapibaserad första linjens antimyelombehandling, 55 % av patienterna hade för avsikt att genomgå autolog PBSC-transplantation, 61 % av patienterna hade en tidigare SRE, 32 % befann sig i ISS-steg I, 38 % befann sig i ISS-steg II och 29 % befann sig i ISS-steg III, och 2 % av patienterna var inskrivna från Japan. Medianåldern var 63 år, 82 % av patienterna var vita och 46 % av patienterna var kvinnor. Medianantalet administrerade doser var 16 för Xgeva och 15 för zoledronsyra.

Tabell 3: Effektresultat för Xgeva jämfört med zoledronsyra

Gigantcellstumör i ben

Säkerheten och effekten av Xgeva för behandling av jättecellstumör i ben hos vuxna eller skelettmogna ungdomar påvisades i två öppna studier som omfattade patienter med histologiskt bekräftad mätbar jättecellstumör i ben som antingen var recidiverande, obearbetbar eller för vilken planerad kirurgi troligen skulle resultera i allvarlig morbiditet. Patienterna fick 120 mg Xgeva subkutant var 4:e vecka med ytterligare doser dag 8 och 15 i den första behandlingscykeln.

Studie 20040215 var en enarmad, farmakodynamisk och proof of concept-studie som genomfördes på 37 vuxna patienter med obehandlad eller återkommande jättecellstumör i ben. Patienterna måste ha histologiskt bekräftad jättecellstumör i ben och radiologiska bevis på mätbar sjukdom från en datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) som erhållits inom 28 dagar före inskrivning i studien. Patienter som deltog i studie 20040215 genomgick CT- eller MRT-bedömning av jättecellstumör i ben vid baslinjen och kvartalsvis under Xgeva-behandlingen.

Studie 20062004 var en parallell kohort-, proof of concept- och säkerhetsstudie som genomfördes på 282 vuxna eller skelettmässigt mogna ungdomspatienter med histologiskt bekräftad jättecellstumör i ben och bevis på mätbar aktiv sjukdom. I studie 20062004 ingick 10 patienter som var 13-17 år gamla. Patienterna skrevs in i en av tre kohorter: Kohort 1 omfattade 170 patienter med en sjukdom som inte går att rädda genom kirurgi (t.ex. sjukdom i sakrala eller spinala områden eller lungmetastaser), kohort 2 omfattade 101 patienter med en sjukdom som går att rädda genom kirurgi där utredaren bedömde att den planerade operationen troligen skulle leda till allvarlig morbiditet (t.ex. ledresektion, amputering av en lem eller hemipelvektomi), och kohort 3 omfattade 11 patienter som tidigare hade deltagit i studie 20040215. Patienterna genomgick bilddiagnostisk bedömning av sjukdomsstatus med intervall som bestämdes av deras behandlande läkare.

En oberoende granskningskommitté utvärderade objektivt svar hos 187 patienter som rekryterats och behandlats i studie 20040215 och studie 20062004 för vilka röntgenbedömning vid baslinjen och minst en röntgenbedömning efter baslinjen fanns tillgänglig (27 av 37 patienter som rekryterats i studie 20040215 och 160 av 270 patienter som rekryterats i kohort 1 och 2 av studie 20062004). Det primära effektmåttet var objektiv svarsfrekvens med hjälp av modifierade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).

Den totala objektiva svarsfrekvensen (RECIST 1.1) var 25 % (95 % KI: 19, 32). Alla svar var partiella svar. Den uppskattade mediantiden till respons var 3 månader. Hos de 47 patienterna med objektivt svar var uppföljningens medianlängd 20 månader (intervall: 2-44 månader), och 51 % (24/47) hade en svarslängd som varade i minst 8 månader. Tre patienter upplevde sjukdomsprogression efter ett objektivt svar.

Hypercalcemia Of Malignancy

Säkerheten och effekten av Xgeva visades i en öppen, enarmad studie där 33 patienter med hypercalcemia of malignancy (med eller utan benmetastaser) som var refraktära till behandling med intravenös bisfosfonatbehandling rekryterades. Patienterna fick Xgeva subkutant var 4:e vecka med ytterligare 120 mg-doser dag 8 och 15 under den första behandlingsmånaden.

I denna studie definierades refraktär hyperkalcemi orsakad av malignitet som ett albuminkorrigerat kalcium på > 12,5 mg/dL (3,1 mmol/L) trots behandling med intravenös bisfosfonatbehandling under 7-30 dagar innan behandlingen med Xgeva inleddes. Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde ett svar, definierat som korrigerat serumkalcium (CSC) ≤ 11,5 mg/dL (2,9 mmol/L), inom 10 dagar efter administrering av Xgeva. Effektdata sammanfattas i figur 1 och tabell 4. Samtidig kemoterapi verkade inte påverka svaret på Xgeva.

Figur 1: Korrigerat serumkalcium per besök hos responders (median och interkvartilområde)

N= Antal responders som fick ≥ 1 dos av prövningsprodukt n = Antal responders som inte hade några saknade data vid baslinjen och den aktuella tidpunkten

Tabell 4: Efficacy in Patients with Hypercalcemia of Malignancy Refractory to Bisphosphonate Therapy