Nyt Salkin tutkijat ovat kehittäneet uuden järjestelmän, jonka avulla he voivat tutkia aiempaa yksityiskohtaisemmin, miten, missä ja milloin AMPK suorittaa molekulaarisia ja terapeuttisia tehtäviään. Cell Reports -lehdessä 2. tammikuuta 2019 julkaistussa artikkelissa Salkin tutkimusryhmä käyttää uutta mallia aktivoidakseen AMPK:n aikuisten hiirten maksassa, joilla on rasvamaksasairaus.
”Tämän mallin avulla pystymme vastaamaan kysymyksiin, joihin tiedemiehet eivät pystyneet aiemmin vastaamaan”, sanoo Salkin professori ja Salkin syöpäkeskuksen johtaja Reuben Shaw, joka johti uutta työtä. ”Se antaa meille todella uuden tavan määritellä tämän tietyn entsyymin terveysvaikutukset monenlaisissa sairauksissa.”
AMP-aktivoitu proteiinikinaasi eli AMPK tunnetaan aineenvaihdunnan pääsäätäjänä. Solut aktivoivat AMPK:n, kun niiden energia on vähissä, ja AMPK aktivoituu kudoksissa kaikkialla kehossa liikunnan jälkeen tai kalorien rajoittamisen aikana. Vastauksena AMPK muuttaa monien muiden geenien ja proteiinien aktiivisuutta, mikä auttaa pitämään solut elossa ja toimintakykyisinä silloinkin, kun niiden polttoaine on vähissä. Kehon eri kudoksissa ja eri kehitysvaiheissa AMPK:lla on todennäköisesti erilaisia vaikutuksia. Tähän asti ainoa tapa tutkia AMPK:n aktiivisuuden geneettisen lisäämisen erityisiä vaikutuksia oli muuttaa AMPK:n aktiivisuutta elimistössä koko sen eliniän ajan, alkaen alkionkehityksestä.
”Kun AMPK:ta ylikytketään alkionkehityksen alusta alkaen, emme tiedä, millaisia vaikutuksia sillä on normaaliin kehitykseen”, sanoo Salkin vanhempi tutkijakollega Daniel Garcia, joka on uuden artikkelin ensimmäinen kirjoittaja.
Siten Garcia, Shaw ja heidän kollegansa mahdollistivat hiirelle erityisen AMPK-version, jonka avulla tutkijat voivat aktivoida geenin syöttämällä aikuiselle hiirelle antibioottia.
”Kehittämämme malli on paljon samankaltaisempi kuin se, mitä näkisi klinikassa, jos AMPK:ta kohdennettaisiin lääkkeillä”, Garcia sanoo.
Lisäksi muokkaamalla hiirten indusoituvan AMPK-geenin kahteen kertaan tutkijat voivat myös kontrolloida, missä päin elimistöä tämä AMPK-aktivoituminen tapahtuu – kaikkialla vai vain tietyssä kudoksessa tai tietyissä kudoksissa.
Testatakseen uuden mallin käyttökelpoisuutta tutkijat kehittelivät hiiriä, joilla AMPK:n aktivoituminen voi tapahtua maksassa. Sitten he syöttivät osajoukkoa näistä hiiristä runsasrasvaisella ruokavaliolla, joka johti ruokavalion aiheuttamaan lihavuuteen ja rasvojen liialliseen kertymiseen maksaan. Tämä tila vastaa ihmisillä esiintyvää ei-alkoholista rasvamaksasairautta (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease), joka on johtava kroonisen maksasairauden muoto amerikkalaisilla aikuisilla.
Sekä hiirillä, joilla oli että ilman NAFLD:tä, rasvojen määrä maksassa laski, kun AMPK:ta aktivoitiin – uuden rasvan tuotanto hidastui ja olemassa olevat rasvat metaboloituivat. Lisäksi kun AMPK aktivoitiin hiirissä, joita ruokittiin runsaasti rasvaa sisältävällä ruokavaliolla, hiiret suojautuivat painonnousulta ja liikalihavuudelta, ja niillä oli vähemmän merkkejä maksatulehduksesta.
”Tämä julkaisu vahvistaa, että AMPK on hyvä kohde NAFLD:n hoidossa”, Garcia sanoo. ”Se on lisävahvistus sille, että AMPK-aktivaattoreita pitäisi testata kliinisesti.”
Maksan rasvaan kohdistuvien vaikutusten lisäksi AMPK:n aktivaatio – vaikka se rajoittui maksaan – alensi rasvojen määrää myös muualla elimistössä, mikä viittaa siihen, että se vaikutti maksaan vapautuviin hormoneihin muualla elimistössä.
”Nämä tulokset viittaavat siihen, että AMPK:lla voisi olla potentiaalisesti tehokas hoitomuoto monenlaisiin ihmisillä esiintyviin tauteihin”
, sanoo William R. William R. Brodyn oppituoli.
Tutkijat aikovat seuraavaksi tutkia AMPK:n aktivaatiota lukuisissa muissa kudoksissa, mukaan lukien lihaksissa, joissa tutkijat ovat olettaneet AMPK:n voivan vaikuttaa dramaattisesti.
”NAFLD:n ohella on kysyttävä laajempia kysymyksiä siitä, jäljitteleekö AMPK:n geneettinen aktivaatio lihaksissa liikuntaa, ja voiko AMPK:n aktivaatio myöhemmin elimistön elinaikana edesauttaa eliniän pitenemistä”
sanoo Shaw.
