Amlodipine Better Than Lisinopril?

The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) vertasi >30 000:lla korkean riskin hypertensiopotilaalla kolmen hoitostrategian vaikutuksia sepelvaltimotautiin: (1) diureetti klortalidoni, (2) kalsiumkanavan salpaaja (CCB) amlodipiini ja (3) angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjä lisinopriili.1 Kansallisen sydän-, keuhko- ja veri-instituutin (National Heart, Lung, and Blood Institute) sponsoroima ALLHAT-tutkimus erottuu edukseen, koska ensisijaisen päätetapahtuman, joka oli kuolemaan johtaneen sydänsairauden ja akuutin sydäninfarktin yhdistelmä, esiintyvyydessä ei ilmennyt eroja.1 Ei ole yllättävää, että ALLHAT-konsortion huomio siirtyi toissijaisiin päätetapahtumiin, kuten aivohalvaukseen, tai toissijaisten päätetapahtumien löyhästi määriteltyihin2 osatekijöihin, kuten sydämen vajaatoimintaan. Lopulta ALLHAT-tutkijat perustivat tärkeimmät johtopäätöksensä tapahtumiin, joita he pitivät tutkimusta aloittaessaan ”pehmeinä tietoina, jotka parhaimmillaan vahvistavat tai täydentävät ensisijaista päätetapahtumaa”.3 Vielä tärkeämpää oli se, että se, mikä ei ollut identtistä kolmessa hoitoryhmässä, oli hoidon aikainen verenpaine huolimatta tarmokkaista yrityksistä titrata ja yhdistellä tutkimuslääkkeitä siten, että saavutetaan verenpaine, joka on <140 mmHg systolinen ja 90 mmHg diastolinen.1 Nämä ALLHAT-tutkimuksen keskeiset piirteet on pidettävä mielessä aina, kun yritetään tulkita tämän merkkitutkimuksen tuloksia.

Tässä Hypertension-lehden numerossa Leenen ym.4 julkaisivat post hoc -analyysin, jossa he tekivät suoran vertailun sydän- ja verisuonitautien ja muiden hoitotulosten välillä 18 102 ALLHAT-tutkimukseen osallistuneessa, joille oli satunnaisesti annettu amlodipiini tai lisinopriili. Aiempien raporttien1 mukaisesti ensisijaisen sepelvaltimotautitautien päätetapahtuman sekä kokonaiskuolleisuuden ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden esiintyvyys oli molemmissa ryhmissä samanlainen. Lisinopriiliä satunnaisesti saaneilla potilailla aivohalvauksen, yhdistetyn sydän- ja verisuonitaudin, ruoansulatuskanavan verenvuodon ja angioödeeman riski oli kuitenkin suurempi, kun taas sydämen vajaatoiminnan riski oli suurempi amlodipiiniryhmässä.4 Ylimääräinen sydän- ja verisuonitautiriski oli erityisen ilmeinen naisilla ja mustaihoisilla potilailla. Leenen ym.4 päättelivät, että ”kun otetaan huomioon ALLHATin lopputulosmittareiden kokonaisuus, amlodipiinilla näytti olevan etuja lisinopriiliin verrattuna”. Tämä on provokatiivinen toteamus, joka on yhdenmukainen julkaistun kirjallisuuden kanssa (taulukko) ja joka on omiaan ainakin lyömään lommolle, ellei jopa murskaamaan, ACE:n estäjiä ympäröivää sädekehää. Leenen ym.4 johtopäätökset korostavat vaikeutta kuroa umpeen kuilua tieteellisesti houkuttelevien, kokeellisiin malleihin5 perustuvien patogeneettisten käsitysten ja potilaille tärkeän kliinisen todellisuuden eli tapahtumattoman elossaolon välillä.

ALLHAT-tutkijat selittivät ainakin osan amlodipiinin paremmasta kardiovaskulaarisesta lopputuloksesta lisinopriiliin verrattuna CCB:n voimakkaammalla verenpaineen alenemisella erityisesti naisilla ja mustaihoisilla potilailla.4 Heart Outcomes Prevention Evaluation -tutkimuksessa (HOPE)6 ja Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension -tutkimuksessa (LIFE)7 lanseerattiin ajatus muustakin hyödystä kuin verenpaineen alenemisesta, vaikka molemmissa tutkimuksissa lähtötilanteeseen mukautettu systolinen verenpaine viimeisellä tutkimuskäynnillä oli merkittävästi alhaisempi potilailla, joille oli satunnaisesti annettu ACE:n estäjä (3.).0 mmHg; P<0,001)6 tai angiotensiini II -reseptorin salpaajalla (1,3 mmHg; P=0,017)7 kuin lumelääkettä6 tai atenololia7 saaneilla. Aivohalvaus on verenpainetaudin komplikaatio, joka on suorimmin yhteydessä verenpainetasoon.8 Ei ole yllättävää, että meidän9,10 ja muiden tutkijoiden11 julkaisemat metaregressioanalyysit osoittivat, että laajojen prospektiivisten havainnointitutkimusten12 ja myös satunnaistettujen kliinisten tutkimusten mukaisesti pienet gradientit saavutetussa systolisessa verenpaineessa selittävät suurimman osan kardiovaskulaaristen lopputulosten eroista. Päivitetyssä metaregressioanalyysissä13 otettiin huomioon paitsi saavutetun systolisen verenpaineen erot kliinisissä tutkimuksissa satunnaistettujen ryhmien välillä myös lääkeryhmä, hoidon aikaisen systolisen paineen ja lääkeryhmän välinen vuorovaikutus, ikä satunnaistettaessa, julkaisuvuosi ja seurannan kesto. Päivitetyt tulokset vahvistivat, että verenpaineen aleneminen oli ylivoimaisesti tärkein sydän- ja verisuonitauteihin vaikuttava tekijä.13 Tämänhetkisten ALLHAT-tulosten mukaisesti CCB-lääkkeillä verrattuna ACE:n estäjiin oli pieni verenpaineesta riippumaton hyöty (&14 %; P=0,042) aivohalvauksen ehkäisyssä, ja sama päti ACE:n estäjiin verrattuna CCB-lääkkeisiin sepelvaltimotaudin ehkäisyssä (&10 %; P=0,028).13 Havainto siitä, että ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuus oli samanlainen kahdessa hoitoryhmässä Leenen ym.4 tutkimuksessa, voidaan tulkita epäsuoraksi todisteeksi, joka viittaa siihen, että lisinopriiliin perustuvalla hoidolla saavutettiin suurempi sydänhyöty kuin amlodipiinilla aloitetulla hoidolla.

Vuonna 2003 verenpainetta alentavien lääkkeiden tutkimusryhmä (Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration) havaitsi, että kaikkien muiden päätetapahtumien kuin sydämen vajaatoiminnan osalta satunnaistettujen ryhmien väliset erot kardiovaskulaarisiin päätetapahtumiin liittyvissä päätetapahtumiin liittyvät suoranaisesti saavutettuun systoliseen verenpaineeseen.11 Yhteyden puuttuminen 34:stä tarkastellusta tutkimuksesta johtui kuitenkin pääasiassa siitä, että niistä neljässä, joissa CCB-lääkkeitä verrattiin lumelääkkeeseen, oli kohinaa. Yhteyden katkaiseva yhteenvetotilasto sisälsi tuloksia yhdestä iäkkäillä potilailla tehdystä primaaripreventiotutkimuksesta ja kolmesta sekundaaripreventiotutkimuksesta, jotka tehtiin diabeetikoilla, joilla oli munuaisten toimintahäiriö, tai sepelvaltimotautipotilailla, joilla oli korkean riskin sairaus, tehdyistä tutkimuksista.11 Huomattavat erot vasemman kammion vajaatoimintaa aiheuttavissa patogeneettisissä mekanismeissa näissä näin heterogeenisissä tiloissa herättävät epäilyksen ehdotetun johtopäätöksen, jonka mukaan sydämen vajaatoiminnan ennaltaehkäisyssä ei ole mitään yhteyttä saavutetun systolisen verenpaineen tasoon.11 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 ja A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system, ACTION)15 – tutkimuksissa sydämen vajaatoiminnan suhteelliset riskit olivat lievästi laskeneet (riskisuhde: 0.84; 95 % CI: 0,66-1,05; P=0,13)14 tai merkitsevästi (vaarasuhde: 0,71; 95 % CI: 0,54-0,94; P=0,015)15 alhaisemmat CCB:llä verrattuna atenololiin14 tai lumelääkkeeseen15 , ja ne seurasivat systolisen verenpaineen gradientteja, jotka olivat vastaavasti 2,7 mm Hg14 ja 6,0 mm Hg15. Nämä havainnot14,15 vastaavat epidemiologista näyttöä, jonka mukaan sydämen vajaatoiminta on yhteydessä verenpainetautiin, ja ne viittaavat siihen, että CCB:n tai minkä tahansa muun verenpainelääkeryhmän aiheuttama verenpaineen alentaminen ehkäisee osaltaan vasemman kammion toimintahäiriöitä.

Huomionarvoista on, että ALLHAT-tutkimuksessa1,4 sekä VALUE-tutkimuksessa (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial),16 sydämen vajaatoimintaa esiintyi verenpainegradienttia vastaan useammin amlodipiinilla kuin lisinopriililla1,4 tai valsartaanilla.16 Tämä voi viitata joko siihen, että tietyllä verenpaineen laskulla reniini-angiotensiinijärjestelmän salpaajat ehkäisevät sydämen vajaatoimintaa tehokkaammin kuin CCB-lääkkeet, tai siihen, että verenpaine on vähemmän tärkeä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kuin sydänkohtauksen ja aivohalvauksen ennustaja. Molemmissa tutkimuksissa1,4,16 sydämen vajaatoimintaa koskevat Kaplan-Meierin arviot alkoivat kuitenkin poiketa toisistaan vasta 2-3 vuoden kuluttua, kun amlodipiinihaaraan verrattuna suurempi osa potilaista, jotka satunnaisesti määrättiin ACE:n estäjälle1,4 tai angiotensiini II -reseptorin salpaajalle16 , oli lopettanut vaihtoehtoisen ensilinjan hoidon, siirtynyt toiseen hoitolinjaan ja/tai sai yhdistelmähoitoa, johon sisältyi myös toista linjaa käyttäviä verenpainelääkkeitä.

Useimmat kliinikot pitävät ACE:n estäjiä hyvin siedettyinä verenpainelääkkeinä. Odottamatta tässä ALLHAT-raportissa satunnaistetun hoidon noudattaminen oli merkittävästi heikompaa lisinopriilihaarassa kuin amlodipiinihaarassa (5 vuoden kohdalla 72,6 % vs. 80,4 %). Pysyvyys oli vähäisintä naisilla ja mustilla. Tämän eron syy on epäselvä, mutta se johtuu todennäköisesti haittavaikutuksista, usein kuivasta yskästä ACE:n estäjillä ja nilkan turvotuksesta CCB:llä. Kun on kyse lääkkeistä, joita verenpainetautipotilaat käyttävät vuosikymmeniä, pitkäaikaisturvallisuus on ensiarvoisen tärkeää. Angioedeema on hyvin dokumentoitu mutta harvinainen haittavaikutus ACE:n estäjiä käyttävillä potilailla. Sitä voi esiintyä muutamasta tunnista 8 vuoteen sen jälkeen, kun ACE:n estäjää on otettu ensimmäisen kerran. Valitettavasti angioedeeman puhkeamiseen ja ACE:n estäjän lopettamiseen saattaa kulua keskimäärin 10 kuukautta.17 Tätä mahdollisesti kuolemaan johtavaa haittatapahtumaa havaittiin lisinopriiliryhmässä 38 potilaalla, mutta vain kolmella potilaalla, joille annettiin satunnaisesti amlodipiinia. Lisinopriilihaarassa osuus oli 0,72 % mustilla ja 0,26 % ei-mustilla. Vaikka angioedeeman aiheuttamat kuolemantapaukset ovat erittäin harvinaisia, on otettava huomioon, että koska maailmanlaajuisesti 30-40 miljoonaa potilasta altistuu ACE:n estäjille, tämä lääkeryhmä saattaa aiheuttaa useita satoja kuolemantapauksia vuodessa.18 Sitä, että nämä luvut eivät ole vain hypoteettisia, korostavat kuolemaan johtaneen angioedeeman tapaukset sekä ALLHAT1,4:ssä että HOPE:ssa6 ja myös yhden kuolinsyyntutkijan äskettäinen raportti, jossa kuvataan seitsemän ACE:n estäjiin liittyvää tukehtumistapausta vain kolmen vuoden aikana.19

Viimeiseksi, miten lääkäreiden tulisi soveltaa uusia ALLHATin löydöksiä jokapäiväiseen käytäntöönsä? Ennen kaikkea heidän tulisi olla tietoisia siitä, että korkea verenpaine on palautuva riskitekijä, jonka alentaminen johtaa harvemmin aivohalvauksiin ja sydänkohtauksiin. Lisäksi useat merkittävät tutkimukset, taulukossa lueteltujen tutkimusten lisäksi (ks. viite 10), osoittivat yksiselitteisesti, että CCB-lääkkeet ovat voimakkaita, tehokkaita ja turvallisia verenpainelääkkeitä ja että niitä voidaan määrätä suuren riskin potilaille ensilinjan lääkkeinä käyttöaiheisiin, joita tähän asti ovat hallinneet reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjät. Lopuksi totean, että havainnointitutkimuksia, jotka ovat alttiita havainnointivirheille, ei pitäisi koskaan ottaa nimellisarvona, vaikka ne nousevat otsikoihin lääketieteellisissä ja maallikkomedioissa ja vaikka ne joissakin tapauksissa saattaisivatkin olla hypoteeseja synnyttäviä. Leenen ym.4 analyysi lopettaa lopullisesti niin sanotun CCB-kiistan, joka kukoisti yli vuosikymmenen ajan. Ainoastaan satunnaistetut tutkimukset tuottavat riittävän vahvaa näyttöä, jotta niistä on hyötyä hypertensiopotilaiden hoidossa, joita on tällä hetkellä jo 20-30 prosenttia maailman väestöstä, ja tämä osuus todennäköisesti kasvaa tasaisesti seuraavien vuosikymmenten aikana.

Tässä pääkirjoituksessa esitetyt mielipiteet eivät välttämättä ole toimittajien tai American Heart Associationin mielipiteitä.

Footnotes

.