Ejiofor teki elokuvadebyyttinsä televisioelokuvassa Tappava matka (1996). Hän siirtyi näyttelijäksi Lontoossa. Steven Spielbergin Amistad-elokuvassa hän tuki Djimon Hounsoun Cinquea aliluutnantti James Coveyn tulkkina. Vuonna 1999 hän esiintyi brittiläisessä elokuvassa G:MT – Greenwich Mean Time. Vuonna 2000 hän näytteli näytelmässä Blue/Orange kuninkaallisessa kansallisteatterissa (Cottesloen näyttämöllä) ja myöhemmin Duchess Theatre -teatterissa. Samana vuonna hänen roolinsa Romeona William Shakespearen Romeo ja Julia -näytelmässä oli ehdolla Ian Charleson -palkinnon saajaksi. Ejioforille myönnettiin Jack Tinker -palkinto lupaavimmasta tulokkaasta Critics’ Circle Theatre Awardsissa vuonna 2000. Esiintymisestään elokuvassa Blue/Orange Ejiofor sai London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer -palkinnon vuonna 2000 ja ehdokkuuden parhaan miessivuosan Laurence Olivier Award -palkinnon saajaksi vuonna 2001.
Ejiofor sai ensimmäisen pääroolinsa elokuvassa näyttelemällä Nicky Burkettia Jeremy Cameronin elokuvassa It Was an Accident (2000). Vuonna 2002 hän näytteli elokuvassa Dirty Pretty Things, josta hän voitti British Independent Film Awardin parhaasta näyttelijästä. Seuraavana vuonna hän kuului Love Actually -elokuvan näyttelijäkaartiin, näytteli BBC:n sovituksessa Chaucerin The Knight’s Tale -teoksesta ja näytteli myös BBC:n sarjassa Trust. Vuonna 2003 hän näytteli Augustuksen pääroolia Rita Doven runodraaman ”The Darker Face of the Earth” radiotuotannossa, joka sai ensiesityksensä BBC:n World Service -ohjelmassa 23. elokuuta samana vuonna, jolloin vietettiin kansainvälistä orjakaupan ja sen poistamisen muistopäivää. Hän näytteli Hilary Swankin rinnalla elokuvassa Red Dust (2004), jossa hän esittää kuvitteellista poliitikkoa Alex Mpondoa apartheidin jälkeisessä Etelä-Afrikassa.
Hän näytteli prinssi Alamayoun keskeistä roolia Peter Spaffordin radionäytelmässä I Was a Stranger, joka esitettiin BBC Radio 4:llä 17. toukokuuta 2004, ja hän näytteli Dionysos-jumalaa Paul Scofieldin esittämän Kadmuksen ja Diana Riggin esittämän Agaven rinnalla Andrew Rissikin näytelmässä Dionysos, joka perustuu Euripideen Bacchae-teokseen, joka lähetettiin myös BBC:llä. Hän sai myös ylistystä suorituksestaan monimutkaisena antagonistina The Operative elokuvassa Serenity (2005). Ejiofor esitti vallankumouksellista elokuvassa Children of Men (2006). Hänen laulu- ja näyttelijäsuorituksensa elokuvassa Kinky Boots sai Golden Globe -palkinnon ja British Independent Film Award -ehdokkuuden. Hän oli myös ehdolla BAFTA Orange Rising Star Award -palkinnon saajaksi vuonna 2006, jolla palkitaan nousevia brittiläisiä elokuvalahjakkuuksia. Ejioforin esitys elokuvassa Tsunami: The Aftermath sai Golden Globe -ehdokkuuden parhaasta miespääosasta – Minisarja tai televisioelokuva vuonna 2007.
Vuonna 2007 Ejiofor näytteli Don Cheadlen vastanäyttelijänä elokuvassa Puhu minulle (Talk to Me), joka perustuu tositarinaan Ralph ”Petey” Greenen (jota Cheadle näyttelee), afroamerikkalaisesta radiopersoonallisesta henkilöstä 1960- ja 1970-luvuilla. Hän esiintyi näyttämöllä The Seagull -näytelmässä Royal Court -teatterissa 18. tammikuuta – 17. maaliskuuta 2007, ja myöhemmin samana vuonna hän esitti uudelleen Othellon roolinsa Donmar Warehouse -teatterissa Kelly Reillyn Desdemonan ja Ewan McGregorin Jagon rinnalla. Tuotanto sai myönteisiä arvosteluja, joissa Ejioforia kehuttiin erityisen paljon. ”Chiwetel Ejiofor tekee yhden viime vuosien mieleenpainuvimmista Othello-esityksistä”. Hänet palkittiin suorituksestaan parhaan miespääosan Laurence Olivier -palkinnolla. Hän myös kertoi BBC:n televisioelokuvan Partition: The Day India Burned (2007), joka perustuu Intian jakoon. Hän näytteli Mike Terryä vuoden 2008 kulttielokuvassa Redbelt, joka sai suotuisat arvostelut.
Ejiofor nimitettiin vuoden 2008 syntymäpäiväkunniamaininnassa Britannian imperiumin ritarikunnan upseeriksi (Officer of the Order of the British Empire, OBE). Samana vuonna hän teki ohjaajadebyyttinsä lyhytelokuvassa Slapper, jonka hän myös käsikirjoitti ja joka perustui leikkaaja/ohjaaja Yusuf Pirhasanin ideaan. Ejiofor esiintyi John Cusackin rinnalla elokuvassa 2012 (2009). Elokuva tuotti yli 700 miljoonaa dollaria, ja se on kaikkien aikojen tuottoisimpien elokuvien listalla ja sijoittuu viidenneksi vuoden 2009 parhaiden elokuvien joukossa. Hän näytteli CIA:n upseeria Darryl Peabodya elokuvassa Salt (2010) ja Golden Globe -palkintoehdokkaana bändin luoja Louis Lesterin pääroolia BBC Two:n draamasarjassa Dancing on the Edge (2013), jota esitettiin Starzilla Yhdysvalloissa.
Vuonna 2013 Ejiofor otti Solomon Northupin roolin elokuvassa 12 Years a Slave. Elokuva perustui historioitsijoiden Sue Eakinin ja Joseph Logsdonin vuonna 1968 toimittamaan Northupin muistelmateokseen Northupin kokemuksista vapaana mustana miehenä New Yorkissa, joka kidnapattiin vuonna 1841 ja myytiin orjaksi Louisianassa. Ohjaaja Steve McQueen sanoi näyttelijävalinnoista:
Chiwetel Ejioforista tuli minulle aina Solomon Northup. Etsin jotakuta, jolla olisi tuota lempeyttä, sellaista inhimillisyyttä. Koska tiesin, että inhimillisyys joutuisi koetukselle tietyissä paineissa ja olosuhteissa, tarvitsin henkilön, joka pystyisi pitämään siitä kiinni jopa poikkeuksellisen koettelevissa ja poikkeuksellisissa tilanteissa, joissa sitä koeteltaisiin äärirajoilla. Hän oli ainoa henkilö.”
Toronton kansainvälisillä elokuvajuhlilla Ejiofor kertoi epäröineensä hetken Northupin esittämistä. ”Odotat koko elämäsi, että ovesta tulisi hyvä käsikirjoitus. Kiusaat agenttiasi ja kaikkea sellaista, ja sitten se tulee ja luet sen ja ensireaktiosi yllättää sinut. Ensimmäinen reaktiosi on: ’Voinko tehdä tämän?’.” Hän otti roolin vastaan noin vuorokautta myöhemmin. Osana valmistautumistaan Ejiofor opetteli soittamaan viulua, keräsi orjatarinoita, piti yllä orjan reunimmaista kampausta ja osallistui joihinkin Northupin tekemiin fyysisiin töihin, kuten puuvillan poimintaan. Koska hän ei ollut työskennellyt McQueenin kanssa aiemmin, Ejiofor tarkkaili myös ohjaajan ja toisen näyttelijän Michael Fassbenderin välistä työskentelydynamiikkaa, joka työskenteli McQueenin kanssa elokuvissa Hunger (2008) ja Shame (2011). Northupin näyttelemisestä Ejiofor tunsi kyllä vastuuta, koska hän ei ole amerikkalainen, saada Solomon Northupin tarina niin ajankohtaiseksi kuin mahdollista, ja lisäsi: ”Olen ollut hyvin kiitollinen siitä, että olen voinut näyttää elokuvaa hänen jälkeläisilleen ja nähdä heidän olevan niin ylpeitä siitä.”
12 Years a Slave avautui laajalti ylistyksen kera, ja monet kriitikot mainitsivat Ejioforin suorituksen ja julistivat hänet lähes varmaksi parhaan miespääosan Oscar-ehdokkaaksi. Owen Gleiberman Entertainment Weeklyssä: ”Chiwetel Ejioforin poikkeuksellinen suoritus pitää elokuvan koossa, ja sen ansiosta voimme katsoa sitä silmiämme räpäyttämättä. Hän näyttelee Solomonia voimakkaalla sisäisellä voimalla, mutta hän ei kuitenkaan koskaan vähättele hiljaista painajaista, joka on Solomonin jokapäiväinen elämä.” Christopher Orr The Atlantic -lehdessä: ”Ejiofor on tehnyt merkittäviä suorituksia aiemminkin (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), mutta tämä on ehdottomasti hänen olennaisin roolinsa tähän mennessä. Stoalainen, valpas, kompromisseja tekevä juuri sen verran, että pysyy hengissä, hän on hiljaisuuden ja säädyllisyyden piste, jonka ympärillä elokuvan hullutukset pyörivät.” The Hollywood Reporterin arvostelussaan Todd McCarthy kirjoitti: ”Ejiofor on loistava vaativassa hahmossa, joka joutuu fyysisesti, henkisesti ja emotionaalisesti koville.” 16. tammikuuta 2014 Ejiofor oli virallisesti ehdolla parhaan miespääosan palkinnon saajaksi 86. Oscar-gaalassa 2. maaliskuuta.
Syyskuussa 2013 Ejioforin oli määrä esittää Patrice Lumumbaa elokuvasovituksessa Aimé Césairen A Season in the Congo (Kausi Kongossa), roolissa, jota hän oli esittänyt näyttämöllä Young Vicissä. Näytelmän ohjannut Joe Wright oli tarkoitus ohjata myös elokuvan.
Vuonna 2014 Ejiofor näytteli nigerialaisessa elokuvassa Half of a Yellow Sun (Keltaisen auringon puolikas) Thandie Newtonin rinnalla.
Kesäkuussa 2014 ilmoitettiin, että Ejiofor näyttelisi tositapahtumiin perustuvassa elokuvassa tosiaikaista huumekauppiasta Thomas McFaddenia, joka perustuisi kirjaan Marching Powder: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, jonka ovat kirjoittaneet McFadden ja australialainen toimittaja Rusty Young. Vuonna 2016 Ejiofor näytteli yhdessä ystävänsä Benedict Cumberbatchin kanssa Baron Mordoa Marvel-elokuvassa Doctor Strange. Samana vuonna ilmoitettiin, että hän näyttelee Peteriä tulevassa Mary Magdalene -elokuvassa, jonka on käsikirjoittanut Helen Edmundson ja ohjannut Garth Davis. 1. marraskuuta 2017 hänet valittiin virallisesti Scarin rooliin Jon Favreaun ohjaamaan tietokoneanimaatio-remakeen The Lion King (2019). Jeremy Ironsin vuoden 1994 animaatioelokuvassa näyttelemää Scaria Ejiofor kuvasi Scaria ”psykologisesti riivatummaksi” ja ”raaemmaksi” kuin alkuperäisessä elokuvassa. Ejiofor totesi: ”Erityisesti Scarin kohdalla, olipa kyse sitten äänenlaadusta, joka mahdollistaa tietynlaisen itsevarmuuden tai tietynlaisen aggressiivisuuden, tietää aina, että lopussa näyttelee jotakuta, jolla on kyky kääntää kaikki päälaelleen sekunnin murto-osassa törkeillä väkivallanteoilla – se voi muuttaa kohtauksen lämpötilan täysin.” Hän sanoi myös, että ” suhde tuhoutuu ja raaistuu täysin Scarin ajattelutavan vuoksi. Häntä riivaa tämä oman egonsa ja omien halujensa sairaus.” Favreau sanoi Ejioforin valinnasta: ” Hän on aivan fantastinen näyttelijä, joka tuo meille hieman keski-atlanttista kaaderia ja uudenlaisen otteen hahmoon. Hän tuo tuon Shakespearen pahiksen tunteen, koska hänellä on näyttelijätausta. On ihanaa, kun on joku niin kokenut ja kokenut kuin Chiwetel; hän vain puhaltaa niin ihanaa elämää tähän hahmoon.” Ejiofor kertoi vuonna 2019 dokumenttielokuvan The Elephant Queen.
Vuonna 2019 Ejiofor teki pitkän elokuvan ohjaajadebyyttinsä elokuvalla The Boy Who Harnessed the Wind, joka on sovitettu William Kamkwamban samannimisestä muistelmateoksesta, joka kertoo pojasta, joka rakensi tuulivoimalla toimivan vesipumpun Malawiin.
