Abstract
Uusi löytö D-vitamiinin systeemisestä roolista immuunijärjestelmän modulaatiossa, erityisesti tyypin 1 auttaja-T-solujen (Th1) reitillä, paljastaa sen potentiaalin Th1-tulehdussairauksien hoidossa. Psoriaasin on äskettäin todettu olevan systeeminen sairaus, jonka keskiössä on tulehdus ja Th1-reitin sytokiinien osallistuminen. Metabolisen oireyhtymän esiintyvyys on lisääntynyt psoriaasia sairastavilla potilailla. Metaboliseen oireyhtymään liittyy myös proinflammatorinen tila. Tässä asiakirjassa ehdotetaan, että suun kautta otettavaa D-vitamiinia voitaisiin käyttää psoriaasin ja metabolisen oireyhtymän samanaikaiseen hoitoon. Ehdotamme, että olisi hyödyllistä tehdä lisää kliinisiä tutkimuksia, joissa tutkitaan D-vitamiinin käyttöä sekä psoriaasin että metabolisen oireyhtymän hoidossa sen tulehdusta ehkäisevien vaikutusten ansiosta. Sovellettaessa psoriaasin hoitoon ja ennusteeseen tavoitteena on vähentää sydän- ja verisuonitautien riskiä sekä vähentää taudin sairastuvuutta ja kuolleisuutta.
1. Johdanto
Viimeaikainen havainto siitä, että D-vitamiinireseptoreita on useimmissa elimistön kudoksissa ja soluissa, avasi aivan uuden tutkimusalueen. D-vitamiinilla voi olla merkitystä monien kroonisten sairauksien, kuten autoimmuunisairauksien, tartuntatautien, sydän- ja verisuonitautien ja yleisten syöpien, kuten paksu- ja peräsuolen, rintasyövän ja eturauhassyövän, riskin vähentämisessä. Se vaikuttaa erityisesti solujen proliferaatioon, erilaistumiseen, apoptoosiin ja angiogeneesiin . D-vitamiinin on todettu olevan immuunijärjestelmää säätelevä hormoni, jolla on suotuisia vaikutuksia tulehdussairauksiin, joita välittävät auttaja T-lymfosyyttien tyypin 1 (Th1) solut , kuten diabetekseen, psoriaasiin, Crohnin tautiin ja multippeliskleroosiin .
Psoriaasi on yleinen Th1-välitteinen tulehdussairaus, jolle on ominaista ihon hilseilevät plakit, jotka voivat olla kivuliaita ja kutiavia. Se liittyy myös nivelpsoriaasiin, Crohnin tautiin, diabetes mellitukseen (tyyppi 2), metaboliseen oireyhtymään, masennukseen ja syöpään . Siihen sairastuu 1-3 prosenttia väestöstä.
Metabolisen oireyhtymän tarkoista diagnoosi- ja luokittelukriteereistä kiistellään, mutta on kuitenkin hyväksytty, että se koostuu metabolisten poikkeavuuksien muodostamasta kokonaisuudesta, johon kuuluvat glukoosi-intoleranssi, insuliiniresistenssi, keskeinen lihavuus, dyslipidemiat ja hypertensio . Metabolisen oireyhtymän esiintyvyys vaihtelee suuresti väestö- ja ikäryhmittäin ja vaihtelee 4 prosentista 46 prosenttiin . Metabolinen oireyhtymä on merkittävästi lisääntynyt potilailla, joilla on psoriaasi .
Tässä artikkelissa pyritään korostamaan psoriaasin, metabolisen oireyhtymän ja D-vitamiinin välistä yhteyttä. Lisäksi siinä esitetään hypoteesi, jonka mukaan voitaisiin mahdollisesti käyttää suun kautta otettavaa systeemistä D-vitamiinia psoriaasin ja metabolisen oireyhtymän samanaikaiseen hoitoon.
2. Psoriasiksen patofysiologia
Psoriaasi kuvattiin ensin sairaudeksi, joka vaikuttaa ensisijaisesti epidermisen keratinosyytin proliferaatioon ja sekundaariseen ihon tulehdukselliseen infiltraatioon . Viime vuosikymmenen aikana on käynyt ilmeiseksi, että psoriaasi on systeeminen immuunivälitteinen tulehdussairaus, johon osallistuu ensisijaisesti Th1-soluja. Th1-reitin sytokiinit (interferoni-, interleukiini 2, interleukiini 12 ja TNF-) ovat vallitsevia psoriaasiplakissa. On yleisesti hyväksytty, että tuntematon ärsyke aktivoi ihon dendriittiset antigeeniä esittelevät solut. Nämä aktivoituneet antigeeniä esittelevät solut aktivoivat sitten auttaja-T-soluja, jotka johtavat myöhemmin tulehdussytokiinien kaskadin vapautumiseen. Tämä kaskadi johtaa muiden solutyyppien, kuten endoteelisolujen ja neutrofiilien, rekrytoitumiseen ja aktivoitumiseen sekä kemokiinien ja kasvutekijöiden tuotantoon. Lopulta tämä johtaa keratinosyyttien lisääntymiseen. Tämän jälkeen krooninen tulehdustila varmistuu ja johtaa psoriaasin aiheuttamien ihovaurioiden muodostumiseen. Hiljattain on todettu, että interleukiini-17:ää erittävillä auttaja-T-soluilla (Th17-solut) on tärkeä rooli psoriaasin patogeneesissä. Interleukiini-17 edistää tulehdusta indusoimalla sellaisten kemoattraktanttien ilmentymistä, joita esiintyy psoriaasileesioissa. Th17-solut erittävät myös interleukiini 22:ta, joka osallistuu keratinosyyttien erilaistumisen hidastumiseen, mikä johtaa keratinosyyttien proliferaatioon .
3. Metabolisen oireyhtymän patofysiologia
Metabolisen oireyhtymän katsotaan keskittyvän insuliiniresistenssiin ja lihavuuteen. Runsaasta rasvakudosmassasta vapautuu vapaita rasvahappoja (FFA). FFA:n vaikutuksia maksaan ovat glukoosin ja triglyseridien tuotanto ja erittäin matalan tiheyden lipoproteiinien (VLDL) eritys . FFA:t estävät insuliinivälitteistä glukoosinottoa ja johtavat siten insuliiniresistenssiin. Lisääntynyt verenkierrossa oleva glukoosi ja FFA lisäävät haiman insuliinin eritystä, mikä johtaa hyperinsulinemiaan, joka voi lisätä sympaattisen hermoston toimintaa ja edistää verenpainetautia . Rasvakudos sisältää myös soluja, kuten adiposyyttejä ja monosyyttiperäisiä makrofageja. Nämä solut edistävät proinflammatorista tilaa muun muassa erittämällä interleukiini-6:ta (IL-6) ja TNF:ää . Nämä tulehdustekijät lisäävät insuliiniresistenssiä ja rasvakudoksen triglyseridivarastojen lipolyysiä sekä lisäävät verenkierron FFA:n määrää. Myös adiponektiini, joka on anti-inflammatorinen ja insuliinia herkistävä sytokiini, vähenee. Metabolisen oireyhtymän laajimmin hyväksytyt kriteerit ovat National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III:n kriteerit. Määritelmän mukaan metabolinen oireyhtymä tarkoittaa vähintään kolmea seuraavista oireista: vatsan lihavuus (vyötärönympärys vähintään 102 cm miehillä; 88 cm naisilla), kohonneet seerumin triglyseridit (vähintään 150 mg/dl tai lääkehoito kohonneisiin pitoisuuksiin), matala HDL-kolesteroli (miehillä <40 mg/dl; naisilla <50 mg/dl) ja kohonnut verenpaine (vähintään 130/85 mmHg tai lääkehoito kohonneeseen verenpaineeseen), kohonnut paastoglukoosi (vähintään 110 mg/dl). Maailman terveysjärjestö ja Kansainvälinen diabetessäätiö määrittelevät metabolisen oireyhtymän samankaltaisin parametrein.
4. Psoriasis ja metabolinen oireyhtymä
Psoriaasin ja metabolisen oireyhtymän patogeneesiin liittyy molempiin tulehdus. On myös näyttöä siitä, että on olemassa geneettinen yhteys. Useat geenit, kuten PSORS2, PSORS3 ja PSORS4, liittyvät psoriaasialttiuteen, ja ne liittyvät myös metaboliseen sairauteen . Monet tutkimukset ovat osoittaneet psoriaasin ja metabolisen oireyhtymän välisen yhteyden . Gisondi ja kollegat totesivat, että metabolisen oireyhtymän esiintyvyys psoriaasipotilailla on 30,1 prosenttia verrattuna 20,6 prosenttiin kontrolliväestössä (, OR: 1,65, 95 %, luottamusväli: 1,16-2,35). Sommer ja kollegat raportoivat, että psoriaasin vuoksi sairaalahoitoon otetuilla saksalaisilla potilailla oli 6-kertainen todennäköisyys sairastua metaboliseen oireyhtymään verrattuna melanoomaleikkaukseen otettuihin kontrollipotilaisiin. Vain harvoissa tutkimuksissa on tutkittu mahdollisuutta hoitaa psoriaasia hoitamalla metabolisen oireyhtymän osatekijöitä. Naldi ja kollegat osoittivat, että 2000 potilaan laajamittaisessa kohorttitutkimuksessa liikalihavilla potilailla oli vaikeampi psoriaasi, joka oli vastustuskykyisempi hoidolle kuin ei-lihavilla psoriaasipotilailla. Hossler ja kollegat havaitsivat kaksi potilasta, joiden painoindeksi oli yli 50 kg/m2 ja joiden psoriaasi parani huomattavasti mahalaukun ohitusleikkauksen ja laihdutuksen jälkeen.
5. Sydän- ja verisuonitautien riski
Sydän- ja verisuonitaudit, kuten psoriaasi ja metabolinen oireyhtymä, ovat myös seurausta proinflammatorisesta tilasta. Ateroskleroottisten verisuonten endoteelisolut helpottavat T-lymfosyyttien kiinnittymistä, syöttösolujen vetämistä puoleensa, minkä seurauksena käynnistyy proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-, kaskadi. Proinflammatorisella tilalla on keskeinen rooli rasvakudoksen muodostumisessa, plakin muodostumisessa ja lopulta tromboosissa . Tutkimukset ovat osoittaneet, että psoriaasipotilailla on lisääntynyt sydäninfarktin ja aivohalvauksen riski. Gelfand ja kollegat osoittivat, että vaikean psoriaasin ryhmässä 2,9 prosentille potilaista kehittyi sydäninfarkti, kun taas kontrolliväestöstä vain 2,0 prosentille kehittyi sydäninfarkti. Gelfand ja kollegat havaitsivat myös, että vakavaa psoriaasia sairastavien potilaiden kuolleisuus on 50 prosenttia suurempi kuin vertailuryhmässä. He havaitsivat, että vaikeaa psoriaasia sairastavat potilaat kuolivat 3,5 (miehet) ja 4,3 (naiset) vuotta nuorempina kuin potilaat, joilla ei ollut psoriaasia. Mehta ja kollegat havaitsivat, että vaikeaa psoriaasia sairastavilla potilailla oli kliinisesti merkitsevästi 57 prosenttia suurempi sydän- ja verisuonitautikuoleman riski, kun tavanomaiset sydän- ja verisuonitautien riskitekijät (aivoinfarkti, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai ateroskleroottinen sairaus) otettiin huomioon. Tämä viittaa siihen, että psoriaasi on itsenäinen sydän- ja verisuonitautien riskitekijä.
Metabolista oireyhtymää sairastavilla potilailla on vastaavasti suurentunut sydän- ja verisuonitautien riski. Rasvakudos tuottaa liikaa plasminogeenin aktivaattori-inhibiittori-1:tä (PAI-1). Lisäksi metabolisen oireyhtymän sytokiinit ja FFA lisäävät myös maksan fibrinogeenin ja PAI-1:n tuotantoa. PAI-1:n ja fibrinogeenin lisääntyminen johtaa protromboottiseen tilaan. Tutkimukset ovat osoittaneet, että metabolista oireyhtymää sairastavilla potilailla on lisääntynyt sydän- ja verisuonitautien ja kuolleisuuden riski. Isomaa ja kollegat havaitsivat, että metabolisesta oireyhtymästä kärsivillä henkilöillä oli kolminkertainen riski sairastua sepelvaltimotautiin ja aivohalvaukseen (). Myös sydän- ja verisuonitautikuolleisuus oli selvästi lisääntynyt metabolista oireyhtymää sairastavilla potilailla (12,0 %) verrattuna kontrolleihin (2,2 %; ). Lakka ja kollegat raportoivat, että metabolista oireyhtymää sairastavilla miehillä oli 2,9-4,2-kertainen todennäköisyys kuolla sydän- ja verisuonitautiin verrattuna kontrolleihin sen jälkeen, kun tavanomaiset sydän- ja verisuonitautien riskitekijät oli korjattu.
Siten potilailla, joilla on sekä psoriaasi että metabolinen oireyhtymä, on huomattavasti suurentunut riski sairastua sydän- ja verisuonitauteihin.
6. D-vitamiini ja psoriaasi
D-vitamiinia on käytetty psoriaasin hoitoon paikallisesti suurella menestyksellä . 1-, 25-dihydroksivitamiini D3 (kalsitrioli) on D-vitamiinin hormonaalisesti aktiivinen muoto. Se vaikuttaa solujen toimintaan vaikuttamalla keratinosyyttien D-vitamiinireseptorin (VDR) kautta . VDR sitoutuu ja aktivoi sellaisten geenien transkriptiota, jotka vaikuttavat keratinosyyttien kasvuun, erilaistumiseen ja tulehdukseen. Kalsitriolilla on myös osoitettu olevan immunomodulatorisia vaikutuksia monosyytteihin, makrofageihin, T-soluihin ja dendriittisoluihin . Uskotaan, että näiden mekanismien avulla paikallisesti käytettävä D-vitamiini hoitaa aktiivisesti psoriaasi-ihovaurioita. Todisteet siitä, että psoriaasi on systeeminen sairaus, joka vaikuttaa moniin elinjärjestelmiin ja johon liittyy monia liitännäissairauksia, kuten sydän- ja verisuonijärjestelmä, viittaavat kuitenkin siihen, että on syytä tarkastella uudelleen systeemistä, suun kautta annettavaa D-vitamiinia psoriaasin tulehduspatogeneesin hoidossa. Tällä hetkellä on hyvin vähän tutkimuksia, joissa on tutkittu suun kautta otettavan D-vitamiinin käyttöä psoriaasipotilailla. Perez ja kollegat totesivat, että 88 prosentilla 85:stä psoriasispotilaasta, joita hoidettiin suun kautta otettavalla D-vitamiinilla, psoriaasi parani, 26,5 prosentilla psoriaasi poistui kokonaan, 36,2 prosentilla se parani kohtalaisesti ja 25,3 prosentilla lievästi. Seerumin kalsiumpitoisuuksien ja kalsiumin erittymisen virtsaan sekä kreatiniinipuhdistuman arviointi viittasi siihen, että suun kautta otettava D-vitamiini muutti kreatiniinin metaboliaa tai eritystä mutta ei vaikuttanut munuaistoimintaan . Werner de Castro ja kollegat julkaisivat tähän mennessä ainoan raportin anti-TNF:n aiheuttamien psoriaasinmuotoisten leesioiden (biopsia vahvisti) häviämisestä D3-vitamiiniannoksilla potilaalla, jolla oli D-vitamiinin puutos ja nivelreuma. D-vitamiinin systeemisen roolin hiljattainen paljastuminen viittaa siihen, että D-vitamiinin systeemistä käyttöä psoriaasin hoidossa on syytä tarkastella uudelleen laajamittaisten kliinisten tutkimusten avulla turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi. Olisi myös erittäin mielenkiintoista ja relevanttia tehdä tutkimuksia, joissa tarkasteltaisiin seerumin D-vitamiinin lähtötasoa psoriaasia sairastavilla potilailla.
7. D-vitamiini ja metabolinen oireyhtymä
Uudemmat tutkimukset viittaavat siihen, että D-vitamiini voi parantaa metabolista oireyhtymää. D-vitamiinin on ehdotettu olevan sidottuna runsaaseen rasvakudokseen metabolisessa oireyhtymässä, jolloin kiertävät pitoisuudet ovat pienentyneet . Lihavilla potilailla D-vitamiinin puute lisääntyy entisestään, koska auringolle altistuminen on vähentynyt, koska liikkuminen on vähentynyt ja koska vaatteet peittävät suurimman osan ihoalueista kosmeettisista syistä. D-vitamiini vähentää tulehdusta moduloimalla useiden sytokiinigeenien ilmentymistä . Tzotzas ja kollegat raportoivat seerumin D-vitamiinipitoisuuden nousseen lihavien naisten laihdutuksen jälkeen. Chui ja kollegat havaitsivat, että henkilöillä, joilla on hypovitaminoosi, on suurempi riski sairastua insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään. Alvarez ja Ashraf havaitsivat sekä poikkileikkaus- että prospektiivisten tutkimusten meta-analyysissä, että D-vitamiinin riittämättömyydellä (20-29 ng/ml) ja puutteella (alle 20 ng/ml) on suoria ja epäsuoria vaikutuksia insuliinin eritykseen ja insuliinin toimintaan. Maki ja kollegat havaitsivat, että seerumin triglyseridit, vyötärönympärys ja painoindeksi ovat käänteisesti yhteydessä D-vitamiinitasoihin. He osoittivat, että metabolisen oireyhtymän esiintyvyys on kääntäen verrannollinen seerumin D-vitamiinitasoihin, mikä viittaa siihen, että metabolisen oireyhtymän ja alhaisempien D-vitamiinitasojen välillä on yhteys. Tulevissa tutkimuksissa on arvioitava D-vitamiinin kontrolloitua täydentämistä ja sen vaikutuksia metabolisen oireyhtymän osatekijöihin .
Matalat D-vitamiinitasot on lisäksi viime aikoina yhdistetty sydän- ja verisuonitapahtumien lisääntyneeseen esiintyvyyteen .
8. Johtopäätökset
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että metabolinen oireyhtymä ja psoriaasi liittyvät läheisesti toisiinsa, ja niillä on yhteisiä geneettisiä ja tulehduksellisia komponentteja. Kuten edellä käsiteltiin, viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että D-vitamiinilla on merkitystä metabolisessa oireyhtymässä ja se parantaa psoriasiksen aiheuttamia ihovaurioita. Ehdotamme, että olisi hyödyllistä tehdä laajamittaisia kliinisiä tutkimuksia, joiden tarkoituksena on tarkastella uudelleen suun kautta otettavan D-vitamiinin käyttöä psoriaasin ja metabolisen oireyhtymän ilmenemismuotojen hoitamiseksi samanaikaisesti. Sovellettaessa psoriaasin hoitoon ja ennusteeseen suun kautta otettavan D-vitamiinin käytöllä on suuri potentiaali psoriasiksen aiheuttamien ihomuutosten poistamisessa ja samalla myös sydän- ja verisuonitautien riskin pienentämisessä sekä tautien sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä. Satunnaistettuja, sokkoutettuja, laajamittaisia ja pitkäaikaisia kliinisiä tutkimuksia tarvitaan tämän tärkeän kysymyksen selvittämiseksi.
