Kahden lyhyen sketsielokuvan ja kahden lyhyen taide-elokuvan (mustavalkoinen Stereo ja värillinen Tulevaisuuden rikokset) jälkeen Cronenberg aloitti yhteistyön Ivan Reitmanin kanssa. Kanadan hallitus rahoitti hänen elokuviaan koko 1970-luvun ajan. Tänä aikana hän keskittyi tyypillisiin ”body horror” -elokuviinsa, kuten Shivers ja Rabid, joista jälkimmäinen tarjosi pornonäyttelijä Marilyn Chambersille töitä eri tyylilajissa, vaikka Cronenbergin ensimmäinen valinta rooliin oli ollut tuolloin vähän tunnettu Sissy Spacek. Rabid oli läpimurto kansainvälisten levittäjien keskuudessa, ja hänen kaksi seuraavaa kauhuelokuvaansa, The Brood ja Scanners, saivat enemmän kannatusta. Jo tässä vaiheessa Cronenberg kuitenkin osoitti vaihtelevuutta tekemällä The Broodin ja Rabidin välissä Fast Companyn, joka heijasti hänen kiinnostustaan autokilpailuihin ja pyöräjengeihin.
Cronenberg on maininnut vaikutteikseen William S. Burroughsin ja Vladimir Nabokovin. Ehkä paras esimerkki elokuvasta, joka liikkuu hänen henkilökohtaista kaaosta ja psykologista sekasortoa käsittelevien teostensa rajalla, on Cronenbergin vuonna 1991 tekemä ”adaptaatio” kirjallisuussankarinsa William S. Burroughsin kiistellyimmästä kirjasta Naked Lunch (1959). Romaania pidettiin ”kuvauskelvottomana”, ja Cronenberg myönsi, että suora käännös elokuvaksi ”maksaisi 400 miljoonaa dollaria ja olisi kielletty kaikissa maailman maissa”. Sen sijaan – kuten aiemmassa elokuvassaan Videodrome – Cronberg hämärtää johdonmukaisesti rajaa sen välillä, mikä näyttää olevan todellisuutta ja mikä päähenkilön huumeriippuvuuden aiheuttamia hallusinaatioita. Jotkin kirjan ”hetkistä” (sekä tapahtumat, jotka perustuvat löyhästi Burroughsin elämään) esitetään tällä tavoin elokuvassa. Cronenberg totesi, että kirjoittaessaan Naked Lunchin (1991) käsikirjoitusta hän tunsi synergiaa Burroughsin kirjoitustyylin kanssa. Hän koki, että hänen käsikirjoitustyylinsä ja Burroughsin proosatyylin välinen yhteys oli niin vahva, että hän huomautti vitsaillen, että jos Burroughs menehtyy, ”kirjoitan vain hänen seuraavan kirjansa.”
Cronenberg on sanonut, että hänen elokuviaan pitäisi katsoa ”taudin näkökulmasta”, ja että esimerkiksi Shiversissä hän samaistuu hahmoihin sen jälkeen, kun he ovat saaneet tartunnan anarkistisista loisista. Sairaudet ja katastrofit eivät ole Cronenbergin teoksissa niinkään ongelmia, jotka on voitettava, vaan henkilökohtaisen muutoksen tekijöitä. Cronenberg sanoi hahmojensa muodonmuutoksista: ”Mutta koska meidän on pakko asettaa asioille oma havaintorakenteemme, pidämme itseämme suhteellisen vakaana. Mutta itse asiassa, kun katson ihmistä, näen tämän orgaanisen, kemiallisen ja elektronisen kaaoksen pyörteen; ailahtelevuutta ja epävakautta, kimmellystä; ja kyvyn muuttua ja muuntua ja muuntua.” Vastaavasti teoksessa Crash (1996) ihmiset, jotka ovat loukkaantuneet auto-onnettomuuksissa, yrittävät nähdä koettelemuksensa ”pikemminkin hedelmöittävänä kuin tuhoavana tapahtumana”. Vuonna 2005 Cronenberg oli julkisesti eri mieltä siitä, että Paul Haggis oli valinnut saman nimen tämän Oscar-palkittuun elokuvaan Crash (2004), ja väitti sen olevan ”hyvin epäkunnioittavaa” ”tärkeää ja uraauurtavaa” J. G. Ballardin romaania kohtaan, johon Cronenbergin elokuva perustui.
The Dead Zone (1983) ja The Fly (1986) -elokuvien lisäksi Cronenberg ei yleensä ole työskennellyt suuren budjetin valtavirtaisen Hollywood-elokuvan maailmassa, vaikkakin hänellä on ollut satunnaisia läheltä piti -tilanteita. Eräässä vaiheessa George Lucas harkitsi häntä mahdolliseksi Jedin paluun (1983) ohjaajaksi, mutta hänet hylättiin. Cronenberg työskenteli myös lähes vuoden ajan Total Recall -elokuvan (1990) version parissa, mutta hänellä oli ”luovia erimielisyyksiä” tuottajien Dino De Laurentiisin ja Ronald Shusettin kanssa; lopulta Paul Verhoeven teki elokuvasta toisen version. Cronenberg, joka oli Philip K. Dickin, elokuvan perustana olevan novellin ”We Can Remember it For You Wholesale” kirjoittajan, fani, kertoi vuonna 1992 ilmestyneessä elämäkerrassaan/katsauksessaan Cronenberg on Cronenberg Cronenberg, että hänen tyytymättömyytensä siihen, mitä hän kuvitteli elokuvasta tulevan, ja siihen, millainen siitä lopulta tuli, satutti häntä niin pahasti, että hän kärsi jonkin aikaa migreenistä pelkän elokuvan ajattelemisen takia, joka oli kuin neulan pistäminen silmään.
1990-luvun lopulla Cronenbergin ilmoitettiin ohjaavan jatko-osan toiselle Verhoevenin elokuvalle Basic Instinct (1992), mutta sekin kariutui. Hänen trillerinsa A History of Violence (2005) on yksi hänen tähän mennessä suurimman budjetin saaneista ja helpoimmin lähestyttävistä elokuvistaan. Hän on sanonut, että ohjauspäätökseen vaikutti se, että hän oli joutunut lykkäämään osan palkastaan pienen budjetin saaneesta Spider-elokuvasta (2002), mutta se oli yksi hänen tähänastisista arvostetuimmista elokuvistaan yhdessä Eastern Promises -elokuvan (2007) kanssa, joka kertoo yhden miehen kamppailusta vallan saamiseksi Venäjän mafiassa.
Cronenberg on tehnyt yhteistyötä säveltäjä Howard Shoren kanssa kaikissa elokuvissaan The Broodin (1979) jälkeen (ks. Luettelo tunnettujen elokuvaohjaajien ja säveltäjien yhteistyöstä) lukuun ottamatta elokuvaa Kuollut vyöhyke (The Dead Zone, 1983), jonka musiikin sävelsi Michael Kamen. Muita vakituisia yhteistyökumppaneita ovat näyttelijä Robert Silverman, taiteellinen johtaja Carol Spier (myös hänen sisarensa), äänileikkaaja Bryan Day, leikkaaja Ronald Sanders, hänen sisarensa, pukusuunnittelija Denise Cronenberg ja vuodesta 1979 vuoteen 1988 kuvaaja Mark Irwin. Vuonna 2008 Cronenberg ohjasi Howard Shoren ensimmäisen oopperan The Fly.
Dead Ringersin (1988) jälkeen Cronenberg on työskennellyt jokaisessa elokuvassaan kuvaaja Peter Suschitzkyn kanssa (ks. Luettelo elokuvaohjaajan ja kuvaajan yhteistyöstä). Suschitzky oli Imperiumin vastaiskujen (1980) kuvaaja, ja Cronenberg huomautti, että Suschitzkyn työ kyseisessä elokuvassa ”oli ainoa niistä elokuvista, joka näytti oikeasti hyvältä”, mikä oli motivoiva tekijä työskennellä hänen kanssaan Dead Ringersin parissa.
Vaikka Cronenberg on työskennellyt useiden Hollywood-tähtien kanssa, hän on edelleen vakaasti kanadalainen elokuvantekijä, ja melkein kaikki hänen elokuvansa (mukaan luettuna suuret studioteokset Kuollut vyöhyke (The Dead Zone) ja Kärpäslintu (The Fly)) on kuvattu kotikonnuissaan Ontariossa. Merkittäviä poikkeuksia ovat M. Butterfly (1993), josta suurin osa kuvattiin Kiinassa, Spider ja Eastern Promises (2007), jotka molemmat kuvattiin pääasiassa Englannissa, sekä A Dangerous Method (2011), joka kuvattiin Saksassa ja Itävallassa. Rabid ja Shivers kuvattiin Montrealissa ja sen ympäristössä. Useimmat hänen elokuvistaan on ainakin osittain rahoittanut Telefilm Canada, ja Cronenberg, joka on valtion tukemien elokuvahankkeiden äänekäs kannattaja, on sanonut: ”Jokaisella maalla on oltava kansallinen elokuva Hollywoodin edessä.”
Cronenberg on esiintynyt myös näyttelijänä muiden ohjaajien elokuvissa. Useimmat hänen rooleistaan ovat cameo-esiintymisiä, kuten elokuvissa Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) ja Jason X (2002) sekä televisiosarjassa Alias, mutta toisinaan hänellä on ollut merkittäviä rooleja, kuten elokuvissa Nightbreed (1990) ja Last Night (1998). Hänellä ei ole ollut merkittäviä rooleja missään omissa elokuvissaan, mutta hän esiintyi lyhyesti gynekologina elokuvassa The Fly (Kärpänen); hänet voi myös nähdä vilaukselta seksihullujen laumojen joukossa elokuvassa Shivers (Vapina); hänet voi kuulla näkymättömänä autokuormaajana elokuvassa Crash (Rysähdys); hänen kätensä voi näkyä vilaukselta elokuvassa eXistenZ (1999); ja hän esiintyi James Woodsin sijaisena elokuvassa Videodrome (Kuvaputki), jossa Woodsin hahmoa esittävässä elokuvassa hänellä oli päässään päänsä peittävä kypärä.
Vuonna 2008 Cronenberg toteutti kaksi elokuvan ulkopuolista projektia: Chromosomes-näyttelyn Rome Film Fest -tapahtumassa ja oopperan The Fly Los Angelesin LaOperassa ja Pariisin Theatre Châtelet’ssa. Heinäkuussa 2010 Cronenberg sai valmiiksi A Dangerous Methodin (2011), Christopher Hamptonin The Talking Cure -näytelmän adaptaation, tuotannon, jonka pääosissa nähdään Keira Knightley, Michael Fassbender ja vakituinen yhteistyökumppani Viggo Mortensen. Elokuvan tuotti riippumaton brittituottaja Jeremy Thomas.
Vuonna 2012 hänen elokuvansa Cosmopolis kilpaili Cannesin elokuvajuhlien Kultaisesta palmusta.
Lokakuussa 2011 ilmestyneessä Rue Morgue -lehdessä Cronenberg kertoi kirjoittaneensa vuonna 1986 ilmestyneen Kärpäsen uusintafilmatisoinnin seurateoksen, jonka hän haluaisi ohjata, jos hän saisi siihen mahdollisuuden. Hän on todennut, että kyseessä ei ole perinteinen jatko-osa, vaan pikemminkin ”rinnakkainen tarina”.
Joitakin aikoja näytti siltä, kuten Eastern Promisesin tuottaja Paul Webster kertoi Screen Internationalille, että työn alla on jatko-osa, joka yhdistäisi Cronenbergin, Steven Knightin ja Viggo Mortensenin muodostaman avainryhmän uudelleen. Elokuvan piti tehdä Websterin uusi tuotantoyhtiö Shoebox Films yhteistyössä Focus Featuresin kanssa, ja se oli tarkoitus kuvata alkuvuodesta 2013. Vuonna 2012 Cronenberg kuitenkin kommentoi, että Eastern Promisesin jatko-osa oli kariutunut Focus Featuresin kanssa syntyneisiin budjettierimielisyyksiin.
Cronenbergin seuraavan elokuvan, satiiridraaman Maps to the Stars (2014) – jossa ovat mukana Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack ja Robert Pattinson – kuvaukset alkoivat 8. heinäkuuta 2013 Torontossa, Ontariossa ja Los Angelesissa. Tämä oli ensimmäinen kerta, kun Cronenberg kuvasi Yhdysvalloissa.
26. kesäkuuta 2014 Cronenbergin lyhytelokuva The Nest julkaistiin YouTubessa. Elokuva oli tilattu Amsterdamissa EYE Film Institute -tapahtumassa järjestettävää ”David Cronenberg – The Exhibition” -näyttelyä varten, ja se oli saatavilla YouTubessa näyttelyn ajan, 14. syyskuuta 2014 asti. Niin ikään vuonna 2014 Cronenberg julkaisi ensimmäisen romaaninsa Consumed.
Viggo Mortensen paljasti toukokuussa 2016 antamassaan haastattelussa, että Cronenberg harkitsee eläkkeelle jäämistä vaikeuksien vuoksi rahoittaa elokuvaprojektejaan.
