Vuonna 1905 Detroitin piispa John Foley antoi luvan perustaa Most Blessed Sacrament -nimisen seurakunnan palvelemaan katolista yhteisöä hiljattain kehitetyillä Woodward Avenuen ja Boston Boulevardin asuinalueilla. Seurakunnan ensimmäinen jumalanpalvelus pidettiin vanhassa kenkätehtaassa elokuussa 1905. Aluksi taloudellisten ongelmien vaivaama kirkon rakentaminen alkoi vuonna 1913, ja arkkitehtina toimi Henry A. Walsh.
Kirkon ulkoasu valmistui vuonna 1915 ilman Woodwardin puoleisen julkisivun kaksoistornia. Sisätyöt viivästyivät varojen puutteen vuoksi. Isä John Connolly, perustajapastori, tarjosi ensimmäisen messun 13. elokuuta 1916 vielä rakenteilla olleessa paljaassa rakennuksessa. Sisätilat valmistuivat vuonna 1930, ja ne vihittiin käyttöön kiitospäivänä samana vuonna.
22. toukokuuta 1937 Detroitin hiippakunta korotettiin arkkihiippakunnaksi, ja Most Blessed Sacrament valittiin katedraalikirkoksi, joka korvasi Pyhän Patrickin, joka oli toiminut katedraalina vuodesta 1877. Toisen maailmansodan päätyttyä talous oli varmempi, ja George Diehl valittiin Walshin seuraajaksi viimeistelemään kirkon ulkopuoli. Ulkopuolen valmistuttua katedraalikirkko vihittiin käyttöön 17. marraskuuta 1951. 1900-luvun lopulla katedraali kaipasi nykyaikaistamista, ja Gunnar Birkertsin johdolla laadittiin suunnitelmat sisätilojen täydellistä uudistamista varten. Detroitin arkkihiippakunta vietti 25. maaliskuuta 2003 katedraalin uudelleen vihkimistä.
Katedraali on rakennettu normannegotiikan tyyliin ja se on tehty Ohiosta peräisin olevasta hiekkakivestä, jossa on Indianan kalkkikivikoristeita. Katedraalin 22 suurta, keskiaikaistyylistä värikästä lasi-ikkunaa on suunnitellut Willet Studios Philadelphiasta. Kuvanveistäjä Corrado Parducci teki suuren osan pyhäkköä koristavista patsaista. Katedraalissa on kaksi piippu-urkuria: uudelleenrakennettu ja päivitetty alkuperäinen Casavant Frere -urku, jossa on yli 3 500 piippua, ja Austin-urut, joissa on 1 745 piippua.
