Farmakodynamiikka: Upregulation and Downregulation, Dose-Response Curves and More

Kuva : ”334 ” by Evan Blaser. Lisenssi: CC BY-SA 2.0

Tärkeitä määritelmiä farmakodynamiikan ymmärtämiseksi

Reseptorit

Reseptori on se solun osa (makromolekyyli) (solussa tai solun sisällä), joka on vuorovaikutuksessa lääkeaineen kanssa, ja tämä vuorovaikutus johtaa tapahtumaketjuun, joka muuttaa solun toimintaa.

Efektorit

Efektorit ovat molekyylejä, jotka toimivat vasteena lääkeaineelle (tai tarkemmin sanottuna lääkeaine-reseptorikompleksille) ja osallistuvat edellä mainittuun solunsisäisten tapahtumien ketjuun, joka johtaa lääkeaineen vaikutuksiin.

Affiniteetti

Affiniteetti on lääkkeen ja sen reseptorin välisen sidoksen voimakkuuden mitta. Lääkkeen affiniteetti reseptoriinsa auttaa määrittämään lääkkeen annoksen: alhainen affiniteetti viittaisi siihen, että tarvitaan suurempi annos, jotta saadaan muodostettua riittävästi lääkeaine-reseptorikomplekseja, jotka johtavat merkittävään vaikutukseen (ks. kuva).

Selektiivisyys

Selektiivisyydellä tarkoitetaan lääkeaineen mieltymystä johonkin tiettyyn reseptoriin tai reseptorin alatyyppiin (verrattuna toisiin reseptoreihin tai reseptorin muihin alatyyppeihin). Toisin sanoen se on lääkkeen kyky tuottaa yksi farmakologinen vaikutus muihin verrattuna. Jos lääke on selektiivinen, se sitoutuu mieluiten yhteen reseptoriin, mutta se voi sitoutua myös muihin reseptoreihin lisäämällä sen pitoisuutta. Esimerkiksi verapamiili salpaa normaalisti Ca-kanavia, mutta se voi salpata Na-kanavia suurina pitoisuuksina.

Spesifisyys

Spesifisyys on lääkkeen kyky sitoutua vain yhteen reseptoriin. Atropiini on teknisesti spesifinen, koska se vaikuttaa vain asetyylikoliini (ACh)-reseptoreihin. Atropiini ei kuitenkaan ole selektiivinen, koska se sitoutuu kaikkiin alatyyppeihin ja aiheuttaa lukemattomia farmakologisia vaikutuksia.

Agonismi

Kun lääkeaine on vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa niin, että se saa aikaan sarjan tapahtumia, jotka johtavat farmakologiseen vaikutukseen, sitä kutsutaan agonismiksi. Esimerkiksi isoprenaliini on β-adrenoreseptoriagonisti.

Antagonismi

Kun lääke on vuorovaikutuksessa reseptorin kanssa, mutta ei saa aikaan tapahtumasarjaa, jolloin se ”estää” mahdollisen vaikutuksen (fyysisesti tai kemiallisesti), sitä kutsutaan antagonismiksi. Esimerkiksi propranololi on β-adrenoreseptoriantagonisti.

Antagonistit voivat olla kilpailevia (sitoutumalla palautuvasti reseptoriin) tai ei-kilpailevia (sitoutumalla palautumattomasti reseptoriin tai muuttamalla allosterisesti proteiinin/entsyymin konformaatiota). Kilpailukykyisen inhibiittorin vaikutus voidaan kumota lisäämällä agonistin pitoisuutta, kun taas ei-kilpailukykyisten inhibiittoreiden kohdalla näin ei ole.

Synergismi

Kun lääkeaineen vaikutus voimistuu, kun sitä annetaan toisen lääkeaineen läsnä ollessa, puhutaan synergismistä. Esimerkkejä ovat aspiriini ja parasetamoli.

Tehokkuus

Tehokkuus on lääkkeen ominaisuus saada aikaan (haluttu) biologinen vaikutus. Tehoa käytetään usein verrattaessa tai arvioitaessa lääkkeitä kliinisissä tutkimuksissa.

Potenssi

Potenssi on lääkeaineen pitoisuus, joka tarvitaan tietyn voimakkuuden vaikutuksen aikaansaamiseksi.

• Se lasketaan tavallisesti pitoisuutena (tai annoksena), joka tarvitaan tuottamaan 50 % lääkeaineen maksimivaikutuksesta (EC>50).
• EC50:tä käytetään vain in vitro -tutkimuksissa. Kun lääkkeen tehoa mitataan populaatiossa (eläinkokeissa tai ihmispopulaatioissa), käytetään toista parametria, jota kutsutaan tehollisen annoksen mediaaniksi tai ED50:ksi. ED50 on annos, joka tuottaa halutun vaikutuksen (tyypillisesti kvantitatiivisen vaikutuksen) 50 %:lla populaatiosta.

Soveltaessa näitä käsitteitä kliinisiin tilanteisiin potenssi ilmaisee vain lääkkeen annoksen, kun taas teho ilmaisee vasteen suuruuden (annoksesta riippumatta).

Erittyminen

Erittyminen on lääkkeen palautumatonta poistumista elimistöstä. Erittyminen tapahtuu pääasiassa maksasta ja munuaisista, mutta myös muut elimet (esim. keuhkot) voivat olla osallisina.

Eliminoituminen

Eliminoituminen on lääkeaineen inaktivoitumisprosessi varsinaisen elimistöstä poistumisen kanssa/välttämättä. Eliminaatio voi tapahtua lääkkeen erittymisen tai metabolian/biotransformaation seurauksena. Eliminoituminen on siis pelkkää lääkeaineen inaktivointia, kun taas erittyminen on lääkeaineen (aktiivisen tai inaktiivisen muodon) fyysistä siirtymistä verenkierrosta erittymisnesteisiin, kuten virtsaan ja sappeen.

Reseptorit ja efektorit

Reseptorit

Transmembraanireseptoreita on viittä perustyyppiä, jotka vaikuttavat lääkeaineeseen tai ligandiin sitoutumisen jälkeen eri tavoin (ks. kuvat).

1. Solunsisäiset reseptorit: Nämä ovat proteiinireseptoreita, jotka edellyttävät, että lääke läpäisee plasmakalvon; siksi lääkkeen on oltava lipofiilinen. Esimerkiksi steroidit vaikuttavat tällä mekanismilla.
2. Transmembraaniset entsyymit: Lääke sitoutuu tämän reseptorin solunulkoiseen komponenttiin, joka aktivoi entsymaattisen reaktion solunsisäisessä komponentissa.
3. Tyrosiinikinaasi: Kun lääke sitoutuu tämän reseptorin solunulkoiseen komponenttiin, se johtaa reseptorin kahden osan dimeroitumiseen solunsisäisesti. Tämä dimerisaatio aktivoi tyrosiinikinaasientsyymit, mikä johtaa kohdeproteiinien tyrosiinimolekyylien fosforylaatioon. Kasvuhormonit ja interferonit vaikuttavat JAK-STAT-kinaasireseptoreiden kautta.
4. Ligandi-ohjatut ionikanavat: Nämä ionikanavat ovat ligandi-portoituja, eli ne ovat suljettuina, kunnes reseptori sitoutuu lääkeaineeseen, jolloin tietyt ionit pääsevät ohi. Esimerkiksi lääkkeet, jotka stimuloivat neuronien GABA-reseptoreita, aiheuttavat kloridin sisäänvirtauksen (mikä johtaa hyperpolarisaatioon ja siten inhibitioon).
5. G-proteiiniin kytketyt reseptorit: Vastaavasti kuin tyrosiinikinaasireseptoreissa, lääkeaine-reseptorin sitoutuminen johtaa G-proteiinin vuorovaikutukseen reseptorin kanssa. Tämä aktivoitunut G-proteiini johtaa sitten haluttuun farmakologiseen vasteeseen yhden tai useamman efektorimolekyylin tai toisen sanansaattajan kautta. G-proteiinikytkentäiset reseptorit ovat yleisiä reseptorityyppejä elimistössä.

Efektorit

Signaalinsiirto

Lääke, kun se sitoutuu reseptoriin (ekstrasellulaarisesti), toimii ”signaalina” seuraavalle tapahtumalle tai seuraaville tapahtumille (intrasellulaarisesti), joka lopulta johtaa farmakologiseen vasteeseen. Tätä signaalin välittämistä kutsutaan signaalin transduktioksi, ja tähän prosessiin liittyvää solunsisäistä tapahtumaketjua kutsutaan signaalin transduktiokaskadiksi.

Tämässä tapahtumaketjussa voi olla mukana useita molekyylejä (joita kutsutaan toisiksi sanansaattajiksi). Kaskadien tehtävänä on vahvistaa lääkeaineen signaalia. Kuten aiemmin mainittiin, G-proteiinikytkentäiset reseptorit toimivat kakkoslähettiläiden välityksellä. G-proteiini sisältää α-alayksikön, joka sitoo guanosiinitrifosfaattia (GTP), sekä β- ja γ-alayksiköt, jotka ankkuroivat proteiinin kalvoon.

• α-alayksikkö dissosioituu kahden muun kanssa lääkeaine-reseptorin sitoutumisen jälkeen, ja kaksi dissosioitunutta kompleksia voivat sitoutua muihin entsyymeihin kaskadien synnyttämiseksi.
• Yleinen mekanismi on α-alayksikön sitoutuminen adenyylisyklaasientsyymiin ja sen aktivoituminen, mikä saa aikaan ATP:n muuttumisen solussa, on syklinen AMP (cAMP). (Aktivoitumisen aiheuttaa Gs-tyyppinen G-proteiini; Gi estää adenylyysisyklaasia). Lisääntyneet epäorgaanisen fosfaatin pitoisuudet voivat sitoutua kohde- tai muihin välivaikuttajamolekyyleihin proteiinien fosforylaation kautta.

Muita esimerkkejä toisista sanansaattajista ovat diasyyliglyseroli (DAG), inositoli-1,4,5-trifosfaatti (IP3), jotka molemmat aktivoituvat Gq-tyypin G-proteiinin toimesta; koska G-proteiinireseptorit käyttävät vaikutusmekanismina fosforylaatiota, ne ovat usein alttiita desensitisaatioilmiölle.

Asiasääntely ja alasääntely

Asiasääntely

Asiasääntely (esim, määrän lisääntyminen) reseptoreissa tapahtuu, kun reseptorin aktiivisuus on tavallista pienempi (esim. antagonistin pitkäaikaisen antamisen vuoksi). Esimerkiksi beetasalpaajien antaminen säätelee β-adrenoreseptoreita ylöspäin. Näin ollen, jos β-salpaajat lopetetaan äkillisesti, se voi aiheuttaa rebound-hypertensiota, koska suuri määrä β-adrenoreseptoreita stimuloituu äkillisesti.

Alasääntely

Alasääntely (eli lukumäärän väheneminen) on ylössäätelyn kääntöpuoli. Se tapahtuu agonistin toistuvan tai pitkäaikaisen antamisen seurauksena. Downregulaation ohella voi tapahtua myös reseptorin desensitisaatiota lääkkeelle. Tämä on reseptorin fysikaalis-kemiallinen muutos, joka tekee siitä lääkkeelle reagoimattoman; tätä kutsutaan myös takyfylaksiaksi ja sitä esiintyy esimerkiksi kroonisessa huumeidenkäytössä.

annos-vastekäyrät

Kun lääkkeen vaste piirretään annosta vasten , nähdään hyperbolinen käyrä; jos käytetään annoksen logaritmia (log), nähdään sigmoidinen käyrä.

Tämän käyrän avulla voidaan havaita lääkkeen tehokas pitoisuus (tai annos), jolla saadaan 50 % lääkkeen maksimivasteesta (EC50). Kuten aiemmin mainittiin, EC50:tä käytetään lääkkeiden tehon laskemiseen/vertailuun.

Emax on se (pienin) pitoisuus, jossa lääkkeen suurin vaikutus havaitaan. Emax:ssa lääke on miehittänyt kaikki reseptorit.

Sitoutumiskäyrät

Kun reseptoreiden sitoutumistilanne (% reseptoreihin sitoutuneista reseptoreista) piirretään lääkkeen konsentraatiota vasten ( tai logaritmin mukaan), nähdään samankaltainen hyperbolinen (tai sigmoidinen) käyrä.

Tämän käyrän avulla voidaan laskea tehollinen konsentraatio, jossa 50 % reseptoreista sitoutuu (Kd). Kd osoittaa lääkkeen sitoutumisaffiniteetin – Kd:n korkea arvo osoittaa, että tarvitaan suuri pitoisuus lääkettä, jotta 50 % reseptoreista sitoutuu, mikä osoittaa matalaa affiniteettia.

Bmax on lääkkeen maksimaalinen sitoutuminen. Se on pitoisuus, ilmaistuna pikomoleina mg proteiinia kohti, jossa kaikki spesifiset reseptorit ovat sitoutuneet lääkkeeseen. Näin ollen Bmax:n avulla voidaan laskea reseptoripaikan tiheys tietyssä valmisteessa.

Reseptorit

Kun agonisti sitoutuu reseptoriin, se voi saada aikaan sarjan tapahtumia, jotka lopulta johtavat farmakologiseen vasteeseen. Tämä tapahtumasarja voi voimistaa lääkeaineen vaikutusta siten, että maksimaalisen vasteen aikaansaamiseksi voidaan tarvita vain suhteellisen pieni määrä lääkeaine-reseptorikomplekseja. Tällöin, kun maksimaalinen vaste havaitaan, tietty prosenttiosuus reseptoreista jää lääkkeen valtaamatta. Näitä reseptoreita kutsutaan varareseptoreiksi.

Varareseptorit lisäävät ainakin teoriassa lääkkeen herkkyyttä.

Myrkyllisyys, myrkyllisyyskäyrät ja terapeuttinen suhde

Lääkkeen haittavaikutukset ovat tavallisesti annosriippuvaisia. Lääkkeen tehon ja myrkyllisyyden tutkimiseksi sen vaikutukset testataan populaatiossa ja piirretään pitoisuuden tai annoksen suhteen. Saadaan sigmoidikäyrät (jos X-akselille otetaan log-pitoisuudet), ja ne voivat kuvastaa havaittuja vaikutuksia.

Esimerkiksi seuraavassa kuvassa rauhoittavan/hypnoottisen aineen rauhoittava vaikutus näkyy tietyllä pitoisuusalueella ja kuolema tämän alueen ulkopuolella. Annos (tai pitoisuus), jolla lääkeaine osoittaa haluttua vaikutusta (sedaatiota) 50 %:lla väestöstä, on ED50.

Annos (tai pitoisuus), jolla lääkeaine osoittaa toksisia vaikutuksia (esim. hengityslama) 50 %:lla väestöstä, on TD50. Annos (tai pitoisuus), jolla lääke aiheuttaa tappavan vaikutuksen (kuoleman) 50 prosentille väestöstä, on LD50. (Tätä käytetään eläinkokeissa.)

Terapeuttinen ikkuna on pienimmän tehokkaan pitoisuuden ja pienimmän myrkyllisen pitoisuuden välinen annosalue. Terapeuttinen indeksi (TI) määritellään TD50:n ja ED50:n välisenä suhteena tai TI=TD50/ED50.

• Tätä kutsutaan joskus myös terapeuttiseksi suhteeksi.
• Kun lääkkeellä on matala TI, se tarkoittaa, että sen annoksen suurentaminen voi helposti aiheuttaa toksisia (tai tappavia) vaikutuksia.
• Esimerkiksi trisyklisillä masennuslääkkeillä ja litiumilla on matala TI, ja niiden annostusta on siksi seurattava potilailla hyvin huolellisesti. Esimerkiksi imipramiini voi olla kohtalokas, jos sitä annetaan 5-6-kertaisena suurimpaan vuorokausiannokseen nähden.
• Mitä korkeampi TI, sitä turvallisempi lääke (esimerkkinä penisilliini).

.