Folaatti, foliinihappo ja metyylitetrahydrofolaatti

Folaatti tunnistettiin ensimmäisen kerran 1930-luvulla, jolloin sitä kuvailtiin hiivassa ja maksassa esiintyväksi ”uudeksi hemopoieettiseksi tekijäksi”, jonka todettiin parantavan makrosyyttistä anemiaa. Jatkotutkimukset 1940-luvulla johtivat pteroyyliglutamiinihapon synteesiin pinaatista, joka nimettiin foolihapoksi latinan sanan folium, joka tarkoittaa lehteä, mukaan.

Folaatti on yleisnimitys, jota käytetään kuvaamaan B9-vitamiinina tunnetun vesiliukoisen vitamiinin kemiallisesti samankaltaisten muotojen ryhmää. Elintarvikkeissa oleva folaatti tunnetaan pteroyylipolyglutamaattina, ja sen rikkaimpia lähteitä ovat vihreät lehtivihannekset, idut, hedelmät, oluthiiva, maksa ja munuaiset.

Folaatti on yleisnimitys, jota käytetään kuvaamaan ryhmää kemiallisesti samankaltaisia vesiliukoisen vitamiinin muotoja, jotka tunnetaan nimellä B9-vitamiini.

Ruokavalion folaatit voivat helposti tuhoutua ruoanlaitossa tai prosessoinnissa, ja niiden biologinen hyötyosuus on noin 40-50 % pienempi kuin synteettisen foolihapon.

Foolihappo on yleisimmin ravintolisissä ja elintarvikkeiden täydennysravinnoksi käytetyin muoto. Muita täydentäviä folaattimuotoja ovat foliinihappo ja 5-metyylitetrahydrofolaatti (5-MTHF), joilla molemmilla näyttäisi olevan etuja foolihappoon verrattuna biologisen hyötyosuuden ja tehokkuuden suhteen tietyillä yksilöillä.

Folaatti osallistuu metyylinluovuttajan roolinsa kautta useisiin biokemiallisiin reaktioihin, mukaan lukien välittäjäaineiden synteesiin, DNA:n biosynteesiin, geenien ilmentymisen säätelyyn sekä aminohapposynteesiin ja -vaihduntaan.

Avainhyödyt

• Tärkeä metyylinluovuttaja

• Tukee homokysteiinin aineenvaihduntaa

• Amino happoja

• Osallistuu DNA- ja RNA-synteesiin

• Osallistuu neurotransmitterisynteesiin

Kliiniset sovellukset

• Alzheimerin tauti

• Kognitiivinen suorituskyky

• Depressio

• Terveellinen metylaatio

• Hyperhomokystaeinemia

• Raskaus – hermostoputkivikojen ehkäisy ja sikiön terve kehitys

• Folaatin puutos johtuen:

• puutteellinen ravinnon saanti
• MTHFR-geenin polymorfismit
• malabsorptio-oireyhtymät, esim.esim. keliakia ja Crohnin tauti
• pitkäaikainen lääkkeiden käyttö, esim. oraalinen ehkäisypilleri, antasidit, folaattiantagonistit
• alkoholismi

VAikutusmekanismit

Folaatti on välttämätön ravintoaine, jonka tärkein biologinen vaikutus keskittyy sen rooliin metyylin luovuttajana ja sen osallistumiseen yhden hiilen aineenvaihduntaan, jossa folaattikokoentsyymit (tai kosubstraatit) ottavat vastaan tai luovuttavat yhden hiilen yksiköitä. Folaattikoentsyymeistä riippuvaisia biokemiallisia reaktioita ovat muun muassa DNA:n ja RNA:n synteesi, aminohappoaineenvaihdunta ja välittäjäaineiden synteesi.

DNA:n synteesi

Folaattikoentsyymit osallistuvat DNA:n muodostavien puriinien ja pyrimidiinien synteesiin, mikä tekee siitä välttämättömän solunjakautumisen kannalta. Folaatti vähentää DNA:n vaurioita, ehkäisee replikaatiovirheitä, lisää genomin vakautta ja osallistuu perintöaineksen korjaamiseen. Folaatin puute voi liittyä häiriintyneeseen solujen kiertoon, solujen apoptoosiin ja lisääntyneeseen solukuolleisuuteen.

Aminohappojen aineenvaihdunta

Folaatti on välttämätön useiden aminohappojen, kuten metioniinin, kysteiinin, histidiinin, seriinin ja glysiinin, aineenvaihdunnassa. Folaattia tarvitaan yhdessä B12-vitamiinin kanssa homokysteiinin aineenvaihduntaan sen uudelleenmetyloinnin kautta metioniiniksi. Alhaiset folaattipitoisuudet ovat yhteydessä metioniinisynteesin vähenemiseen ja plasman homokysteiinipitoisuuksien nousuun, mikä on ateroskleroosin, toistuvien tromboembolioiden, syvien laskimoiden tromboosin, sydäninfarktin, iskeemisen aivohalvauksen, dementian ja sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden riskitekijä.

Neurotransmitterisynteesi

Homokysteiinistä peräisin olevan metioniinin remetyloitumisen jälkeen folaatin luovuttama metyyliryhmä mahdollistaa metioniinin muuntamisen S-adenosyylimetioniiniksi (SAMe). Tämän jälkeen SAMe pystyy toimimaan metyylin luovuttajana neurotransmittereiden, kuten serotoniinin, dopamiinin, adrenaliinin, noradrenaliinin ja histamiinin, synteesissä. Folaatin puute on yleistä masennuksesta kärsivillä henkilöillä, ja se liittyy myös huonoon vasteeseen masennuslääkehoitoon ja uusiutumiseen. Lisäfolaattia on saatavilla useissa eri muodoissa, kuten foolihappona, foliinihappona ja 5-MTHF:nä, jotka kaikki vaativat eriasteista aineenvaihduntaa ja aktivointia, ennen kuin elimistö voi hyödyntää niitä tehokkaasti aktiivisena folaattina.

Kuva 1. Metaboliset vaiheet, joita foolihapon kolme muotoa tarvitsevat läpäistäkseen veri-aivoesteen

Foolihappo

Foolihappo on synteettinen, hapetettu folaattimuoto, jolla on suuri stabiilisuus ja jonka imeytymisnopeus on 85-95 %, kun se on 50 % ravinnosta saatavasta folaatista. Sitä käytetään laajalti ravintolisissä ja täydennetyissä elintarvikkeissa sen vakauden vuoksi, vaikka se on pelkistettävä solunsisäisesti tetrahydrofolaatiksi (THF) tullakseen metabolisesti aktiiviseksi. Folaatin muuntaminen metabolisesti aktiiviseksi koentsyymimuodoksi on monimutkainen prosessi, joka on riippuvainen useista entsyymeistä, kuten metyleenitetrahydrofolaattireduktaasista (MTHFR), sekä riittävästä ravintoaineiden saannista, kuten riboflaviinista (B2-vitamiini), niasiinista (B3-vitamiini), pyridoksiinista (B6-vitamiini), sinkistä ja seriinistä.

Henkilöillä, joilla on MTHFR-entsyymin geneettisiä polymorfismeja, foolihappoaineenvaihdunta on eriasteisesti heikentynyt, mikä johtaa folaatin aktiivisen muodon, 5-MTHF:n, tuotannon vähenemiseen. Yksilöt, joilla on näitä geneettisiä polymorfismeja, voivat hyötyä 5-MTHF:n lisäannoksesta, jolloin foolihappolisän vaatimat vaiheet ohitetaan.

Foliinihappo

Foliinihappo näyttää olevan metabolisesti aktiivisempi folaatin muoto, ja se on välitön esiaste 5,10-metyleenitetrahydrofolaatille (5,10-metyylietrahydrofolaatti (5,10-METHF), joka vuorostaan metaboloidaan nopeasti tuottamaan aktiivista folaattia (5-metyylietrahydrofolia).

Täydennys foliinihapolla vähentää dihydrofolaattireduktaasientsyymin (DHFR) tarvetta ja ohittaa dekonjugaatio- ja pelkistysvaiheet, joita foolihappolisäys edellyttää. Foliinihapon biologinen hyötyosuus näyttää olevan korkea, sillä ihmisten imeytymistutkimusten mukaan se on 92 %.

5-MTHF

5-metyylitetrahydrofolaatti (5-MTHF) on folaatin aktiivinen muoto ja tärkein elimistössä kiertävä folaatin muoto.7 5-MTHF on myös pääasiallinen folaattityyppi, jota esiintyy elintarvikkeissa.

5-MTHF ei vaadi metyleenitetrahydrofolaattireduktaasin (MTHFR) tai DHFR:n entsyymejä, ja se kykenee läpäisemään veri-aivoesteen.

Henkilöt, joilla on MTHFR:n polymorfismi ja joilla on heikentynyt 5-MTHF:n tuotantokapasiteetti, saattavat hyötyä foolihappolisästä 5-MTHF:n lisäravinteesta. Tutkimukset osoittavat, että 5-MTHF-lisäys nostaa veren folaattipitoisuuksia yhtä paljon kuin foolihappolisäys ja saattaa olla jopa tehokkaampi.

5-MTHF-lisäys ei todennäköisesti peittää B12-vitamiinin puutteen hematologisia merkkejä edes suurilla saantimäärillä, joita voi esiintyä foolihappolisän yhteydessä.

Kuva 1. Foolihappolisäys. Foolihapon imeytyminen ja aktivoituminen

Kliiniset tutkimukset

Folaatti parantaa masennusoireita

Tausta: Folaatti on välttämätön noradrenaliinin, serotoniinin ja dopamiinin synteesille, ja sen puute liittyy masennukseen, huonoon kognitiiviseen suorituskykyyn ja heikentyneeseen vasteeseen masennuslääkkeille.

Koeaiheet/menetelmä: Kirjallisuuskatsaus.

Tulokset: Kaikki kolme lisäfolaatin muotoa – foolihappo, foliinihappo ja 5-MTHF – näyttävät olevan hyvin siedettyjä ja tehokkaita masennuksesta kärsiville henkilöille. Lisäravinteilla voidaan tehostaa masennuslääkkeiden tehoa ja muuttaa lääkkeisiin vastaamattomat vastaajiksi.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Perikonseptionaalinen folaatti ehkäisee neuraaliputkivikoja (NTD)

Tausta:

Kohteet/Menetelmä: Tutkia folaattilisän merkitystä ennen raskauden alkuvaihetta ja varhaisraskauden aikana neuraaliputki- ja muiden synnynnäisten epämuodostumien vähentämisessä ilman, että siitä aiheutuu haittoja äideille tai vauvoille.

Kohteet/Menetelmä: Tieteellinen kirjallisuuskatsaus, johon osallistui 6105 naista (1949 naista, joiden raskaudessa oli todettu NTD ja 4156 naista, joilla ei ollut todettu NTD:tä).

Tulokset: Kaiken kaikkiaan tulokset osoittivat päivittäisen foolihappolisän suojaavan vaikutuksen NTD:iden ennaltaehkäisyssä verrattuna siihen, että foolihappoa ei olisi annettu tai lumelääkettä olisi annettu. Foolihapolla oli merkittävä suojavaikutus uusiutumisen suhteen. Arvioijat päättelivät, että foolihappo yksinään tai yhdistettynä vitamiineihin ja kivennäisaineisiin on tehokas NTD:iden ennaltaehkäisyssä, vaikka sen vaikutus muihin synnynnäisiin epämuodostumiin ei ole selvä.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Foolihappo ja L-MTHF vähentävät homokysteiinipitoisuuksia

Tausta: Foolihapon lisääminen voi alentaa homokysteiinin kokonaispitoisuutta (tHcy), mutta saattaa peittää alleen B12-vitamiinin puutteen. Foolihapon L-5-metyylitetrahydrofolaattimuoto (L-MTHF) voi tarjota folaatin homokysteiinipitoisuutta alentavat hyödyt peittämättä B12-vitamiinin puutteen hematologisia indikaattoreita.

Koeaiheet/menetelmä: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 167 tervettä henkilöä.

Toimenpiteet: Tutkimukseen osallistujat saivat joko 100mcg foolihappoa, 113mcg L-MTHF:ää tai lumelääkettä päivittäin 24 viikon ajan.

Tulokset: L-MTHF:n todettiin 24 viikon lisäyksen jälkeen olevan foolihappoa tehokkaampi tHcy:n alentamisessa. Sekä foolihappo että L-MTHF lisäsivät plasman folaatti- ja punasolujen folaattipitoisuuksia.

Venn BJ, Green TJ, Moser R ym. Comparison of the effect of the low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Kliinisten tutkimusten mukainen annosteluväli tiloissa

Tila	annos
Synnytyksen alkuvaiheessa ja raskauden alkuvaiheessa	400-800mcg/vrk (foolihappo)	6,15
Preconception and early pregnancy in women with a previous NTD	4-5mg/vrk (folaatti)	6,15
Kognitiivinen heikkeneminen	800mcg/vrk (foolihappo)	16
Depressio	2-50mg/vrk (5-MTHF) itsenäisenä hoitona 200-500mcg/vrk (folaatti) masennuslääkkeiden rinnalla	6,9 9
Hyperhomokysteinaemia	500-5000mcg/vrk (folaatti)	6
Metotreksaattitoksisuus	≥7mg/viikko (foolihappo tai foliinihappo)	17
Oraalinen ehkäisypilleri-aiheuttama folaatin puutos	2mg/vrk (folaatti)	6
Folaatin puutos	250mcg-5mg/vrk (folaatti)	4. Folaatin puutos	,6

Varoitukset ja vasta-aiheet

• Folaattilisä voi peittää B12-vitamiinin puutostilan. Folaatin ja B12-vitamiinin puutokselle on molemmille tyypillistä sama hematologinen oire, megaloblastinen anemia, joka häviää folaattilisällä. Näin B12-vitamiinin puutos jää hoitamatta ja mahdollistaa neurologisten vaurioiden etenemisen. On suositeltavaa, että potilaat seulotaan B12-vitamiinin puutteen varalta.
• Yli 5 mg:n vuorokausiannokset voivat aiheuttaa vatsakramppeja, ripulia ja ihottumaa. Suuremmat 15 mg:n vuorokausiannokset voivat aiheuttaa unirytmin muutoksia, ärtyneisyyttä, kiihtyvyyttä, yliaktiivisuutta, sekavuutta, ruoansulatushäiriöitä ja sinkin ehtymistä.
• Folaattilisä voi pahentaa kouristuskohtauksia potilailla, joilla on kouristushäiriöitä, vaikkakin tämä on harvinaista, kun annokset ovat pienempiä kuin 1000 mcg.
• Folaattilisä voi vähentää akuutin lymfoblastileukemian hoitoon määrätyn metotreksaatin tehoa. Teoriassa tämä voi vähentää sen tehoa muiden syöpien hoidossa. Huomattakoon, että folaattilisää suositellaan henkilöille, joille on määrätty metotreksaattia nivelreuman tai psoriaasin hoitoon, koska folaatti vähentää myönteisesti metotreksaatin sivuvaikutuksia vähentämättä itse lääkkeen tehoa.

Foolihappojen lisääminen elintarvikkeisiin

Velvoittavaa foolihappojen lisäämistä elintarvikkeisiin on toteutettu useissa maissa uusien sukupuolitautien ja niihin liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi. Vaikka nämä täydennysohjelmat ovat osoittautuneet menestyksekkäiksi NTD:iden esiintyvyyden vähentämisessä, mahdollisia huolenaiheita on tuotu esiin. Näitä ovat muun muassa B12-puutosanemian peittäminen, syövän edistäminen, muutokset epigeneettisissä malleissa ja verenkierrossa olevan metaboloitumattoman foolihapon määrän lisääntyminen.

Tutkijat ovat ehdottaneet, että foolihappoa sisältäviä elintarvikkeita koskevissa päätöksissä olisi otettava huomioon nämä mahdolliset huolenaiheet, ja lisäkliiniset ja väestöpohjaiset tutkimukset ovat perusteltuja pakolliseen foolihappoa sisältäviin elintarvikkeisiin liittyvien mahdollisten tulevien riskien minimoimiseksi.

1. Rosenberg IH. Foolihapon (folaatin) eristämisen ja tunnistamisen historia. Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. Foolihapon historia. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Folaatit: täydentävät muodot ja terapeuttiset sovellukset. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Foolihappo. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. Folaatin ja masennuksen metylaatio-, välittäjäaine- ja antioksidanttiyhteydet. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside–molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Veren folaatti-indeksien nousut ovat samankaltaisia -5-metyylitetrahydrofolaattia ja foolihappoa saavilla hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O ym. -5-metyylitetrahydrofolaatti lisää plasman folaattipitoisuutta tehokkaammin kuin foolihappo naisilla, joilla on metyleenitetrahydrofolaattireduktaasin homotsygoottinen tai villityyppinen 677C–>T-polymorfismi. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. leukovoriinikalsiumin farmakokinetiikka laskimonsisäisen, lihaksensisäisen ja suun kautta annon jälkeen. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-metyylitetrahydrofolaatti on vähintään yhtä tehokas kuin foolihappo estämään veren folaattipitoisuuden laskua imetyksen aikana. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. Punasolujen folaattipitoisuudet nousevat enemmän -5-metyylitetrahydrofolaatti- kuin foolihappolisäyksen jälkeen hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for prevention birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Foolihappo ja foliinihappo haittavaikutusten vähentämiseksi potilailla, jotka saavat metotreksaattia nivelreuman hoitoon. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Foolihapon lisääminen elintarvikkeisiin – sen historia, vaikutus, huolenaiheet ja tulevaisuuden suuntaviivat. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. Folaatin saanti ja suolistosyövän riski. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Foolihapon väkevöinti ja lisäravinteet–hyvää joillekin, mutta ei niin hyvää toisille. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

FX Medicine -sivustolla annetut tiedot on tarkoitettu vain opetus- ja tiedotustarkoituksiin. Tällä sivustolla annetut tiedot eivät korvaa, eikä niiden ole tarkoituskaan korvata ammatillista neuvontaa tai hoitoa. Kysy neuvoa pätevältä terveydenhuollon ammattilaiselta, jos jokin täällä lukemasi asia herättää kysymyksiä tai huolenaiheita terveydentilastasi.