Hepatiitti B raskauden aikana: tiivis katsaus vastasyntyneen vertikaaliseen tartuntaan ja antiviraaliseen profylaksiaan | Annals of Hepatology

Introduction

Kroonista B-hepatiittivirusta (HBV) sairastaa arviolta 350-360 miljoonaa ihmistä koko maailmassa, ja kolmanneksella maailman väestöstä on serologisia todisteita infektiosta, joka on mennyt ohi tai on meneillään tällä hetkellä.1 Tartuntatapoihin kuuluvat horisontaalinen tartuntatapa, joka voi tapahtua tartunnan siirtyessä saastuneista verituotteista, injektionaalisen huumeidenkäytön kautta, ja seksuaalisesta kosketuksesta sekä vertikaalinen tartuntatapa eli tartuntatapa, joka voi tapahtua myös välittämällä tartunnan äitipolvesta toiseen. Vertikaalinen siirtyminen on edelleen tärkein HBV:n pysyvyyden lähde erityisesti endeemisissä maissa, kuten Kiinassa, Kaakkois-Aasiassa ja Saharan eteläpuolisessa Afrikassa.2 Perinataalisen siirtymisen on arvioitu aiheuttavan 35-50 prosenttia kroonisen HBV:n kantajista Kiinassa.3 Kanadassa on arvioitu, että 0,7-0,9 prosentilla väestöstä on krooninen infektio, ja 5 prosentilla on ollut infektio elämänsä aikana.4

Krooninen infektio voi johtaa maksakirroosiin ja siihen liittyviin komplikaatioihin, jotka johtuvat maksan hajoamisesta. HBV:n kantajilla on satakertainen riski sairastua hepatosellulaariseen karsinoomaan.5 Riski sairastua krooniseen infektioon liittyy iän myötä. Syntyessään 80-90 prosenttia HBeAg-positiivisten äitien synnyttämistä lapsista saa kroonisen infektion. Perinataalikaudella 6 vuoden ikään asti tämä riski pienenee 30 prosenttiin, ja nuoruusiässä riski on yhdestä 12 prosenttiin.6

HBV-rokotukset ovat olleet saatavilla 1980-luvulta lähtien, ja niiden on osoitettu olevan sekä tehokkaita että hyvin siedettyjä.7,8 Tehokkaasta primaariprofylaksiasta huolimatta HBV on edelleen merkittävä terveysongelma sekä kansainvälisesti että Kanadan sisällä, erityisesti alueilla, joilla on suuria väestöryhmiä, jotka ovat kotoisin endeemisistä maista. Vastasyntyneillä tapahtuvaa tartuntaa esiintyy valitettavasti edelleen Kanadassa altistumisen jälkeisestä profylaksiasta huolimatta, ja tätä silmällä pitäen tarkastelemme tätä aihetta.

Tämän artikkelin tavoitteena on antaa katsaus vertikaalisen tartunnan mekanismeihin ja riskitekijöihin sekä profylaktisiin strategioihin, joissa hyödynnetään immunoprofylaksiaa ja antiviraalisia lääkkeitä.

Vertikaalisen siirtymisen reitit

Vaikka yleisesti uskotaan, että vertikaalista siirtymistä tapahtuu vain perinataalikaudella, itse asiassa vertikaalisen siirtymisen mekanismeiksi on ehdotettu useita mekanismeja, ja tutkimuksissa on luonnehdittu kutakin vaihetta kohdunsisäisestä siirtymisestä imetykseen.

Kohdunsisäinen siirtyminen

Vaikaiset istukkapatologiset tutkimukset viittaavat siihen, että tartunnan saaneella kohdunsisäisellä kudoksella ja altistumisella äidin verelle on pääasiallinen merkitys siirtymisessä transplacentaalisesti. Kun 32 HBeAg-positiivista äitiä tutkittiin, viidellä oli uhkaavan abortin oireita, joista kolme synnytti 6 viikkoa myöhemmin, ja kaikilla synnytetyillä vauvoilla oli havaittavissa HBV. Kahdella muulla synnytys tapahtui viikon kuluessa, ja HBIG esti tehokkaasti tartunnan siirtymisen.9 Kun istukkaa on tutkittu raskauden eri vaiheissa, HBV-infektioiden määrä kasvoi raskauden edetessä, ja HBV-DNA:ta voitiin havaita jo 19. raskausviikolla.10 Ehdotettu mekanismi on solujen välinen siirtyminen, ja tartuntaluvut ovat korkeat kyynärnavan kapillaarikapillaaristen endoteelisolujen kohdalla (OR 18,46, 95-prosenttinen CI = 2,83-152,78). Laajempi tapauskontrollitutkimus vahvisti myös, että uhkaava ennenaikainen synnytys, HBeAg-positiivisuus ja infektoituneet villuksen endoteelisolut vaikuttivat kohdunsisäiseen infektioon.11

Transplacentaaliseen leviämismekanismiin liittyvä perimmäinen huolenaihe on immunoprofylaksian tehottomuus. Hiljattain tehdyssä kiinalaisessa tutkimuksessa, joka koski vastasyntyneiden immunoprofylaksian jälkeistä HBV-altistusta, todettiin, että kohdunsisäistä tartuntaa tapahtui 0,9 %:lla lapsista, joiden äidit olivat kroonisia HBV:n kantajia, verrattuna 3,7 %:iin lapsista, joilla tartunta tapahtui perinataalisesti.1 Asianmukaisen altistumisen jälkeisen profylaksian avulla yhdelläkään perinataalisella tartunnalla ei ollut pysyvää HBV-infektioaltistusta 36 kk:n kuluttua synnytyksen jälkeen, kun taas 100 %:lla oli kohdunsisäistä tartuntaa. HBeAg-status, korkea äidin viremia ja kohdunsisäinen infektio liittyvät immuuniprofylaksian epäonnistumiseen.1,12

Synnytysmenetelmä/perinataalinen tartunta

Koska perinataalista infektiota tunnetusti esiintyy, vaikuttaa uskottavalta, että synnytysmenetelmä voi vaikuttaa vastasyntyneen infektion todennäköisyyteen. Tutkimukset, joissa on tarkasteltu emätinsynnytyksen ja keisarinleikkauksen vaikutusta, eivät kuitenkaan ole johdonmukaisesti osoittaneet, että toiseen synnytysmenetelmään liittyisi pienempi riski kuin toiseen. Lee ym. tutkimus osoitti, että emättimen kautta tapahtuvaan synnytykseen liittyi korkeampi infektioiden määrä (19,9 vs. 13). Rokotteen teho edellyttää vähintään yhden vuoden seurantaa, ja tämä tutkimus oli rajallinen, koska se päättyi 6 kuukauden kuluttua synnytyksestä. Kun seurantaa jatketaan vuoteen synnytyksen jälkeen, kroonisten infektioiden määrä ei eroa merkittävästi emättimen kautta tapahtuvan synnytyksen, pihtisynnytyksen ja keisarinleikkauksen välillä (7,3 %, 7,7 %, 6,8 %, p = 0,89).14

Muut tekijät, kuten kalvojen ennenaikainen puhkeaminen, ennenaikainen synnytys, alhainen syntymäpaino, mekoniumvärjäytyminen ja huono Apgar-pistemäärä (15

HBV:n siirtymisriski ja imetys

Rintamaidon tiedetään hyvin kantavan HBV:tä, mikä voidaan havaita HBsAg:n läsnäolosta16 tai HBV:tä sisältävästä PCR:stä17 , ja sen on jo pitkään spekuloitiin voivan mahdollisesti siirtää HBV:tä imeväisille. Imetyksen riski on kuitenkin jo pitkään asetettu kyseenalaiseksi. Aikana, jolloin immunoprofylaksia ei vielä ollut käytössä, imetyksen ei havaittu merkittävästi lisäävän riskiä tartuntatapana verrattuna imeväisiin, joita ei ole ruokittu rintaruokinnalla.18

Kosketus rintahaavojen rikkoutuneeseen ihoon voi kuitenkin olla tartuntariskitekijä19 . Syntymähetkellä tapahtuvan immunoprofylaksian aikakaudella kaikki viimeaikaiset tutkimukset, mukaan luettuna meta-analyysi, eivät kuitenkaan ole osoittaneet, että imettäminen aiheuttaisi minkäänlaista riskiä20,21 .

Vertikaalisen siirtymisen riskitekijät

On tunnistettu erilaisia riskitekijöitä, jotka lisäävät HBV:n siirtymisen riskiä äidistä lapseen.

HBeAg

HBeAg on HBV:n virusproteiini, ja sen esiintyminen seerumissa merkitsee lisääntynyttä isännän infektiokykyä, ja se korreloi korkeampien viruskuormien kanssa. Tutkimukset, joissa tarkastellaan sen yhteyttä vertikaaliseen siirtymiseen, osoittavat, että HBeAg:n esiintyminen korreloi lisääntyneeseen vertikaaliseen siirtymiseen HBV:tä kantavien äitien keskuudessa.

Intiasta ja Kanadasta tehdyt tapauskontrollitutkimukset osoittavat, että HBeAg-positiivisuus johtaa vertikaaliseen siirtymiseen 65-78 %:lla, kun taas HBeAg-negatiivisilla äideillä siirtymisprosentti oli huomattavasti alhaisempi (9-23 %).22,23 Eräässä muussa tutkimuksessa osoitettiin, että HBeAg-positiivisen HBeAg-positiivisen HBeBeEaEg:n OR-arvo vertikaaliselle siirtymiselle on 17.11 Näin ollen HBeAg on merkittävä tekijä, joka lisää HBV:n vertikaalisen siirtymisen määrää.

HBV-DNA-viruskuorma

HBV-viruskuorma (VL) kuvastaa äidin viremian astetta, ja havaittava VL on merkittävä vertikaalisen siirtymisen riskitekijä. Se määritetään nykyaikaisilla PCR-määrityksillä, joilla kvantifioidaan näytteessä olevan HBV-DNA:n määrä. Kohdunsisäisen tartunnan lisääntyneen riskin patologinen korrelaatio osoitettiin tutkimuksissa, joissa istukkakudos värjättiin immunohistologisesti HBV:n osoittamiseksi. Tartunta istukan läpi tapahtuu asteittain solukerrosten läpi äidin puolelta sikiön puolelle, ja kudosinfektion syvyys on lineaarisessa suhteessa HBV VL:ään.11 Korkeampi HBV VL merkitsee myös lisääntynyttä tartuntariskiä verrattuna matalampiin DNA-tiittereihin.24,25 Useat tutkimukset osoittavat, että kohdunsisäisen infektion riski lisääntyy VL:n kasvaessa, mutta tutkimuksissa on kuitenkin huomattavaa vaihtelua. Raja-arvot vaihtelevat 105-108 kopiota/ml:n välillä viremian tasona, johon vertikaalinen siirtyminen liittyy.25-27 Wisemanin ym. tutkimuksessa siirtymisprosentti oli 9 % yli 1,0 × 108 kopiota/ml:n viremian tasoilla, kun taas tämän raja-arvon alapuolella ei havaittu siirtymistä.25 25 Verrattuna HBeAg:hen HBV VL:n uskotaan logististen regressiotutkimusten perusteella olevan vahvempi itsenäinen vertikaalisen siirtymisen ennustaja.24

Muut tekijät

HBV:n genotyyppi ei näytä merkittävästi korreloivan vertikaalisen siirtymisen kanssa tapauskontrollitutkimuksessa.23 Uhkaava ennenaikainen synnytys on merkittävä HBV:n siirtymisen riskitekijä (OR 5,44, CI 1,15-25,67), kun taas uhkaava abortti ja monisikiöisyys eivät ole.11 Vastaavasti napanuoraveressä olevan HBV-DNA:n esiintyminen liittyy suurempaan ennenaikaisen synnytyksen määrään;28 napanuorassa olevan viremian esiintyminen ei kuitenkaan ollut vertikaalisen siirtymisen riskitekijä.28

Invasiiviset diagnostiset testit saattavat lisätä vertikaalisen tartunnan teoreettista riskiä raskauden aikana, mikä johtuu todennäköisesti normaalien kudosesteiden häiriintymisestä, joka johtaa sikiön kontaminaatioon äidin verellä. Raskaudenaikainen testaaminen lapsivesipunktiolla näyttää olevan alhainen riski HBV:n tarttumiselle; käytettävissä oleva näyttö on kuitenkin puutteellista.29 Niillä, joilla on HBeAg-positiivisuus lapsivesipunktiohetkellä, on ei-merkitsevä suuntaus lisääntyneeseen tarttumiseen.29 Tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja korionkylvynäytteenotosta tai cordocentesiasta.

Immunoprofylaksia

Immunoprofylaksia on hepatiitti B -immunoglobuliinien (HBIG) ja/tai HBV-rokotteen käyttö HBV:n perinataalisen äidistä lapseen siirtymisen estämiseksi. ”Yhteisimmunoprofylaksialla” tarkoitetaan strategiaa, jossa käytetään sekä HBIG:tä että rokotetta yhdessä.

HBIG vastasyntyneellä

HBIG on plasmasta peräisin oleva tuote, joka on saatu yhdistetyistä HBV-immunologisista luovuttajista, joilla on korkea vasta-ainetitteri HBsAg:tä vastaan. Se annetaan tyypillisesti HBV-positiivisen äidin vastasyntyneelle syntymän yhteydessä lihaksensisäisenä injektiona. Luovuttajan valmiiksi muodostuneet vasta-aineet antavat vastasyntyneelle välittömän mutta väliaikaisen passiivisen immunisaation.30 Metaanalyysi osoitti, että HBIG vähensi merkittävästi HBV:n tarttumisnopeutta (OR 0,5, CI 0,41-0,6) verrattuna lumelääkkeeseen, kun se annettiin vastasyntyneelle syntymän yhteydessä.31 Turvallisuusprofiili on erinomainen, ja useimmissa tutkimuksissa raportoitiin vain lievistä epäspesifisistä tapahtumista.31

HBIG HBV-infektoituneelle äidille

Rutiininomaisen vastasyntyneen yhteisen immunoprofylaksian lisäksi 37 RCT:n meta-analyysi osoittaa, että HBIG:n käyttö äidille ennen synnytystä on tehokasta vertikaalisen tartunnan vähentämiseksi, joka johtuu oletettavasti kohdunsisäisestä HBV-altistuksesta.32 Useat HBIG-annokset kolmannella raskauskolmanneksella (tyypillisesti 100-200 lU IM 28., 32. ja 36. raskausviikolla) näyttävät vähentävän äidistä lapseen tapahtuvaa tartuntaa vähentämällä äidin viruskuormaa ja lisäämällä sikiön passiivista immuniteettia istukan vasta-aineiden siirtymisestä kohdussa. Verrattuna lumelääkkeeseen HBIG:n käyttö kolmannella raskauskolmanneksella pienentää tartuntariskiä (HBV-viruskuormitus, OR 0,15, CI 0,07-0,3; HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29). Tutkimuksessa todettiin myös, että vastasyntyneiden anti-HBs-positiivisuus oli suurempi (OR 11,79, CI 4,69-29,61), mikä viittaa korkeampaan suojaustasoon niillä, joiden äidit saivat HBIG:tä. Seurannassa 9-12 kuukauden kuluttua HBIG-ryhmässä oli vähemmän pysyviä infektioita (OR 0,33, CI 0,21-0,51) verrattuna lumelääkkeeseen.32 Kirjoittajat päättelevät, että HBIG:n käyttö kolmannella raskauskolmanneksella on tehokas ja turvallinen tapa vähentää HBV:n vertikaalisen siirtymisen riskiä.

HBV-rokote

Hepatiitti B-rokotetta on ollut saatavana vuodesta 1981 lähtien plasmaperäisin menetelmin, ja nykyään on kaupallisesti saatavana erilaisia formulaatioita ja tuotantoa.33 Useimmat nykyaikaiset HBV-rokotteet valmistetaan rekombinantti-DNA-tekniikalla, jolloin saadaan puhdistettua HBsAg-virusproteiinia, joka annetaan lihaksensisäisenä injektiona useina annoksina aikataulun mukaisesti. Rokote annetaan yleensä rutiininomaisesti HBV:tä kantavien äitien vastasyntyneille kolmessa erillisessä annoksessa: syntymän, 1 kuukauden ja 6 kuukauden iässä. Virusproteiinille altistuminen indusoi adaptiivisen immuniteetin, joka johtaa HBV:n vasta-aineiden, erityisesti anti-HBs-vasta-aineiden, jatkuvaan elinikäiseen tuotantoon. Koska HBV-rokote sisältää vain puhdistettua virusproteiinia, aktiivinen infektio ei ole riski. Yhdistelmärokotteiden ja plasmasta peräisin olevien HBV-rokotteiden välillä ei havaittu eroja tehon suhteen.31

Tehokkuuden osalta useiden HBV-rokotetutkimusten meta-analyysissä raportoitiin, että rokote vähensi merkittävästi HBV:n tarttumista lumelääkkeeseen verrattuna (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Lisäksi pelkkä rokote ilman HBIG:n lisäämistä syntymähetkellä voi antaa > 83 %:n suojan.34 Vastasyntyneelle tarjottavan tehokkaan altistumisen jälkeisen ennaltaehkäisyn lisäksi siihen liittyy myös pitkän aikavälin hyötyjä lapselle. Syntymähetkellä rokotettujen taiwanilaisten ja amerikkalaisten lasten suuren kohortin (n = 972) kymmenen vuoden seurannassa raportoitiin, että niistä 85 prosentista, jotka saivat onnistuneen vasteen rokotteelle, vain kolmelle kehittyi krooninen HBV-infektio 10-vuotiaana. Sitä vastoin rokotteen epäonnistuneista suurin osa (84,1 %) oli saanut kroonisen infektion 12 kuukauden iässä.35

Yhdistelmäimmunoprofylaksi

Yhteinen immunoprofylaksi, jossa käytetään sekä HBIG:tä että HBV-rokotetta, on osoittautunut hyödylliseksi äidistä lapseen siirtymisen vähentämisessä. Kolmen RCT:n meta-analyysissä todettiin, että HBIG:n ja rokotteen yhteiskäyttö vähensi merkittävästi HBV-infektioiden määrää vastasyntyneillä lumelääkkeeseen verrattuna (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 Vertailun perusteella HBIG:n ja rokotteen yhdistelmällä verrattuna pelkkään rokotteeseen on todettu olevan parempi teho (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Näin ollen yhteinen immunoprofylaksi, jossa käytetään sekä HBIG:tä että rokotetta yhdessä, on parempi kuin kumpikaan yksinään HBV:n tartuntamäärän vähentämisessä, ja se on yleensä hoidon standardi.

Immunoprofylaksian epäonnistuminen

Immunoprofylaksian epäonnistuminen tai ”läpimurtoinfektio” määritellään rokotuksen ja/tai HBIG:n saaneen vastasyntyneen pysyväksi HBV-infektioksi, joka ilmenee positiivisena HBsAg:ksi tai mitattavissa olevana HBV:n viruskuormittumisena yhdeksän- tai kahdentoista kuukauden kuluttua synnytyksen jälkeen. Raportoidut epäonnistumisprosentit ovat 1-14 %12,15,27 immunoprofylaksiasta huolimatta. Immunoprofylaksian epäonnistumisen taustalla oleva mekanismi näyttää johtuvan kohdunsisäisestä tartunnasta, jossa sikiö on jo infektoitunut kohdussa ja siten mitätöi rokotteen tai HBIG:n myöhemmät suojavaikutukset.1

Epäonnistumiseen liittyviä tekijöitä ovat muun muassa HBeAg-positiivisuus ja korkea HBV-viruskuorma.15,23,27 DNA-tasot yli 1,0 × 108 kopiota/ml liittyvät immunoprofylaksian epäonnistumiseen.27 Alankomaiden kymmenvuotisen vastasyntyneiden rokotusohjelman kolmen satunnaistetun kliinisen tutkimuksen meta-analyysissä raportoitiin, että immunoprofylaksian teho on 100 %, jos HBV-viruskuorma on alle 150 pg/ml (noin 107 kopiota/ml), ja vain 68 %, jos se on yli tämän raja-arvon.36 Vaikka raportoidut altistumisen jälkeisen immunoprofylaksian epäonnistumisprosentit vaihtelevat suuresti riippuen maantieteellisestä sijainnista, tutkimusajankohdasta ja HBV-viruskuorman kvantifioinnista, joka on riippuvainen tuolloin käytetyistä määrityksistä, on selvää, että epäonnistumista tapahtuu merkittävässä vähemmistössä tapauksista ja että suuri viruskuorma johtaa todennäköisemmin epäonnistumiseen.

Profylaksia viruslääkkeillä

Koska osaa HBV:n siirroista ei pystytä estämään edellä kuvatusta yhteisestä immunoprofylaksiasta huolimatta, viruslääkkeitä voidaan käyttää vertikaalisen siirtymisen riskin vähentämiseksi edelleen. Kun äidin viruskuormitus vähenee, istukan kautta tapahtuva siirtyminen vähenee ja johtaa pienempiin kohdunsisäisten infektioiden määriin.32 Kroonisten HBV-infektioiden hoitoon ei-raskaana olevilla potilailla käytetään nykyisin useita viruslääkkeitä; lisähuomiota on kuitenkin kiinnitettävä siihen, että vaikka viruslääkkeet ovat turvallisia ja hyvin siedettyjä aikuisilla, ne voivat aiheuttaa teratogeenisia riskejä kehittyvälle sikiölle. On tärkeää ymmärtää, että HBV:hen tehoavilla viruslääkkeillä ei ole lisensoitua käyttöaihetta raskauden aikana, ja niiden käyttöä raskauden aikana pidetään off-label-käyttönä.

Mikäli käyttöä harkitaan, viruslääkkeet aloitetaan tyypillisesti raskauden toisen tai kolmannen kolmanneksen loppupuolella. Perusteluna on se, että kohdunsisäinen siirtyminen tapahtuu pääasiassa 28 raskausviikon jälkeen, ja istukkatutkimukset osoittavat, että siirtyminen on vähäistä 1. ja 2. raskauskolmanneksella.10,38 Lisäksi kolmas raskauskolmannes on yleisesti ottaen suhteellisen turvallinen ajanjakso äidin lääkkeiden käytölle, koska sikiön organogeneesi on suurelta osin päättynyt tähän vaiheeseen mennessä, joten teratogeenisuuden riski on pienempi. Nämä ajankohdat ovat likimääräisiä, ja lääkärin on otettava huomioon myös alkuperäinen viruskuorma, joka terveellä nuorella aikuisella voi olla yli sata miljoonaa kopiota/ml, sekä synnytykseen kuluva aika.

Antiretroviral Pregnancy Registry -rekisterissä säilytetään tietoja erilaisista lääkkeistä, joita on käytetty raskauden kaikissa raskauskolmanneksissa, ja niiden sikiöturvallisuus on arvioitu. Olemassa olevat tiedot lamivudiinia tai tenofoviiria käytettäessä syntymävirheiden kokonaismäärästä ovat 2,8 % (CI 2,5-3,2 %), mikä ei poikkea merkitsevästi väestön lähtötilanteesta (p = 0,90).39 Lisäksi syntymävirheiden määrä on samankaltainen kaikissa kolmessa raskauskolmanneksessa.39

Virustorjunta-aineiden käyttöindikaatioita ei ole määritetty vakuuttavasti, koska lisääntyneen transmissiota lisääviä kynnysarvoja voidaan havaita suurella herkkien HBV:n viruksen viruskuormitusten alueella. Kuten aiemmin on esitetty, virustaakka 105-108 kopiota/ml liittyy lisääntyneeseen vertikaalisen siirtymisen riskiin.25-27 Siksi on järkevää harkita viruslääkehoidon aloittamista > 105 kopiota/ml toisen tai kolmannen raskauskolmanneksen loppupuolella suuremman varmuusmarginaalin saamiseksi virustaakasta riippuen.

On myös tärkeää pitää mielessä, että raskaana olevalla kroonista HBV:tä sairastavalla potilaalla on riski reaktivaatiopuuskien puhkeamiseen raskauden aikana. Rokottamattomat raskaana olevat potilaat eivät myöskään ole immuuneja HBV:lle, ja altistuessaan he voivat saada akuutin HBV:n. Näissä olosuhteissa antiviraalinen hoito voi myös olla tarpeen raskaana olevan äidin sekä sikiön hoitamiseksi40 tai kroonisen HBV:n akuutin reaktivaatiopuuskan hoitamiseksi.41,42

Viitatuissa anekdoottitapauksissa lamivudiinia käytettiin monoterapiana tai osana yhdistelmähoitoa toisen raskauskolmanneksen alkupuolella tai loppupuolella, ja äidin maksan vajaatoiminta saatiin onnistuneesti vakiinnutetuksi ilman raskauden aikaisia komplikaatioita tai vastasyntyneeseen kohdistuvia seurannaisvaikutuksia. Nämä tapaukset osoittavat, että äidin maksan biokemiaa on seurattava koko raskauden ajan. Maksan biokemian seurannan tärkeyttä raskauden aikana korostaa raportti akuutista reaktivaatiosta raskauden aikana, joka johti raskauden keskeyttämiseen ja kiireelliseen maksansiirtoon.43

Seuraava kliininen kysymys koskee kroonista HBV:tä sairastavia naisia, jotka saavat kroonista antiviraalista hoitoa raskauden aikana. Yleinen käytäntö on lopettaa antiviraaliset lääkkeet teratogeenisuuden pelossa erityisesti ensimmäisen ja varhaisen toisen raskauskolmanneksen aikana. Pienessä korealaisessa tutkimuksessa44 raportoitiin, että noin puolella potilaista seerumin ALT-arvo nousee jopa viisinkertaiseksi normaalin ylärajaan nähden, vaikka maksan dekompensaatiota ei raportoitu. Ei ole yllättävää, että suurimmalle osalle potilaista kehittyi aktiivinen HBV-viremia viruslääkkeiden lopettamisen jälkeen. ALT:n nousun riski oli suurin niillä, joiden ALT oli koholla ennen viruslääkkeiden aloittamista ennen raskautta.

On tärkeää pitää mielessä, että potilaat, jotka tarvitsivat viruslääkkeitä ennen raskauttaan, ovat erilainen ryhmä kuin suurin osa kroonisista terveistä kantajista, joilla on kliinisesti hiljainen tauti. Jälkimmäinen ryhmä muodostaa potilaiden enemmistön, ja on hyvin tiedossa, että useimpien raskaana olevien HBV-kantajien maksan biokemia on normaali koko raskauden ajan, vaikka merkittävässä vähemmistössä, joka on HBeAg-seropositiivinen, hepatiitti saattaa puhjeta raskauden jälkeen.45 On selvää, että HBV:tä sairastavan raskaana olevan potilaan maksan biokemiaa on seurattava tarkoin, jotta viruslääkehoitoa voidaan antaa, jos se on kliinisesti tarpeen. Maksan biokemian seuranta on tarpeen myös synnytyksen jälkeen, ja äidit, joille on aloitettu antiviraalinen hoito vastasyntyneiden ennaltaehkäisyä varten, saattavat joutua jatkamaan antiviraalisten lääkkeiden käyttöä muutaman kuukauden ajan synnytyksen jälkeen.

Tässä viimeisessä osiossa keskitytään yksittäisiin antiviraalisiin lääkkeisiin, joiden käytöstä raskauden aikana on näyttöä. Taulukossa 1 on yhteenveto.

Lamivudiini

Lamivudiini on Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (Food and Drug Administration) luokittelun mukaan raskausluokkaan C kuuluva lääkeaine, mikä osoittaa, että eläimillä tehdyissä reproduktiotutkimuksissa on raportoitu haittavaikutuksista ja että raskaana olevilla naisilla tehtyjä kontrolloidut tutkimukset puuttuvat, mutta potentiaalisten hyötyjen vuoksi sen käyttö voi olla tarkoituksenmukaista riskeistä huolimatta.46 Se kuuluu lääkeryhmään, joka tunnetaan nimellä nukleosidinen käänteistranskriptaasin estäjä (NRTI), ja se estää HBV:n DNA:n replikaatiota. Tavallinen tutkittu hoito on 100 mg/vrk alkaen 28. raskausviikolta kuukauden ajan synnytyksen jälkeen.37 Lamivudiinin käyttö kolmannella raskauskolmanneksella osoittaa Shin ja muiden tekemän meta-analyysin mukaan 12-23,7 % pienempää kohdunsisäisen infektion esiintyvyyttä vastasyntyneellä kuin lumelääkkeellä.37 Myös HBV-DNA:n viruskuormitus pieneni merkittävästi lamivudiinihaarassa lumelääkkeeseen verrattuna.47 Riippuen vastasyntyneen HBV-diagnoosimenetelmästä OR on 0,38 CI 0,15-0,94 p = 0,04 HBsAg:n esiintymisen osalta ja OR 0,22 CI 0,12-0,40 p 37 Toisen meta-analyysin mukaan lamivudiinin aloittaminen 28. raskausviikolla on tehokkaampaa kuin aloittaminen 32. raskausviikolla, ja äidistä lapseen siirtyvien HBV-infektioiden keskeytymisluvut ovat pienentyneet.48 Tärkeää on, että hoidon ja seurannan aikana ei havaittu merkittäviä haittavaikutuksia.37,48

Viime aikoina on myös tutkittu raskautta edeltävän, raskauden alkuvaiheen ja loppuvaiheen aikana jatkuneen lamivudiinin käytön turvallisuutta.49 92 raskaudessa todettiin vain kaksi sikiön poikkeavuutta: päänahan hemangiooma ja aivohalvaus. Tutkijat totesivat, että sikiön poikkeavuuksien määrä ei ollut suurempi kuin äideillä, jotka eivät saaneet lamivudiinia, ja päättelivät, että lamivudiini oli turvallista raskauden ensimmäisellä kolmanneksella ja koko raskauden ajan.

Huolimatta lamivudiinin raportoidusta tehosta HBV:n tarttumisriskin vähentämisessä, lääkkeellä on rajoituksia, jotka tekevät siitä suboptimaalisen valinnan raskaana oleville naisille. Lamivudiinilla on tiettävästi matala kynnys resistenssin kehittymiselle, sillä resistenssin esiintyvyys vuoden käytön jälkeen ei-raskaana olevilla potilailla on 24 % ja neljän vuoden käytön jälkeen 70 %.50 Lamivudiiniresistenssin kehittyminen voi myös lisätä resistenssin riskiä muille HBV:n antiviraalisille aineille.51 Kun otetaan huomioon lamivudiinin suhteellisen alhainen teho verrattuna muihin HBV:n viruslääkkeisiin52 , se, että raskauden aikana kohderyhmällä on korkea viruskuorma, ja lisääntynyt todennäköisyys kehittää HBV:n viruslääkkeille resistenttejä HBV-kantoja viruskuorman kasvaessa, on selvää, että lamivudiini ei ole optimaalinen valinta ja että siihen liittyy mahdollisia myöhempiä riskejä äidille tulevan raskauden jälkeisen viruslääkkeiden käytön kannalta.

Telbivudiini

Telbivudiini on luokiteltu Yhdysvaltain lääkevalvontaviranomaisen (FDA) mukaan raskausluokkaan B. Eläinkokeissa ei ole todettu sikiövaikutusten riskiä tai sen riski on minimaalinen, mutta hyvin kontrolloidut tutkimukset ihmisillä puuttuvat, tai eläinkokeissa on raportoitu haitallisista sikiövaikutuksista, mutta hyvin kontrolloiduissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole raportoitu.39 Telbivudiini on synteettinen tymidiininukleosidianalogi ja käänteistranskriptaasin estäjä, jolla on tehoa HBV:tä vastaan.

Telbivudiinilla on raportoitu olevan suurempi teho kuin lamivudiinilla HBV:n kliinisissä tutkimuksissa.53 Vaikka resistenssiä telbivudiinille esiintyykin, riski on huomattavasti pienempi kuin lamivudiinilla: 5 % vuoden kuluttua, 11 % kahden vuoden kuluttua.54

Tavanomainen annos, jota käytetään raskauden aikana, on 600 mg/vrk alkaen raskausviikolta 28 kuukauden kuluttua synnytyksestä.55 Kuusi tutkimusta otettiin mukaan metaanalyysiin, jossa arvioitiin telbivudiinin tehoa verrattuna lumelääkkeeseen raskauden kolmannella kolmanneksella HBV:n tarttuvuuden vähentämisessä.55 Telbivudiinihaaroissa HBV:n DNA-viruskuorma oli merkitsevästi alhaisempi kuin lumelääkkeessä.55 Lumelääkkeeseen verrattuna telbivudiiniryhmissä oli merkitsevästi alhaisemmat HBV:n tarttuvuusluvut syntymähetkellä ja seurantatutkimuksissa 9-12 kuukauden kuluttua. HBV-diagnoosimenetelmästä riippuen telbivudiini osoittaa RR:n olevan 0,18 CI 0,08-0,4 HBV DNA -positiivisuuden osalta ja RR:n olevan 0,31 CI 0,2-0,49 HBsAg:n esiintymisen osalta syntymän yhteydessä. Seurannassa 9-12 kuukauden kuluttua RR on 0,09 CI 0,04-0,22 HBV-DNA-viruskuorman osalta ja RR 0,11 CI 0,04-0,31 HBsAg:n osalta (55). Plaseboon verrattuna telbivudiinilla ei ollut eroja merkittävissä haittavaikutuksissa.55

Tenofoviiri

Tenofoviiri on Yhdysvaltain FDA:n mukaan raskausluokan B lääke.39 Se kuuluu NRTI-luokkaan ja vaikuttaa HBV:n käänteistranskriptaasiin. Tenofoviiri on voimakas HBV:n viruslääke56 , eikä tenofoviiriin, toisin kuin muihin HBV:n viruslääkkeisiin, ole raportoitu liittyvän lääkeresistenssiä.57

Tenofoviiria on käytetty ei-raskaana olevilla potenssin ja suotuisan resistenssiprofiilinsa vuoksi HBV:n ensilinjan lääkkeenä HBV:n torjunnassa; tutkimuksia sen käytöstä raskauden aikana HBV:n hoidossa on kuitenkin vain vähän. Tenofoviiri on kuitenkin osoittanut tehonsa ja turvallisuutensa tutkimuksissa, jotka on tehty HIV-monoinfektoituneilla ja HIV/HBV-yhteisinfektoituneilla äideillä.58 Ennen raskautta alkavan ja koko raskauden ajan jatkuvan tenofoviirialtistuksen turvallisuus vastasyntyneille on hiljattain vahvistettu laajassa afrikkalaisessa HIV-tutkimuksessa.59 Tenofoviiriin ei liittynyt lisääntynyttä kuolleena syntyneiden, synnynnäisten epämuodostumien, lapsen munuaisten toimintahäiriöiden tai pienen painon esiintymisen riskiä kahteen seurantavuoteen asti. New Yorkissa tehdyssä pienessä retrospektiivisessä tapaustutkimuksessa, johon osallistui yksitoista HBV:n viruksen saanutta ja HBeAg-positiivista äitiä, osoitettiin, että viruskuormitus väheni merkittävästi tenofoviirin käytön jälkeen kolmannella raskauskolmanneksella.60 Kaikki yksitoista syntynyttä lasta olivat HBsAg-negatiivisia 7-9 kuukauden seurannassa. Sarjassa ei havaittu haittavaikutuksia. Tenofoviirin tavanomainen annostus on 300 mg/vrk kolmannella raskauskolmanneksella alkaen 28 raskausviikolla ja sitä jatketaan kuukauden ajan synnytyksen jälkeen.

Vaikka tutkimus on lupaava tenofoviirin tehon kannalta HBV:n vertikaalisen siirtymisen estämisessä, tarvitaan lisätutkimuksia, mukaan lukien satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, jotta voidaan täysin selvittää lääkkeen merkitys tässä tilanteessa.

Johtopäätökset ja suositukset

Tekijöiden vakaana käsityksenä on, että vuonna 2013 HBV:n vertikaalinen tartunta on täysin estettävissä ja että yksikin tartuntatapaus ei ole hyväksyttävissä. Altistumisen jälkeinen immunoprofylaksi, joka koostuu hepatiitti B -immuuniglobuliinista ja HBV-rokotuksesta, on annettava jokaiselle HBV:tä kantavan äidin vastasyntyneelle. Kaikkia raskaana olevia HBV:n kantajia on seurattava maksan biokemiallisesti raskauden aikana ja sen jälkeen. Uudelleen aktivoituvia HBV-puuskia synnytyksen aikana ja sen jälkeen voidaan hoitaa antiviraalihoidolla. Niille potilaille, joilla on korkea viruskuormitus ja joilla on merkittävä riski, että altistumisen jälkeinen immunoprofylaksia epäonnistuu, antiviraaliset lääkkeet voidaan aloittaa raskauden toisen tai kolmannen raskauskolmanneksen loppupuolella. Vaikka HBV-viruskuorman kynnysarvosta viruslääkehoidon aloittamiselle ei ole päästy yksimielisyyteen, kirjoittajat ehdottavat miljoona kopiota/ml:n kynnysarvoksi.

Lyhenteet

• –

  ALT: alaniinitransaminaasi.

• –

  Anti-HBs: hepatiitti B:n pintavasta-aine.

• –

  DNA: deoksiribonukleiinihappo.

• –

  FDA: Food and Drug Administration (USA).

• –

  HBeAg: hepatiitti B e -antigeeni.

• –

  HBIG: hepatiitti B -immunoglobuliini.

• –

  HBsAg: hepatiitti B:n pinta-antigeeni.

• –

  HBV: hepatiitti B-virus.

• –

  HIV: ihmisen immuunikatovirus.

• –

  NRTI: nukleosidinen käänteistranskriptaasin estäjä.

• –

  PCR: polymeraasiketjureaktio.

• –

  RCT: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.

• –

  VL: viruskuorma.

Financial Disclosure

Ei apurahoja tai taloudellista tukea ilmoitettavaksi.