US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRACT: Koeputkihedelmöitys (In vitro fertilization, IVF) on avusteisen lisääntymisteknologian muoto, jossa naisen lisääntymisjärjestelmää stimuloidaan keinotekoisesti tuottamaan munasoluja, jotka uutetaan, hedelmöitetään laboratoriossa ja istutetaan sitten kohtuun. Tämä on monivaiheinen prosessi, jota on valvottava huolellisesti lääkkeiden avulla. IVF:n neljä pääkomponenttia ovat aivolisäkkeen alaregulaatio, munasarjojen hallittu hyperstimulaatio, ovulaation indusointi ja luteaalivaiheen tukeminen. Koska hedelmöittymisprosessin eri vaiheiden toistamiseen käytettävien eri lääkkeiden vuorovaikutus on monimutkaista, farmaseuttien tulisi olla aktiivinen osa IVF-hoitotiimiä.
Koeputkihedelmöitys (IVF) on eräänlainen avusteinen lisääntymistekniikka (ART), jossa naisen lisääntymisjärjestelmää stimuloidaan keinotekoisesti tuottamaan munasoluja eli munasoluja, jotka irrotetaan, hedelmöitetään laboratoriossa ja istutetaan kohtuun. Menetelmä kehitettiin käytettäväksi naisille, joilla ei ole toimivia munanjohtimia, mutta nykyään se on varattu naisille, joiden kohdalla lisääntymismenetelmät ovat epäonnistuneet, tai naisille, joiden hedelmättömyys johtuu miestekijöistä, endometrioosista, immunologisista tekijöistä, selittämättömästä hedelmättömyydestä tai muista syistä.1,2
Yleiskatsaus
Ensimmäisen onnistuneen IVF-menetelmällä toteutetun ihmisalkion siirron kirjasivat Steptoe ja Edwards vuonna 1976; raskaus oli kuitenkin kohdunulkoinen. Pian sen jälkeen, vuonna 1978, saavutettiin ensimmäinen IVF-raskaus, ja IVF-keskusten ja tehtyjen IVF-toimenpiteiden määrä on sen jälkeen lisääntynyt huomattavasti.3 Tämä johtuu osittain siitä, että IVF-menetelmällä saavutetaan korkein raskausprosentti sykliä kohti.4 Elävänä syntyneiden osuus siirtoa kohden on noin 41 prosenttia <35-vuotiailla naisilla.5
IVF on monivaiheinen prosessi, johon kuuluu munasarjojen stimulaatio, ovulaation indusointi, munasolujen keräys, hedelmöitys siittiöiden kanssa ja hedelmöittyneiden munasolujen siirto kohtuun implantoitumista ja kypsymistä varten. Jokaista vaihetta on valvottava huolellisesti lääkkeiden antamisen avulla. Kussakin vaiheessa on olemassa erilaisia protokollia näiden lääkkeiden käyttöä varten, ja sopivin farmakologinen hoito ja terapeuttinen toimenpide valitaan perusteellisen hoitoa edeltävän arvioinnin ja tarkan diagnoosin jälkeen.1 Hallittu munasarjojen stimulaatio saavutetaan käyttämällä gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogeja ja luonnollisten steroidihormonien estäjiä, kuten klomifeenisitraattia, rekombinanttista follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) ja luteinisoivaa hormonia (LH).
Induktiovaiheessa edellytetään yleensä seerumin estradiolipitoisuuksien päivittäistä tarkkailua ja määräajoin suoritettavaa transvaginaalista ultraäänitutkimusta.1 Jos protokollaan kuuluu GnRH-agonistien käyttö aivolisäkkeen alasäätelyyn, nämä aineet aloitetaan syklin luteaalivaiheessa ennen ovulaation induktiota.1 Flare-protokollassa GnRH-agonisti aloitetaan, kun gonadotropiinihoito aloitetaan. Munasarjojen stimuloimiseksi klomifeeni tai gonadotropiini aloitetaan kuukautisten alkamisen jälkeen. Kun ovulaation laukaisun vähimmäiskriteerit on saavutettu, ovulaatio käynnistetään yleensä ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) tai GnRH-agonistin avulla. Useimmissa ohjelmissa ovulaation käynnistämisen vähimmäiskriteerit ovat kolme munasarjatupea, joiden halkaisija on 1,7-2 cm, ja 500 ng/l:n estradiolipitoisuus. Munarakkuloiden määrää ja munasarjojen tilavuutta seurataan ultraäänitutkimuksella. Munasolut poistetaan munarakkuloista aspiroimalla ja inkuboidaan siittiöiden kanssa hedelmöittymisen mahdollistamiseksi. 48-72 tuntia myöhemmin hajautuvat alkiot siirretään kohtuun, ja keltarauhasen tukeminen – johon yleensä liittyy progesteronin käyttö – aloitetaan alkion onnistuneen istutuksen edistämiseksi.1,2,4,6
Aivolisäkkeen alaregulaatio
1980-luvulla GnRH-agonistien lisääminen munasarjojen stimuloimiseksi ja munasolujen poimimisen mahdollistamiseksi ennen gonadotropiinihoidon aloittamista johti raskauden lisääntymiseen sykliä kohti. Menetelmää on vuosien mittaan parannettu, ja nykyisillä farmakologisilla hoidoilla ja noutotekniikoilla saadaan suuria määriä munasoluja.1 GnRH-agonisteja ja viime aikoina GnRH-antagonisteja käytetään aivolisäkkeen alaregulaation käynnistämiseen.
GnRH-agonistihoito voi olla pitkäaikainen (2 viikkoa), lyhytkestoinen (8-10 vuorokautta) tai ultralyhytkestoinen (3 päivää). Cochranen järjestelmällisessä katsauksessa, jossa verrattiin pitkiä GnRH-agonistiprotokollia lyhyisiin GnRH-agonistiprotokolliin, ei havaittu eroa elävänä syntyneiden ja jatkuvien raskauksien määrissä. Oli kuitenkin kohtalaista näyttöä siitä, että kliinisten raskauksien määrä oli korkeampi pitkän protokollan ryhmässä.6
Kontrolloitu munasarjojen hyperstimulaatio
Kontrolloituun munasarjojen hyperstimulaatioon käytetään useita eri aineita. Näitä ovat klomifeeni, GnRH-analogit, menotropiinit, urofollitropiini, erittäin puhdistettu FSH ja ihmisen rekombinantti FSH (rh-FSH).
Klomifeeni: Klomifeeni on enklomifeenin ja zuklomifeenin geometristen isomeerien raseeminen seos, joka sitoutuu estrogeenireseptoreihin ja indusoi ovulaation lisäämällä aivolisäkkeen gonadotropiinien tuotantoa. Klomifeeni miehittää estrogeenireseptoreita paljon kauemmin kuin estrogeeni itse, mikä vähentää käytettävissä olevien reseptorien määrää, minkä hypotalamus tulkitsee estrogeenitasojen laskuksi. Näin ollen estrogeenin negatiivinen takaisinkytkentä GnRH:n vapautumiseen estyy, mikä edistää kiertävien LH- ja FSH-pitoisuuksien nousua. LH ja FSH stimuloivat munasarjoja, mikä johtaa ovulaatioon, munarakkulan kypsymiseen ja keltarauhasen kehittymiseen ja toimintaan.1
Klomifeenia, joka imeytyy helposti ruoansulatuskanavasta, annetaan 50 mg suun kautta kerran vuorokaudessa viiden päivän ajan, alkaen kuukautiskierron viidennestä päivästä.7 Tämä hoito voidaan toistaa enintään kahdella kuurilla 30 päivän välein, kunnes potilas reagoi. Jos potilas ei reagoi ensimmäiseen kuuriin, annos voidaan nostaa 100 mg:aan; on kuitenkin tärkeää huomata, että haittavaikutukset ovat annosriippuvaisia, ja siksi pienin mahdollinen annos on säilytettävä. Potilaat, jotka eivät reagoi kolmen hoitojakson jälkeen, on arvioitava uudelleen. Farmakologinen aktiivisuus alkaa 5-10 päivässä, ja huippupitoisuudet plasmassa havaitaan noin 6,5 tunnissa. Klomifeeni kiertää enterohepaattisesti, ja sen aineenvaihduntatuotteet erittyvät pääasiassa ulosteeseen sappiteitse.1 Noin puolet lääkkeestä erittyy 5 päivän kuluessa, mutta lääke on havaittavissa ulosteessa jopa 6 viikon ajan.8
Vaikka klomifeeni rajoittaa munasolujen määrää, sitä ei voida käyttää GnRH-analogin rinnalla ennenaikaisen luteinisaation välttämiseksi.1 Sen käyttö on vasta-aiheista maksasairauksissa, tuntemattomasta syystä johtuvassa epänormaalissa kohdun verenvuodossa ja raskaudessa. Klomifeenia on käytettävä varoen potilailla, joilla on munasarjojen polykystinen oireyhtymä (PCOS), koska heidän herkkyytensä klomifeenin normaaliannoksille on lisääntynyt ja heillä on riski liioiteltuun vasteeseen.7,8
Apteekkihenkilökunnan on varoitettava klomifeenia käyttäviä potilaita näön hämärtymisen mahdollisuudesta ja kehotettava heitä luopumaan autolla ajamisesta, jos näin tapahtuu. Potilaille on vakuutettava, että näköhäiriöiden oireet häviävät, kun lääkkeen käyttö lopetetaan. Potilailla voi esiintyä myös kuumia aaltoja ja munasarjojen suurenemista. Jälkimmäisessä tapauksessa potilaita on neuvottava välttämään kaikkia toimintoja, jotka voivat aiheuttaa traumoja munasarjoille, kuten lantion tutkimuksia, yhdyntää ja liikuntaa.1
GnRH-analogit: GnRH-analogit sisältävät ihmisen vaihdevuosien gonadotropiinia (hMG; tunnetaan myös nimellä menotropiinit), urofollitropiinia, erittäin puhdistettua FSH:ta, rh-FSH:ta ja geneettisesti muunnettua FSH:ta. Nämä aineet stimuloivat munarakkuloiden tuotantoa naisilla, joilla ei ole primaarista munasarjojen vajaatoimintaa, ja johtavat munarakkuloiden kasvuun ja kypsymiseen. Niillä on kuitenkin kapea terapeuttinen ikkuna, joka vaihtelee vaikutuksettomuudesta munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymään (OHSS).1
GnRH-analogeja ei pidä käyttää potilailla, joilla on primaarinen munasarjojen vajaatoiminta, joka voidaan havaita korkeista FSH-pitoisuuksista. GnRH-analogit ovat vasta-aiheisia myös potilaille, joilla on ilmeinen kilpirauhasen tai lisämunuaisen toimintahäiriö, aivolisäkekasvaimia, tuntemattomasta syystä johtuvaa epänormaalia kohdun verenvuotoa, munasarjojen suurentumista (joka ei johdu PCOS:stä) tai aiempaa yliherkkyyttä jollekin näistä aineista.9 Potilaita on varoitettava siitä, että GnRH-analogit voivat johtaa OHSS:ään (OHSS:ään) ja monisikiöisyyteen. Koska niiden käyttö johtaa monisikiöraskauksien ja spontaanien raskaudenkeskeytysten lisääntyneeseen riskiin, GnRH-analogeja on käytettävä varoen ja kokeneiden hoitajien on käytettävä niitä.
Apteekkihenkilökunnan on varmistettava, että potilas ymmärtää täysin, miten lääkettä pistetään oikein. Lisäksi injektiokohdan ärsytyksen vähentämiseksi potilasta on neuvottava vaihtamaan injektiokohtia ja vaihtamaan neuloja menotropiinien ottamisen jälkeen ja ennen injektiota. Jos potilas kokee ärsytystä pistoskohdassa, häntä on neuvottava käyttämään kosteaa lämpöä alueella.1,9
Muut yleiset haittavaikutukset ovat vatsakrampit, vatsan turvotus, vatsakipu ja päänsärky. Koska OHSS:ään liittyvästä aivoinfarktin hyperkoagulaatiosta on raportoitu, on noudatettava varovaisuutta käytettäessä GnRH-analogeja potilailla, jotka ovat alttiita hyytymishäiriöille.1
Menotropiinit: Menotropiinit ovat vaihdevuosi-ikäisten luovuttajien virtsasta puhdistettu FSH:n ja LH:n seos. Menotropiineja on saatavana Repronexina tai Menopurina, jotka molemmat ovat SC-injektioita, jotka sisältävät kumpikin 75 IU FSH:ta ja LH:ta injektiopulloa kohti.10,11 Repronex voidaan antaa myös sisäisesti. Repronexia valmistetaan 24-vaiheisen puhdistusprosessin avulla, ja Menopurin uuttomenetelmä on vielä monimutkaisempi.12 Menotropiinit yhdessä hCG:n kanssa on tarkoitettu useiden munarakkuloiden kehitykseen (munasarjojen kontrolloitu stimulaatio) ja ovulaation induktioon potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet aivolisäkkeen suppressiota10. Tutkimuksessa, jossa verrattiin näiden kahden lääkkeen SC-antoa, todettiin, että Menopurin turvallisuus- ja siedettävyysprofiili oli parempi kuin Repronexin.13
Menopurin aloitusannos on 225 IU vuorokaudessa; viiden päivän kuluttua voidaan tehdä enintään 150 IU:n suuruisia säätöjä säätöä kohti.11 Repronexin annos voidaan aloittaa 225 IU:n annoksella, ja säätöjä voidaan tehdä 75-150 IU:n suuruisina kahden päivän välein. Repronexin päivittäinen enimmäisannos ei saisi ylittää 450 IU, eikä käyttöä yli 12 päivän ajan suositella.10
Urofollitropiini: Tämä GnRH-analogien toisen sukupolven aine sisältää erittäin puhdistettua valmistetta ihmisen FSH:sta ja minimaalisen määrän LH:ta. Sitä käytetään yhdessä hCG:n kanssa ovulaation aikaansaamiseksi naisilla, joille on aiemmin tehty aivolisäkkeen suppressio.12 Urofollitropiini on myös tarkoitettu useiden follikkelien kehittämiseen osana ART-sykliä ovulaatiokykyisillä naisilla, joille on aiemmin tehty aivolisäkkeen suppressio. Saatavilla oleva tuotemerkki on Bravelle, joka antaa 75 IU SC- tai IM-injektiota kohden.12 Suositeltu annos on 225 IU päivittäin 5 päivän ajan. Annosta voidaan muuttaa kerran kahdessa päivässä, eikä se saisi ylittää 75-150 IU:ta muutosta kohti. Suurin vuorokausiannos on 450 IU päivässä.
Highly Purified FSH: Highly Purified FSH on kolmannen sukupolven aine, joka sisältää enemmän FSH:ta kuin urofollitropiini. Se annetaan pikemminkin SC kuin IM, ja se on yhtä tehokas kuin follitropiini ovulaation induktiossa ja raskauden saavuttamisessa. 1 Fertinexiä (EMD Serono) ei enää markkinoida Yhdysvalloissa, mutta geneerisiä versioita on edelleen saatavilla.
rh-FSH: Tämä neljännen sukupolven aine, joka valmistetaan rekombinantti-DNA-tekniikalla, koostuu kahdesta ei-kovalenttisesti toisiinsa kytkeytyneestä, ei-identtisestä glykoproteiinista, jotka on nimetty alfa- ja beeta-alayksiköiksi.14 rh-FSH:n sisältämässä aineessa ei ole lainkaan LH:ta, ja sen eräkohtainen johdonmukaisuus on parempi kuin vanhemmissa FSH-tuotteissa. Sitä markkinoidaan Gonal-f RFF:nä, joka on steriili, lyofilisoitu jauhe SC-injektiota varten rekonstruoinnin jälkeen. Jokainen Gonal-f RFF-kerta-annospullo sisältää 82 IU (6 mcg) follitropiini alfaa ja antaa 75 IU. Rh-FSH:n farmakokinetiikka on samanlainen kuin urofollitropiinin. Gonal-f RFF on aloitettava annoksella 225-300 IU päivittäin SC annosteltuna 5 päivän ajan. Annostusta voidaan muuttaa 75-150 IU:lla päivässä 3-5 päivän välein, enintään 450 IU:iin päivässä.15 Koska rh-FSH sisältää <1 % vierasaineproteiineja, useimmat potilaat kokevat vain vähän tai ei lainkaan kipua injektiokohdassa. RH-FSH:hen liittyy kuitenkin immunogeenisuuden mahdollisuus.1
Ovulaation indusointi
IVF:ssä ovulaatio voidaan indusoida käyttämällä hCG:tä, hormonia, joka jäljittelee LH-aallon vaikutusta normaalissa kuukautiskierrossa. Yhdysvalloissa Novarel on tähän tarkoitukseen tarkoitettu tuotemerkki. Se annetaan potilaalle IM-injektiona 1 päivä menotropiinien tai minkä tahansa muun gonadotropiinianalogin viimeisen päivän jälkeen. Jokainen Novarel-pullo sisältää 10 000 IU, ja annos vaihtelee 5 000 ja 10 000 IU:n välillä.15 Novareliin liittyy pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua, väsymystä, päänsärkyä, pistoskohdan reaktioita, ärtyneisyyttä, masennusta, turvotusta, levottomuutta ja gynekomastiaa. Se voi myös aiheuttaa OHSS:ää.
Luteaalivaiheen tuki
Luteaalivaihe, joka on kuukautiskierron toinen puolisko, alkaa keltarauhasen muodostumisesta ja päättyy joko raskauteen tai kuukautisiin. Progesteroni on ensisijainen hormoni tässä vaiheessa, ja koska aivolisäke on alareguloitunut aiemmin kierron aikana IVF-hoidon aikana, tarvitaan tukea.16 Tuki annetaan yleensä progesteronilisäyksenä, jonka on osoitettu parantavan implantoitumis- ja raskausprosenttia. Myös hCG-lisäystä voidaan käyttää, mutta koska siihen liittyy OHSS, hCG ei ole ensisijainen valinta.16
Tyypillisesti progesteroni aloitetaan munasolun talteenottoa seuraavana iltana. Se annetaan yleensä IM-valmisteena tai emättimen kautta, koska suun kautta annettuna se voi hajota ruoansulatuskanavassa.16 Tukea jatketaan vähintään 30 päivän ajan sen jälkeen, kun raskauden laboratoriotodisteet on vahvistettu. Emättimeen annettavan insertin on todettu olevan yhtä tehokas kuin IM-injektionesteen, ja potilaat sietävät sitä paremmin. Progesteronia käyttävillä naisilla voi esiintyä haittavaikutuksia, kuten päänsärkyä, rintojen arkuutta ja emättimen ärsytystä, kirvelyä ja lievää verenvuotoa.16
Lisälukemista
Vaihtelevia stimulaatioprotokollia on otettu käyttöön munasarjojen kontrolloidun hyperstimulaation toteuttamiseksi potilailla, joille tehdään IVF. Koska näiden protokollien yksityiskohdat eivät kuulu tämän artikkelin piiriin, kiinnostunut lukija ohjataan näihin hyödyllisiin katsauksiin: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Koeputkihedelmöityksessä käytettävien eri stimulaatioprotokollien vertailu: katsaus. Ann Transl Med. 2015;3:137; ja 2) Pacchiarotti A, Selman H, Valeri C, et al. Munasarjojen stimulaatioprotokolla IVF:ssä: ajantasainen kirjallisuuskatsaus. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Johtopäätös
IVF:ää on käytetty menestyksekkäästi useiden vuosien ajan. Koska IVF edellyttää useiden lääkkeiden yhteisvaikutusta, joita on annettava huolellisesti, kliiniset farmaseutit olisi otettava mukaan aktiivisena osana IVF-hoitotiimiä. Farmaseutti voi neuvoa terveydenhuoltoryhmää paitsi lääkkeen valinnassa myös asianmukaisessa annostelussa, uudelleenvalmistuksessa (tarvittaessa) ja annostelussa, erityisesti GnRH-analogien osalta, joita voidaan antaa itse.
1. Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. Koeputkihedelmöitys. Katsaus lääkehoitoon ja kliiniseen hoitoon. Drugs. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In-Vitro Fertilization. 3. painos. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Avustettu lisääntymistekniikka. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Accessed April 14, 2016.
4. Van Voorhis BJ. In vitro fertilization. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist protocols for hypuitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, toim. Martindale: The Complete Drug Reference. 34th ed. Lontoo, Englanti: Pharmaceutical Press; 2005 .
8. Medscape. Klomifeeni. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Viitattu 24. huhtikuuta 2016.
9. Medscape. Menotropiinit. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Luettu 24. huhtikuuta 2016.
10. Repronex (menotropiinit). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Accessed April 19, 2016.
11. Menopur (menotropiinit) pakkausseloste. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; helmikuu 2014.
12. Bravelle (urofollitropiini) pakkausseloste. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; helmikuu 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Ihon alle annosteltu Menopur, uusi erittäin puhdistettu ihmisen vaihdevuosien gonadotropiini, aiheuttaa huomattavasti vähemmän injektiokohdan reaktioita kuin Repronex koehenkilöillä, joille tehdään koeputkihedelmöitys. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Gonal-f RFF (follitropiini alfa) pakkausseloste. Rockland, MA: EMD Serono, Inc; lokakuu 2013.
15. Novarel (koriongonadotropiini) pakkausseloste. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; heinäkuu 2012.
16. Yanushpolsky EH. Luteaalivaiheen tukeminen koeputkihedelmöityksessä. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
