Inhibiini B pojilla lapsuudessa ja murrosiässä
Inhibiini B on heterodimeerinen glykoproteiinihormoni, joka kuuluu kasvutekijöiden β-superperheeseen ja koostuu yhdestä α- ja yhdestä β- alayksiköstä . Inhibiini B:n tuotanto näyttää olevan erilaista ennen ja jälkeen murrosiän sekä eläin- että ihmismalleissa: prepuberteettisissa kiveksissä se liittyy vain Sertoli-soluihin, jotka pystyvät tuottamaan sekä α- että β-yksiköitä , kun taas murrosiän jälkeen sitä voivat tuottaa myös sukusolut . Murrosikäisillä pojilla inhibiini B lisääntyy välittömästi seerumin FSH:n nousun jälkeen, mikä viittaa siihen, että FSH voisi stimuloida Sertolin soluja . Prepuberteettiset Sertoli-solut pystyvät tuottamaan inhibiini B:tä myös ihmisen koriongonadotropiinilla (HCG) tapahtuvan stimulaation jälkeen, kun taas kypsemmissä Sertoli-soluissa näin ei voi tapahtua .
Inhibiini B kryptorchisilla lapsilla
Inhibiini B:n seerumipitoisuudet ovat tiukasti yhteydessä itiöepiteelin tilaan . Ne näyttävät heijastavan suoraan Sertolin solujen toimintaa ja olevan suorassa yhteydessä spermatogonioiden määrään myös kryptorchisilla henkilöillä . Inhibiini B:n seerumipitoisuudet ovatkin hyvin alhaiset kryptorchisilla lapsilla ja nuorilla pojilla . Kryptorchiaa sairastavilla lapsilla ja nuorilla pojilla havaittiin myös matala inhibiini B/FSH-suhde , joka usein liittyi kohonneisiin FSH-tasoihin lapsilla, joilla oli molempien kivesten spontaani laskeutuminen, ja niillä, joilla oli kryptorchian ”lieviä” muotoja. Nämä tiedot viittaavat siihen, että jopa spontaanisti laskeutuneissa kiveksissä ja ”lievissä” laskeutumattomissa kiveksissä saattaa esiintyä jonkin verran kivesten toimintahäiriöitä .
Kaksipuolisen orkidopexian jälkeen alhaiset inhibiini B-pitoisuudet voivat olla epäilyttäviä hypogonadotrooppisen hypogonadismin kannalta, erityisesti jos niihin liittyy alentuneita FSH-pitoisuuksia .
Kryptorchidismia sairastavilla lapsilla inhibiini B:n vaste lyhyen HCG-kuurin jälkeen muuttui eri ikävaiheissa: se lisääntyi vain prepuberteettisilla pojilla, kun taas vanhemmilla pojilla ei havaittu vastetta tai se jopa väheni. Näin ollen hormonaaliset vastemallit näyttävät olevan erilaisia kiveskudoksen kypsymisasteen mukaan .
Kuten aiemmin todettiin, inhibiini B:tä tuotetaan FSH-stimulaatiossa. Tämän suhteen todellinen merkitys kivesten normaalin toiminnan kehittymisessä on kuitenkin edelleen tuntematon, ja sen mahdollinen merkitys lapsuudessa on edelleen kiistanalainen. Esimerkiksi Raivio ym. osoittivat, että tätä negatiivista suhdetta saattaa esiintyä jo prepuberteettisilla pojilla, joilla on kryptorchidismi ja joille on annettu HCG-hoitoa, jopa alle 2 vuoden iässä. Hormoninäyte näillä henkilöillä osoitti, että FSH:n suppressio liittyi inhibiini B:n lisääntymiseen; tämä voisi johtua Sertoli-solujen, Leydigin solujen ja sukusolujen välisestä vuorovaikutuksesta, jota ei vielä tunneta hyvin. Tämä negatiivinen suhde vahvistettiin uudemmassa tutkimuksessa, ja se näyttää alkavan kuuden ensimmäisen elinkuukauden jälkeen lapsilla, joilla on kahdenvälinen kryptorchidismi .
Kontrastina Chada ja kollegat ovat havainneet positiivisen suhteen FSH:n ja inhibiini B:n välillä miehen minipuberteettivuosien aikana, mikä vahvistaa, että on tärkeää lisätä tietämystä tästä ratkaisevasta gonadien kehitysvaiheesta .
Mutta eläinmalli (aikuiset urosapinat) on osoittanut, että inhibiini B:n takaisinkytkentä FSH:n tuloksiin on voimakkaampi kuin FSH:n takaisinkytkentä inhibiini B:hen .
Inhibiini B:n arvot: suhde yksi- ja molemminpuolisen kryptorchidian välillä
Tutkimuksessa, johon osallistui 62 kryptorchiaa sairastavaa esipuberteetti-ikäistä poikaa (17:llä oli bilateraalinen muoto ja 45:llä unilateraalinen), ei havaittu eroa FSH:n, LH:n, inhibiini B:n, testosteronin tai sukupuolihormoneja sitovan globuliinin seerumipitoisuuksissa kryptorchidiaa sairastaneiden koehenkilöiden ja kontrolliryhmän välillä. Eroja ei havaittu myöskään yksi- ja molemminpuolisen kryptorchidian välillä. Ainoa ero oli alhaisempi inhibiini B:n pitoisuus kahdenvälisessä kryptorchidismissa, jossa toinen tai molemmat kivekset eivät olleet tunnusteltavissa, verrattuna kahdenväliseen kryptorchidismiin, jossa molemmat kivekset olivat tunnusteltavissa kliinisessä tutkimuksessa. Iän huomioon ottamisen jälkeen vain molemminpuolisen kryptorchismin vaikeissa muodoissa todettiin alhaisia inhibiini B:n seerumipitoisuuksia.
Thorup ym. ovat myös arvioineet inhibiini B:tä kiveskudoksen läsnäolon ja toiminnan merkkiaineena. Itse asiassa pojilla, joilla oli molemminpuolinen kryptorchidismi, todettiin korkeampia inhibiini B:n pitoisuuksia, jotka liittyivät matalampiin FSH- ja LH-tasoihin, kuin pojilla, joilla oli molemminpuoliset kadonneet kivekset. Kuitenkin tässäkin tutkimuksessa kaikki seerumin hormonipitoisuudet testattiin normaalin alueen ulkopuolella kryptorkiitikoilla . Sitä vastoin sama työryhmä ei havainnut eroa inhibiini B:n tasoissa yksipuolisen kryptorchismin ja yksipuolisen kadonneen kiveksen välillä: tämä saattaa johtua jonkinasteisesta kontralateraalisesta kivesten kompensaatiosta . Kivesten sijainnin mahdollista merkitystä korostettiin myös vertaamalla lapsia, joilla molemmat kivekset olivat tunnusteltavissa pinnallisesta nivusrenkaasta, yksipuoliseen kryptorchidismiin: inhibiini B:n pitoisuus oli pienentynyt ensiksi mainitussa ryhmässä myös iän huomioon ottamisen jälkeen .
Eräässä aivan hiljattain julkaistussa tutkimuksessa arvioitiin 27 pojan, joilla oli bilateraalinen ja unilateraalinen kryptorchidismi, inhibiini B:n seerumipitoisuudet ja verrattiin niitä samanikäisiin vertailuryhmiin (keski-ikä 26,6 ja 24,2 kuukautta). Iän korjaamisen jälkeen inhibiini B:n pitoisuus oli alhaisempi kryptorchidiapoikien kuin kontrolliryhmän kohdalla, erityisesti kahdenkeskistä kryptorchidiaa sairastavilla henkilöillä .
Vaiemmissa tiedoissa ei sen sijaan ole raportoitu mitään yhteyttä kiveksen sijainnin ja hormonaalisten mallien välillä. Lisäksi unilateraalisten ja bilateraalisten tapausten välillä ei havaittu eroja, ja inhibiini B:n ja A-tummien spermatogonioiden määrän välillä oli positiivinen yhteys. A-tummien spermatogonioiden määrä näytti olevan yhteydessä normaaliin tubulaaristen sukusolujen määrään, normaaleihin FSH- ja LH-seerumipitoisuuksiin ja normaaleihin inhibiini B -pitoisuuksiin . Longui ym. olivat ensimmäisenä osoittaneet inhibiini B:n ja spermatogonioiden lukumäärän välisen yhteyden arvioimalla inhibiini B:n seerumipitoisuuksia ja HCG-stimulaation jälkeisiä kivesten biopsioita alle 4-vuotiailla kryptorkaalisilla pojilla: inhibiini B -arvot olivat merkitsevästi yhteydessä spermatogonioiden keskimääräiseen lukumäärään .
Cortes et al. havaitsivat positiivisen yhteyden LH:n ja inhibiini B:n välillä ja arvioivat, että se on pakollinen A-tumakkeisten spermatogonioiden oikealle kehitykselle gonosyyteistä jopa prepuberteettisilla kryptorchisilla lapsilla . Aiemmat tiedot olivatkin kertoneet tämän positiivisen yhteyden merkityksestä vain puberteetti-iässä . Tämän assosiaation olemassaolo ja sen todellinen merkitys spermatogeneesissä on vahvistettava lisätutkimuksilla.
Uudemmassa tutkimuksessa on tutkittu 71 pojan (ikähaarukka 7 kuukaudesta 5,4 vuoteen) histologista ja hormonaalista hormonitilaa, joille tehtiin kryptorchidian vuoksi orkidopexia (24 %:lla molemminpuolinen ja 76 %:lla unilateraalinen muoto). Histologisiin parametreihin kuuluivat spermatogoniaa sisältävien tubulusten lukumäärä verrattuna laskettujen tubulusten kokonaismäärään, A-tummien spermatogonioiden lukumäärä ja A-tummien spermatogonioiden kokonaismäärä verrattuna laskettujen tubulusten kokonaismäärään (vähimmäismääränä pidettiin 100 tubulusta), kun taas hormonaaliseen näytteeseen kuuluivat FSH:n, LH:n ja inhibiini B:n seerumitasot. Inhibiini B:n pitoisuuksien ja kivesten biopsian histologisten löydösten välillä ei havaittu merkittävää yhteyttä .
Taulukossa 1 esitetään tutkimukset, joissa inhibiini B on yhdistetty bilateraaliseen vs. unilateraaliseen kryptorchidismiin.
Inhibiini B -arvot: suhde kivesten parametreihin
Cortes ym. vertasivat inhibiini B:n ja FSH:n seerumipitoisuuksia kivesten biopsialla saatuihin kivesten parametreihin lapsilla, joilla oli molemminpuolinen kryptorchidismi: kaikilla koehenkilöillä oli matalat spermatogonia- ja gonosyyttipitoisuudet biopsiassa, lähes 24 %:lla oli myös matalat inhibiini B:n pitoisuudet ja 9 %:lla pojista, joilla oli molemmat nämä parametrit, oli myös suurentunut FSH, kun taas noin 5 %:lla todettiin pienentynyt FSH:n pitoisuus verrattuna iän normaaleihin vaihteluväleihin. Kirjoittajat päättelivät, että alhaiset inhibiini B -tasot voivat olla suoraan yhteydessä heikentyneeseen kivesten toimintaan.
Thorup ym. ovat tutkineet gonadotropiini- ja inhibiini B -tasoja sekä sukusolujen lukumäärää biopsiassa kryptorkiasyntyneillä lapsilla ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeen määritelläkseen paremmin tulevan hedelmällisyystuloksen: hyvään hedelmällisyyteen orkidopeeksian jälkeen liittyivät normaalit inhibiini B -tasot, normaalit sukusolujen lukumäärät ja iän mukaiset normaalit tasot FSH:n ja LH:n osalta, jotka olivat korkeat ennen leikkausta. Lapsilla, joiden FSH- ja LH-tasot eivät olleet normalisoituneet eivätkä inhibiini B:n pitoisuudet olleet nousseet leikkauksen jälkeen, oli jonkinasteinen kivesten toimintahäiriö, kun taas lapsilla, joiden FSH- ja LH-tasot olivat normaalit ja joiden sukusolujen määrä oli pienentynyt, ilmeni ohimenevää hypotalamus-aivolisäke-gonadaalista toimintahäiriötä ja siten hedelmällisyyspotentiaalin heikkenemistä .
Inhibiini B -arvot: suhde orkidopexiaan
Irkilata ym. analysoivat molemminpuolista kryptorchidismia sairastavia lapsia ennen orkidopexiaa ja 6 kuukautta leikkauksen jälkeen ja vertasivat hormonipitoisuuksia kivesten biopsioista saatuihin tietoihin. Tutkimukseen otettiin mukaan 27 poikaa, joista kaikille tehtiin inguinaalinen orkidopexia ja 15:lle myös kivesten biopsia. Poikien, joiden orkidopexia oli onnistunut, seerumin inhibiini B -pitoisuudet kasvoivat tilastollisesti merkitsevästi 6 kuukauden arvioinnissa, mikä viittaa leikkauksen myönteiseen vaikutukseen Sertolin solujen kehitykseen. Kiveksen kudos prepuberteetti-iässä koostuu suuremmassa määrin Sertiolin soluista , mikä vahvistaa tämän solutyypin merkityksen kivesten fysiologisille tuleville toiminnoille.Tässä tutkimuksessa inhibiini B -seerumipitoisuuden nousun puuttuminen leikkauksen jälkeen liittyi kivesten matalaan pistemäärään kivesten biopsiassa . Kivesten pistemäärä määriteltiin spermatogonioiden lukumääränä tubulaarista poikkileikkausta kohti ja spermatogonioita sisältävien tubulaaristen poikkileikkausten prosentuaalisena osuutena, joka laskettiin spermatogonioiden lukumäärällä 100:ssa poikkileikkauksen siemenkodissa. Nämä tulokset voivat vahvistaa suoran yhteyden inhibiini B:n ja kivesten toimintojen välillä. Valitettavasti kivesten koepaloja otettiin vain muutamilta potilailta, eikä tämä riitä vakuuttavaan arvioon siitä, että matala inhibiini B:n taso on varma ja luotettava seerumin merkkiaine heikosta kivesten toiminnasta.
Tutkimuksessa havaittiin merkitsevästi kohonnut inhibiini B:n taso klassisen inguinaalisen orkidopexian ja kivespussin viilto-orkidopexian jälkeen vain niillä 2-9-vuotiailla pojilla, joilla oli yksipuolinen laskeutumaton kives . Niillä pojilla, joiden leikkaus oli tehty 0-18 kuukauden tai 10-12 vuoden iässä, nousun ei raportoitu olevan tilastollisesti merkitsevä. Lisäksi 18 pojalla, joilla oli molemminpuolinen laskeutumaton kives, inhibiini-B-pitoisuudet pysyivät muuttumattomina 6 kuukautta leikkauksen jälkeen.
Suuressa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa on analysoitu kivesten kehitystä ja sukurauhashormonien määrää pojilla, joilla oli molemminpuolinen tai unilateraalinen kryptorchidia, ennen 9 kuukauden tai 3 vuoden iässä tehtyä orkidopexiaa ja sen jälkeen. Tässä tutkimuksessa oli mielenkiintoista, että inhibiini B:llä oli bimodaalinen suuntaus: 2 kuukauden iässä bilateraalisten kryptorchidiapoikien seerumipitoisuudet olivat korkeammat verrattuna unilateraalisiin kryptorchidiapoikiin tai poikiin, joiden kivekset olivat laskeutuneet spontaanisti, kun taas 4 vuoden iässä inhibiini B:n pitoisuudet olivat alhaisemmat pojilla, joilla oli pysyvää yksi- tai molemminpuolista kryptorchidismia ja joille oli suoritettu orkidopexia, kuin pojilla, joilla oli ollut aiempi spontaani kivesten laskeutuminen. Kahden kuukauden kontrollissa todettiin lisääntynyt Sertolin solujen määrä molemminpuolisen kryptorchian ryhmässä verrattuna yksipuoliseen ryhmään. Lisäksi yksipuolisissa laskeutumattomissa kiveksissä inhibiini B:llä oli positiivinen yhteys Sertolin solujen määrään potilailla, jotka leikattiin 9 kuukauden iässä, mutta tätä yhteyttä ei ollut lapsilla, jotka leikattiin 3 vuoden iässä .
