Tutkijat uskoivat monta vuotta, että jonkinlainen haiman sisäinen eritys olisi avain diabeteksen ehkäisyyn ja normaalin aineenvaihdunnan hallintaan. Kukaan ei löytänyt sitä, kunnes kesällä 1921 Toronton yliopiston työryhmä alkoi kokeilla tohtori Frederick Bantingin ehdottamaa uutta kokeellista lähestymistapaa.kevääseen 1922 mennessä Toronton tutkijat – Banting, Charles Best, J.B. Collip ja heidän valvojansa J.J.R. Macleod – pystyivät ilmoittamaan insuliinin löytämisestä. Vuonna 1923 Banting ja Macleod saivat Nobel-palkinnon yhdestä nykyaikaisen lääketieteen historian tärkeimmästä ja kiistellyimmästä läpimurrosta.
Varhainen tutkimus
Monien vuosisatojen ajan ihmiset tiesivät diabetes mellituksesta (yleisesti diabeteksesta), mutta sitä ymmärrettiin vain hämärästi 1800-luvun loppuun asti.
Aluksi elimistön kyvyttömyyttä käsitellä hiilihydraatteja ja muita ravintoaineita, mikä ilmenee selvimmin sokerin esiintymisenä virtsassa, pidettiin maksan tai vatsan häiriönä. Vuonna 1889 saksalaiset tutkijat Oskar Minkowski ja Josef von Mehring havaitsivat, että koirilta, joilta oli poistettu haima, tuli välittömästi vaikea ja kuolemaan johtava diabetes. Jokin haimassa näytti olevan välttämätöntä diabeteksen ehkäisemiseksi. Tutkijat alkoivat välittömästi yrittää löytää tätä salaperäistä ainetta.
Tulokset olivat enimmäkseen negatiivisia; esimerkiksi haiman syöttäminen diabeetikoille ei auttanut. Silti uusi tieto elimistön riippuvuudesta kemiallisista sanansaattajista eli hormoneista lisäsi uskottavuutta hypoteesille, jonka mukaan jonkinlainen haiman sisäinen eritys ylläpitää normaalia aineenvaihduntaa. Rauhasella tiedettiin jo ennestään olevan ulkoinen eritys, pohjukaissuoleen virtaavat ruoansulatusnesteet. Toinen saksalainen tutkija, Paul Langerhans, oli löytänyt haimasta erillisen solujärjestelmän, joka myöhemmin nimettiin Langerhansin saarekkeiksi ja jota alettiin pitää mahdollisena sisäisen erityksen lähteenä. Mutta miten aine voitaisiin erottaa muusta haimasta?
Silloin diabetes vakavassa muodossaan, joka usein iski lapsiin, oli kauhea sairaus. Potilaat erittivät ylimääräisen sokerin virtsan kautta, menettivät painonsa ja voimansa, kärsivät monista muista komplikaatioista, vaipuivat lopulta koomaan ja kuolivat sitten. Tutkijat toivoivat, että syöttämällä tai ruiskuttamalla diabeetikoille eläimille tai ihmisille osia haimasta he voisivat parantaa heidän tilaansa. Yleisin koe olisi yrittää alentaa virtsan sokeria tai kenties diabeetikon verensokeria.Ennen toivotun löydön ilmaantumista diabetesta sairastavat ihmiset eivät voineet tehdä muuta tautinsa lykkäämiseksi kuin syödä yhä vähemmän – he lykkäsivät diabeteksen aiheuttamaa kuolemaa kirjaimellisesti näännyttämällä itseään nälkään.
Minkowskin ja von Mehringin vuonna 1889 tekemän löydön jälkeisinä 30:ntenä vuotena sadoina tutkijoina eri puolilla maailmaa yritettiin löytää sisäistä eritettä. Muutamat heistä, Georg Zuelzer Saksassa, E.L. Scott ja Israel Kleiner Yhdysvalloissa, N.C. Paulescoin Romaniassa, raportoivat lupaavia tuloksia. Silti heidän haimauutteensa toimivat epäsäännöllisesti ja epäuskottavasti, ja niillä oli usein haitallisia sivuvaikutuksia. Vuoteen 1920 mennessä jotkut tutkijat olivat luovuttaneet ja pitivät koko ajatusta haiman sisäisestä eritteestä turhana. Toiset jatkoivat etsintöjä; ja tuohon aikaan he alkoivat jo pystyä käyttämään parempia välineitä, kuten uusia tekniikoita veren ja virtsan sokerin nopeaan mittaamiseen.
Frederick Banting
Yönä 31.10.1920 tri. Frederick Banting, nuori lääkäri ja kirurgi Lontoon,Ontarion kaupungissa, kirjasi muistiin tämän idean haiman tutkimusta varten:
Diabeetikko
Ligatoi koiran haimakanavat. Pidetään koirat elossa, kunnes acini degeneroituvat jättäen saarekkeet.
Yritetään eristää näiden sisäinen eritys glykosurean lievittämiseksi.
Banting, maanviljelijän poika Allistonista, Ontarion osavaltiosta, oli valmistunut lääkäriksi Toronton yliopistosta vuonna 1916, palvellut ensimmäisessä maailmansodassa, suorittanut kirurgian jatkotutkinnon, ja samalla kun hän aloitti lääkärin vastaanottotoiminnan Lontoossa, hän ansaitsi lisätuloja osa-aikaisena opettajana paikallisen Länsi-Ontarion yliopiston fysiologian laitoksella (nykyisin Western University). Hän kehitti ideansa valmistellessaan lääketieteen opiskelijoille haimasta pitämäänsä esitelmää taustatutkimuksen tuloksena. Bantingilla ei ollut juurikaan kokemusta diabeteksen tutkimuksesta tai sen hoidosta (tai edes oikeinkirjoituksesta).
Bantingin perusteluna oli, että mahdollisesti muut eivät olleet pystyneet löytämään sisäistä eritettä haimaseoksistaan, koska elimen hyvin tunnettu ulkoinen eritys, sen acinarisolusysteemissä tuotetut ruuansulatusnesteet, tuhosivat sen. Jos ruoansulatusmehujen virtaus haimasta ulos voitaisiin ehkä pysäyttää tukkimalla tai sitomalla haimakanavat kirurgisesti, haima lakkaisi tuottamasta ulkoista eritystään. Sen acinussolut kutistuisivat, mutta sen saarekesolut, ehkä sisäisen eritteen lähde, jatkaisivat aineen tuotantoa. Sitä voitaisiin sitten eristää ja käyttää diabeteksen hoitoon.
John J.R. Macleod
Frederick Bantingia neuvottiin Länsi-Ontarion yliopistossa viemään ideansa takaisin Toronton yliopistoon, jossa oli laajat tutkimuslaitokset tunnetun fysiologin ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan asiantuntijan John James Rickard Macleodin johdolla. Ensimmäisessä tapaamisessa Macleod suhtautui epäilevästi sekä Bantingin ideaan että hänen pätevyyteensä tutkijana. Macleod tiesi, että paljon paremmin koulutetut tutkijat olivat työskennelleet lähes saman idean parissa. Hänen laboratoriossaan oli kuitenkin ylijäämäkapasiteettia, muun muassa koe-eläimiä ja innokkaita apulaisopiskelijoita, ja hän päätti, että ei voisi olla haittaa siitä, että tohtori Bantingin annettaisiin yrittää onnistua siinä, missä muut olivat epäonnistuneet. Macleod tarjosi Bantingille laboratoriotilaa, koiria työstettäväksi ja opiskelija-avustajan palveluja kesän 1921 ajaksi.
Eräs Macleodin opiskelija-avustajista, Charles Best, voitti kolikonheiton, jonka perusteella hän aloitti työnsä ensimmäisenä Bantingin kanssa. Banting ja Best aloittivat kokeensa Macleodin johdolla Toronton yliopistossa 17. toukokuuta 1921.
Toronton yliopiston tutkimus
Frederick Banting ja Charles Best huomasivat, että vakava tutkimus oli vaikeaa, monimutkaista ja täynnä sudenkuoppia. Haimaleikkausten tekeminen koirien kanavien sitomiseksi oli kaikkea muuta kuin helppoa, varsinkin Toronton kesän 1921 helteisessä kuumuudessa. Myöskään työn tulosten tarkka ja johdonmukainen mittaaminen ei ollut helppoa. Ennen kuin J.J.R. Macleod lähti lomalle kotimaahansa Skotlantiin, hän antoi nuorille tutkijoille yksityiskohtaiset ohjeet työssä noudatettavista menettelytavoista, mukaan lukien ratkaisevan tärkeät neuvot siitä, miten valmistaa haimauutteita kanavilla leikatuista koirista ruiskutettavaksi toisille haimattomille (ja siten diabeetikoille) koirille.
Banting jatkoi työtään suurella päättäväisyydellä ja harrastajan taipumuksella tulkita tuloksiaan aina myönteisesti. Heinäkuun 30. päivänä hän ja Best ruiskuttivat degeneroituneen haiman uutetta, joka oli peräisin kanavalla leikatusta koirasta, toiseen depancreatisoituneeseen, diabeettiseen koiraan ja havaitsivat sen verensokerin laskevan jyrkästi. Uuteuutteen ruiskuttaminen muille koirille (koirilla ei ollut nimiä, vain numeroita) näytti usein alentavan verensokeria. Kun Macleod kesän lopulla palasi Torontoon, hän kohtasi innostuneita tutkijoita, jotka uskoivat, että heidän kokeensa ”isletiniksi” kutsutulla aineella olivat erittäin onnistuneita.
Macleod oli paljon kriittisempi. Hän vaati kaksikkoa toistamaan ja tarkentamaan työtään ja oli samalla jyrkästi eri mieltä Bantingin kanssa tiloista ja resursseista. Kun kokeet jatkuivat syksyllä 1921, Banting ja Best huomasivat, että he pystyivät luopumaan kanavanligatoinnin hankalasta menettelystä. Tuoreesta, jäähdytetystä naudan- tai sianlihan haimasta, jota saatiin paikallisista teurastamoista, voitiin valmistaa yhtä tehokasta uutetta. Kävi ilmi, että Bantingin loistavasta ideasta oli ollut hyötyä vain Toronton tutkimuksen käynnistämisessä. Todellisuudessa se ei ollut erityisen omaperäinen, tehokas tai edes fysiologisesti järkevä.
James Collip
Todellinen ongelma oli saada haimauutteensa toimimaan johdonmukaisesti ja vakuuttavasti diabeteksen oireiden hoidossa. Haiman jäähdyttäminen (joka esti entsyymitoiminnan) oli ollut tärkeä edistysaskel. Ryhmä edistyi myös tekniikoissaan, joilla he yrittivät puhdistaa jauhettua kudosta, joka näytti sisältävän sisäistä eritettä.
Joulukuussa 1921 J.J.R. Macleod lisäsi Frederick Bantingin pyynnöstä työryhmäänsä ammattitaitoisen biokemistin. James Bertram Collip oli Torontossa koulutettuAlbertan yliopiston professori, joka oli palannut kaupunkiin työskentelemään muutamaksi kuukaudeksi Macleodin kanssa muiden tutkimusten parissa. Collip ryhtyi välittömästi parantamaan Bantingin ja CharlesBestin raakoja ja epäjohdonmukaisesti tehokkaita uutteita. Silti Bantingin ja Bestin joulukuun lopulla Amerikan fysiologiyhdistykselle pitämä ensimmäinen Toronton tutkimuksen esittely herätti huomattavaa kritiikkiä arvostetuissa diabetologeista koostuvassa kuulijakunnassa. Vaikka heidän tulostensa malli oli ehkä lupaava, ne eivät vielä vaikuttaneet merkittävästi paremmilta kuin mitä muut olivat raportoineet.
Tammikuussa 1922 Toronton ryhmä päätti, että he voisivat turvallisesti aloittaa haimauutteidensa testaamisen ihmisillä. Tammikuun 11. päivänä Bantingin ja Bestin valmistama haimauute ruiskutettiin Toronton yleissairaalassa diabeteksen aiheuttaman kuoleman partaalla olleen 14-vuotiaan pojan Leonard Thompsonin kehoon. Kaikki olivat pettyneitä, kun mittaukset osoittivat testin epäonnistuneen. Mutta 12 päivää myöhemmin, 23. tammikuuta, työryhmä jatkoi uutteen antamista Thompsonille, ja nyt se onnistui näyttävästi: hänen verensokerinsa ja virtsan sokeripitoisuutensa normalisoituivat ja muut diabeettiset oireet lievittyivät. Ryhmä tiesi olevansa löytämässä jotain hyvin suurta lääketieteen alalla.
Avain Thompsonin läpimurtoon oli se, että Collip oli kiivaasti työskennellessään pystynyt kehittämään parannetun uuttoprosessin, jolla myrkylliset epäpuhtaudet voitiin poistaa Bantingin ja Bestin uutteesta. Hänen puhtaampi uutteensa toimi johdonmukaisesti ja tehokkaasti, mikä viittasi erittäin vahvasti siihen, että Toronton työryhmä oli todellakin löytänyt haiman sisäisen eritteen.
Työ eteni nyt kuumeiseen tahtiin. Ryhmä, joka laajeni edelleen, julkaisi alustavan raportin Thompsonilla ja useilla muilla potilailla tehdyistä kliinisistä kokeistaan Canadian Medical Association Journal -lehdessä 22. maaliskuuta 1922. Macleod piti 3. toukokuuta 1922 Washingtonissa, Washington DC:ssä, Amerikan lääkärien yhdistyksen kokouksessa esitelmän ”The Effects Produced on Diabetes by Extracts of Pancreas”, jossa ryhmä käytti ensimmäisen kerran sanaa ”insuliini”. Macleod oli ehdottanut, että tätä käytettäisiin latinankielisestä juuresta, joka tarkoittaa saarekkeita. Artikkelin kirjoittajat olivat F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, W.R. Campbell, A.A. Fletcher, J.J.R. Macleod ja E.C. Noble. (Campbell ja Fletcher olivat kliinikkoja, jotka antoivat uutetta potilaille; Noble oli toinen nuori fysiologi).
Yleisö antoi torontolaisille tutkijoille seisovat aplodit. Suurimman osan maailmaa silmissä tämä oli Toronton ilmoitus insuliinin löytämisestä.
Monien vuosien ajan sen jälkeen Toronton yliopisto valvoi insuliinin tuotantoa löytöryhmän jäsenten sille antamien patenttien perusteella. Se myönsi lisenssejä valmistajille, jotka vuoden 1923 loppuun mennessä pystyivät toimittamaan insuliinia diabeteksen uhreille kaikkialla maailmassa. Kemisti Peter Moloneyn liittyminen ryhmään keväällä 1922 oli merkinnyt käännekohtaa sen tuotantotoiminnassa. Moloneyn kehittämä prosessi insuliinin puhdistamiseksi mahdollisti aineen tuottamisen suurina määrinä.
Nobel-palkinto
Yleismaailmallinen innostus diabeteksen tehokkaan hoidon äkillisestä ilmaantumisesta kätki taakseen lähes uskomattoman tarinan, joka oli täynnä kilpailua ja katkeruutta mukana olleiden tutkijoiden välillä.
Frederick Bantingilla oli ollut ajatus, joka aloitti kaiken. Hän luuli, että hän ja Charles Best,jotka työskentelivät pääasiassa yksin, olivat löytäneet sisäisen eritteen koirakokeillaan kesällä ja syksyllä 1921. Banting ei ollut koskaan pitänyt J.J.R. Macleodista, ja hänen mielestään James Collip – jonka kanssa hän oli joutunut ainakin kerran väkivaltaiseen yhteenottoon laboratoriossa – oli vain lisännyt jonkin verran insuliinin puhdistusta. Bantingilla oli hyviä ystäviä Torontossa. Koska he tiesivät, että insuliinista saatettaisiin hyvinkin saada Nobel-palkinto, he työskentelivät erittäin ahkerasti sen eteen, että Bantingia kunnioitettaisiin sekä kotimaassa että ulkomailla insuliinin löytäjänä.
Kokeneiden tiedemiesten keskuudessa oli enemmän tukea näkemykselle, jonka mukaan Bantingin ja Bestin jokseenkin haparoivilla tutkimuksilla ei olisi päästy päämääräänsä ilman sekä Macleodin että Collipin panosta – samoin kuin muidenkin työtekijöiden panosta, kuten esimerkiksi niiden työntekijöiden, jotka olivat hiljattain tehneet ratkaisevia edistysaskeleita kyvyissä mitata ja jäljittää verensokerin tasojen muutoksia. Vuoden 1923 fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkintoa käsitellessään Ruotsissa sijaitsevan Caroline-instituutin Nobel-komitea totesi, että Banting ei olisi löytänyt tietä insuliiniin ilman Macleodin ohjausta. He myönsivät vuoden 1923 palkinnon – yhden palkintojen historian nopeimmista keksinnön palkitsemisista – Bantingille ja Macleodille. Banting ilmoitti välittömästi, että Best olisi pitänyt palkita ja että hän jakaisi palkintorahansa tasan nuoren kumppaninsa kanssa. Macleod ilmoitti, että hän jakaisi palkintorahansa tasan Collipin kanssa.
Insuliinin Nobel-palkinnosta tuli erittäin kiistanalainen. Bantingin ihailijat, joihin Best ja hänen ystävänsä liittyivät, vaativat, että Macleod oli saanut väärän tunnustuksen ja että palkinnon olisi pitänyt mennä Bantingille ja Bestille. Vuosikausia jatkunut propaganda, johon kuului myös historian vääristelyä, vakiinnutti kansan mielissä, erityisesti Kanadassa, näkemyksen, jonka mukaan Banting ja Best olivat keksineet insuliinin. Macleodista ja Collipista tuli unohdettuja miehiä.
Tiedemiehet ja lääketieteen historioitsijat olivat taipuvaisempia näkemykseen, jonka mukaan insuliinin keksimisessä oli kyse tutkijaryhmän – Bantingin, Bestin, Collipin, Macleodin ja muiden – yhteistyöstä. Tämä on nyt hyväksytympi näkemys Toronton yliopistossa ja muissa asiantuntevissa piireissä. Ajoittain on järjestetty myös kampanjoita, joissa on väitetty, että joku aikaisemmista tutkijoista – Zuelzer, Scott, Paulesco ja muut – oli insuliinin todellinen löytäjä. Näitä väitteitä ei ole laajalti uskottu.
Tärkeys
Toronton Nobel-palkintoillallisella vuonna 1923 eräs viisas tiedemies hylkäsi kunniakeskustelun kommentoimalla: ”Insuliinissa riittää kunniaa kaikille”.” Miljoonat diabeetikot eri puolilla maailmaa eivät olleet niinkään kiinnostuneita tieteellisestä arvovallasta ja vallasta käytävistä taisteluista kuin siitä, että Kanadassa oli kehitetty hoitomuoto, joka helpotti heidän sairauttaan. Insuliinin keksimisen myötä diabeteksen ensisijainen kysymys oli elämänlaatu, ei kuoleman nopeus. Torontolaiset Frederick Banting, Charles Best, James Collip ja J.J.R. Macleod olivat edeltäjiensä panoksen pohjalta saaneet aikaan dramaattisen läpimurron ja yhden lääketieteellisen tutkimuksen varhaisimmista onnistumisista.
