Julkaisija:
Tilaa
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Takaisin Healioon
Ensi vuonna tulee kuluneeksi sata vuotta siitä, kun kanadalainen kirurgi Frederick Banting ja lääketieteen opiskelija Charles Best löysivät insuliinin, joka tunnetusti eristi sen eritteet saarekesoluista vuonna 1921. Sittemmin diabeteksen hoitoon tarkoitettu insuliini on kehittynyt useaan otteeseen ensimmäisistä naudan- ja sianlihasta valmistetuista insuliinivalmisteista ensimmäisen synteettisen ”ihmisinsuliinin” käyttöönottoon vuonna 1978 ja 1990-luvun puolivälissä käyttöön otettuihin nopeavaikutteisiin ja pitkävaikutteisiin ihmisinsuliinianalogeihin.
Tänään Yhdysvaltain markkinoilla toimivat kolme insuliinivalmistajaa valmistavat kuutta eri insuliinityyppiä, jotka eroavat toisistaan vaikutuksen alkamisen, huipun ja keston mukaan: nopeavaikutteinen, lyhytvaikutteinen tai ”tavallinen” insuliini, keskipitkävaikutteinen, pitkävaikutteinen, erittäin pitkävaikutteinen ja ”esisekoitettu” insuliini, joka on yhdistelmä keskipitkävaikutteisia ja lyhytvaikutteisia insuliinivalmisteita. Nopeavaikutteinen insuliiniasparti-injektio (Fiasp, Novo Nordisk), jota kuvaillaan ainoaksi ateriainsuliiniksi, jota ei suositella annosteltavaksi ennen ateriaa, hyväksyttiin tammikuussa diabetesta sairastaville alle 2-vuotiaille lapsille.
”Näemme nopeampia insuliineja, jotka jäljittelevät paremmin insuliinituotantoamme, joten glukoosin hallinta on helpompaa valmisteilla, jotka kestävät pidempään ja joissa ei ole huippuja”, Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, kliinisen farmasian asiantuntija ja jatkuvan glukoosiseurannan ohjelmakoordinaattori endokrinologian, diabeteksen ja aineenvaihdunnan osastolla Cleveland Clinicin diabeteskeskeskuksessa, kertoi Endocrine Todaylle. ”Lisäksi diabetesteknologia on parantunut dramaattisesti. Parempien pumppujen, tarkempien CGM:ien ja älykkäiden kynien, jotka tallentavat insuliinin annostelun, ansiosta olemme kulkeneet pitkän matkan, jopa viimeisen 10 vuoden aikana.”
Siltikään mikään tällä hetkellä saatavilla oleva insuliini ei jäljittele täydellisesti elimistön fysiologista hormonituotantoa, ja tutkijat jatkavat parempien formulaatioiden etsimistä, jotka eivät edellytä ihonalaista pistämistä.
”Jos insuliinia annetaan ihon alle, nopeimmatkin formulaatiot alkavat nousta vasta 10-15 minuutin kuluttua, ja ne saavuttavat huippunsa vasta noin tunnin kuluttua, minkä jälkeen ne laskevat ja häviävät noin 2-4 tunnissa”, kertoi Endocrine Today -lehdelle lääketieteen tohtori David M. Nathan, Massachusettsin yleissairaalan diabeteskeskuksen johtaja ja lääketieteen professori Harvardin lääketieteellisessä tiedekunnassa. ”Kaikkien näiden lääkkeiden rajoituksena on se, että ne pistetään edelleen ihon alle. Se on suurin syy vaikutuksen viivästymiseen. Niiden on imeydyttävä rasvakudoksesta verisuonistoon. Riippumatta siitä, kuinka ’nopeita’ niitä tehdään, riippumatta siitä, mitä muutoksia tehdään, tämä este on edelleen olemassa.”
Monet huippuluokan edistysaskeleet ruiskuttamattoman insuliinin annostelumenetelmissä saattaisivat tarjota diabetesta sairastaville uusia tapoja hallita tautia ja kontrolloida glukoosivaste paremmin. Uudet tutkimustulokset vaiheen 2b tutkimuksesta viittaavat siihen, että suun kautta otettava insuliinivalmiste on nyt lähempänä todellisuutta kuin koskaan aiemmin, ja kolikon kokoinen ”älykäs” insuliinilaastari on viimeaikaisissa eläinkokeissa osoittautunut lupaavaksi.
Uusi, erittäin pitkävaikutteinen perusinsuliini – joka annostellaan kerran viikossa annettavana injektiona – on myös varhaisessa kehitysvaiheessa.
”Nyt tutkijat yrittävät hienosäätää insuliinin reunoja, koska mitä muutakaan voi tehdä?”. George Grunberger, MD, FACP, FACE, Michiganin Bloomfield Hillsissä sijaitsevan Grunberger Diabetes Instituten puheenjohtaja, kertoi Endocrine Todaylle. ”Kun käytössäsi on insuliini degludecin kaltainen valmiste, joka todistetusti kestää jopa 42 tuntia, miten voisit tehdä parempaa? Esitän kysymyksen, pitääkö diabeteksen hallitsemiseksi yhä pistää insuliinia? Vastaukseni on, että ei välttämättä. Mitä tulee insuliinin antamisen tulevaisuuteen, emme vain tiedä sitä vielä. Emme tiedä, mikä tulee markkinoille.”
Insuliinipillereiden lupaukset
Suuhun annostelu on yksinkertaisin ja vähiten invasiivinen tapa antaa monia lääkkeitä, mutta monet aineet, mukaan lukien insuliini, eivät selviydy mahalaukun tai ruoansulatuskanavan läpi kulkemisesta, Grunberger sanoi.
”Luontoäiti ei halua ruoansulatuskanavan imevän itseensä suurikokoisia molekyylejä”, Grunberger sanoi. ”Siellä on paljon asioita, jotka toimivat esteenä peptidien ja proteiinien suun kautta annettaville injektioille. Nämä esteet on rakennettu suojaamaan meitä … varmistamaan, ettei mitään sellaista pääse läpi, mikä ei kuulu ruoansulatuskanavaan. Vuosikymmenien ajan ihmiset ovat yrittäneet keksiä muita tapoja käsitellä tätä, ja on olemassa joitakin kiehtovia lähestymistapoja, joilla yritetään poistaa tai vähentää näitä esteitä.”
Yksi mahdolliseksi ratkaisuksi on saatu inspiraatiota leopardikilpikonnan kyvystä suunnata passiivisesti uudelleen. NIH:n rahoittamat tutkijat kehittivät nielaistavan, itsesuuntautuvan, millimetrin kokoisen applikaattorin eli SOMA:n, joka asettuu itsenäisesti niin, että se tarttuu ruoansulatuskanavan kudokseen ja pistää insuliinia, Grunberger sanoi. Helmikuussa 2019 Science-lehdessä julkaistussa artikkelissa tutkijat kirjoittivat, että suun kautta otettava kapseli ottaa käyttöön vaikuttavista lääkeaineista valmistetut millipostit suoraan mahalaukun limakalvon läpi välttäen samalla rei’ityksen. Rotilla ja sialla tehdyt in vivo -tutkimukset tukevat applikaattorin turvallisuutta ja osoittivat insuliinia mallilääkkeenä käyttäen, että SOMA-laite tuottaa vaikuttavan lääkeaineen plasmapitoisuudet, jotka ovat verrattavissa ihonalaisella millipostin annostelulla saavutettuihin pitoisuuksiin, tutkijat kirjoittivat.
”Sinulla on tämä kapseli, jonka sisällä on jousikuormitteinen neula, ja sen päällä on puristettua, pakastekuivattua insuliinia”, Grunberger sanoi. ”Kun sen nielee, se laskeutuu oikeaan suuntaan ja neula päätyy mahalaukun limakalvolle, jolloin insuliini ruiskutetaan elimistöön ja ulkokuori liukenee. Saa nähdä, mihin tämä laite päätyy.”
Oraalinen insuliinikapseli on Oramed Pharmaceuticalsin kehitteillä. Helmikuussa yhtiö raportoi vaiheen 2b-tutkimuksen viimeisen kohortin turvallisuus- ja tehokkuustulokset, jotka osoittivat, että johtava oraalinen insuliinikandidaatti ORMD-0801 saavutti ensisijaisen päätetapahtuman, joka osoitti, että tyypin 2 diabetesta sairastavat osallistujat, jotka saivat kerran päivässä ja kahdesti päivässä 8 mg:n suuruisia annoksia, saavuttivat tilastollisesti merkitsevän HbA1c-arvon alenemisen lähtötilanteesta. Tuloksista ilmoittaessaan yhtiö totesi, että vakavia lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia ei havaittu eikä hypoglykemiaa esiintynyt.
Oramedin tiedot tasoittavat tietä FDA:n keskusteluille vaiheen 3 tutkimuksesta. Lääkkeellä on potentiaalia olla ensimmäinen kaupallinen suun kautta otettava insuliinikapseli diabeteksen hoitoon.
”Se toimii, ainakin jos arvioi top-line-tuloksia”, Grunberger sanoi. ”He väittävät, että lumelääkkeeseen verrattuna suun kautta otettava insuliinikapseli alensi HbA1c-arvoa kliinisesti merkityksellisellä 0,6 prosentilla. Tämä on yksi yrityksistä, ja näemme, päätyykö se kliiniseen käyttöön.”
Oraalista insuliinitablettia on tavoitellut Novo Nordisk. Yhtiö raportoi tulokset vaiheen 2, 8 viikkoa kestäneestä satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, kaksoismalliin perustuvasta kontrolloidusta tutkimuksesta suun kautta otettavalla insuliini 338:lla (I338), joka on tabletin muodossa oleva pitkävaikutteinen perusinsuliinianalogi, jossa on imeytymistä tehostava natriumkapraatti. Maaliskuussa 2019 The Lancet Diabetes & Endocrinology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tutkijat raportoivat, että I338 paransi turvallisesti glykeemistä vastetta 25:llä insuliinihoitoa tarvitsevalla tyypin 2 diabetesta sairastavalla aikuisella, eikä erosta ollut näyttöä, kun sitä verrattiin ihon alle annettavaan insuliini glarginiin.
Jatkokehitys lopetettiin, koska I338-insuliiniannokset olivat suuria ja tarvittavien I338-määrien tuottaminen ei katsottu kaupallisesti kannattavaksi.
”Kustannukset ovat tässä toinen este”, Isaacs sanoi. ”Koska niin suuri osa insuliinista hajoaa ruoansulatuskanavassa, tarvitaan suurempia määriä. Saatetaan tarvita 100 U insuliinia suun kautta otettavassa valmisteessa, kun kyseessä on 10 U insuliinia. Tämä on samanlaista kuin mitä olemme nähneet suun kautta otettavan semaglutidin, ensimmäisen suun kautta otettavan GLP-1-reseptoriagonistin, kohdalla. Se on suurempi annos, jopa 14 mg, verrattuna 1 mg:aan injektoitavassa versiossa, ja se on otettava erityisellä tavalla, 30 minuuttia ennen ruokailua. On olemassa temppuja, joilla suun kautta otettavat valmisteet saadaan toimimaan.”
Oraalisten valmisteiden kanssa on otettava huomioon myös muita seikkoja, sanoo Susan Cornell, PharmD, CDCES, Endocrine Todayn toimitusneuvoston jäsen ja kokemuskoulutuksen apulaisjohtaja ja apteekkikäytäntöjen apulaisprofessori Chicagon yliopiston Midwestern Universityn farmasian korkeakoulussa.
”On olemassa yrityksiä, jotka työskentelevät tämän parissa, mutta nyt sinulla on tämä pilleri – oikeastaan annostelulaite – kehossasi”, Cornell sanoi Endocrine Todaylle. ”Ensimmäinen kysymys olisi, onko siitä haittaa? Sitten, kun keho poistaa laitteen, mitä se tekee ympäristölle? Jotkut näistä laitteista sisältävät metallia. Sitä pääsee vesistöön. Me kampanjoimme bisfenoli A:ta (BPA) ja vesipulloja vastaan, mutta jotakin tällaista voisi olla yhtä pahaa tai pahempaa. Meidän on pidettävä mielessä myös turvallisuus.”
Inhaloitava insuliini
Inhaloitava nopeavaikutteinen ateriainsuliini (Afrezza, MannKind), jonka FDA hyväksyi vuonna 2015 parantamaan tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastavien henkilöiden glykeemistä vastetta, on tunnettu kyvystään puuttua aterianjälkeiseen hyperglykemiaan, Grunberger sanoi. Lääke, joka alkaa vaikuttaa 12-15 minuutin kuluttua inhalaatiosta, hyväksyttiin lähes kymmenen vuotta sen jälkeen, kun ensimmäinen FDA:n hyväksymä jauhemainen natiivi-ihmisinsuliini (Exubera, Pfizer) vedettiin pois markkinoilta vuonna 2007 vähäisen myynnin vuoksi.
”MannKind käyttää Technosphere-teknologiaansa insuliinin toimittamiseen suoraan keuhkoihin”, Grunberger sanoi. ”Ideana on potilasystävällisempi laite. Kun insuliini viedään keuhkoihin, ilmapussin ja verenkierron välissä on yhden solun kerros, joten se toimii hyvin nopeasti. Se voi vähentää pelkoa ruokailun jälkeisestä hyperglykemiasta.”
Inhaloitavalla insuliinilla on kuitenkin joitakin samoja rajoituksia kuin suun kautta annosteltavalla formulaatiolla, arvioi lääketieteen professori Irl B. Hirsch Seattlessa sijaitsevasta Washingtonin yliopiston lääketieteellisestä tiedekunnasta.”
”Insuliinin riittävään sisäänsaantiin liittyy monia vaikeuksia”, Hirsch kertoi Endocrine Todaylle. ”Silloinkin, kun sinulla on jotain, rakennat tehtaita tarvitsemasi insuliinin määrää varten, koska tulet tarvitsemaan hyvin suuren määrän. Jopa silloin, kun käytämme Afrezzaa nyt, tarvitaan paljon insuliinijauhetta, jotta saamme vähän insuliinia elimistöön.”
Oral-lyn, bukkaalinen insuliinisuihke (Generex), on myös edelleen kehitteillä. Vuonna 2015 Toronton yliopiston Center for Molecular Design and Preformulations paransi Oral-lynin formulaatiota, jotta se olisi houkuttelevampi diabeetikoille ja mahdollisille kaupallistamiskumppaneille, Grunberger sanoi. Muutoksiin kuului muun muassa insuliinin biologisen hyötyosuuden lisääminen tuotteessa ja tehokkaan prandiaalisen glukoosinhallinnan saavuttamiseen tarvittavien suihkausten määrän vähentäminen.
Tänä vuonna NuGenerexin diabetestutkimuskeskus nopeutti tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitetun uudelleen muotoillun Oral-lyn-2:n ja tyypin 1 diabeteksen hoitoon tarkoitetun Altsulinin kehittämistä, Grunberger sanoi ja lisäsi, että ohjelmien odotetaan alkavan vuoden 2020 ensimmäisellä neljänneksellä.
Kehityksestä huolimatta inhaloitavan insuliinin käyttöönotto on ollut vähäistä, Isaacs sanoi.
”Inhaloitava insuliini on luultavasti vajaakäytössä”, Isaacs sanoi. ”Emme voi käyttää niitä insuliinipumpuissa, joten se on yksi este. Ihmiset, jotka tupakoivat tai joilla on astma, eivät voi käyttää sitä. Myös annostelu on erilainen, joten sillä voi olla jotain tekemistä sen kanssa, miten hyvin henkilö voi käyttää sitä. Jotkut ihmiset eivät vain tiedä siitä, ja lisäksi sitä on annosteltava usein. Saatamme käyttää sitä muiden insuliinien lisäksi; se on hyvä korkean glukoosipitoisuuden korjaamiseen. Se ei sovi kaikille.”
”Älykäs” insuliinilaastari
Helmikuussa UCLA:n, Pohjois-Carolinan yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan ja MIT:n tutkijat ilmoittivat onnistuneesta testistä, jossa testattiin älykästä insuliinia toimittavaa laastaria, joka voisi jonain päivänä seurata ja hallita diabetesta sairastavien glukoosipitoisuutta ja antaa tarvittavan insuliiniannoksen.
Nature Biomedical Engineering -lehdessä helmikuussa julkaistussa proof-of-concept-tutkimuksessa Jicheng Yu, joka on tohtoriopiskelija Pohjois-Carolinan Chapel Hillin yliopiston ja Pohjois-Carolinan osavaltionyliopiston yhteisellä biolääketieteellisen tekniikan laitoksella Raleighissa, ja kollegat raportoivat, että irrotettavan, ihon läpi vaikuttavan laastarin, jossa on insuliinilla ja hajoamattomalla glukoosiin reagoivalla polymeerimatriisilla täytettyjä mikroneuloja, osoitettiin säätelevän glukoosia insuliinipuutteisilla hiirillä ja minipigoilla.
”Hyperglykeemisissä olosuhteissa polymeerimatriisin sisällä olevat fenyyliboorihappoyksiköt muodostavat palautuvasti glukoosiboronaattikomplekseja, jotka – lisääntyneen negatiivisen varauksensa ansiosta – saavat aikaan polymeerimatriisin turpoamisen ja heikentävät negatiivisesti varautuneen insuliinin ja polymeerien välisiä sähköstaattisia vuorovaikutussuhteita edistäen insuliinin nopeaa vapautumista”, tutkijat kirjoittivat.
”Älykäs insuliinilaastari hyödyntää kemiaa insuliinin vapauttamiseksi rinnakkain glukoosin vaihteluiden kanssa”, kertoi Endocrine Todaylle lääketieteen tohtori John Buse, diabeteskeskuksen johtaja, Pohjois-Carolinan translationaalisen ja kliinisen tiedeinstituutin johtaja, Pohjois-Carolinan lääketieteellisen tiedekunnan kliinisen tutkimuksen johtava apulaisdekaani Chapel Hillissä sijaitsevassa Pohjois-Carolinan yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa ja tutkimuksen päätutkija. ”Diabeteksen hiiri- ja sikamalleissa saadut tulokset ovat vaikuttavia.”
Tutkijat hakevat nyt FDA:n hyväksyntää kliinisten tutkimusten suorittamiseksi ihmisillä.
”Jos se onnistutaan siirtämään ihmiskäyttöön, se voisi vähentää dramaattisesti insuliinihoidon taakkaa”, Buse sanoi. ”Tämä edellyttää formulaation virittämistä, jotta sitä voidaan soveltaa tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastaviin ihmisiin, ja sen jälkeen turvallisuuden ja tehokkuuden osoittamista”. Olemme optimistisia, että tämä ponnistus onnistuu, mutta se vie aikaa.”
Viikoittainen formulaatio
PhaseBio kehittää PE0139:ää, niin sanottua superpitkävaikutteista perusinsuliinia diabetesta sairastaville, joka annostellaan kerran viikossa annettavana pistoksena. PE0139 on täysin kypsä, natiivi insuliinimolekyyli (B- ja A-ketjut), joka on geneettisesti fuusioitu elastiinin kaltaiseen polypeptidiin (ELP). Yhdiste valmistetaan PhaseBion ELP-pohjaisella Escherichia coli -ekspressiojärjestelmällä, jossa lääkkeen uudelleen taittuminen tapahtuu yhtiön mukaan luonnollisesti sytosolissa.
”Tämä on pohjimmiltaan kuin heksaameeri steroideilla, joka vapautuu hitaasti viikon aikana”, Cornell sanoi. ”Tarjoamme nyt kiinteäannoksisia insuliiniyhdistelmiä GLP-1-reseptoriagonistien kanssa, mutta ne ovat päivittäisiä. Jos meillä on kerran viikossa annosteltava insuliini ja voimme yhdistää sen kerran viikossa annosteltavaan GLP-1-reseptoriagonistiin, kuvittele se. Minulle se on molekyylin kannalta tuleva jännittävä lopputuote.”
Yhtiö on todennut, että yksinkertainen formulaatio helpottaa rinnakkaisvalmistusta GLP-1-reseptoriagonistien kanssa, mukaan lukien PhaseBion oma GLP-1, PB1023, ja muiden GLP-1-reseptoriagonistien kanssa.
”Kun kuulee viikoittaisesta insuliinista, on huolissaan annostelusta, koska se säilyy elimistössä niin pitkään, joten sen titraamisesta on huolta”, Isaacs sanoi. ”Olemme nähneet, että insuliini degludec, jonka puoliintumisaika on pitkä, on itse asiassa vähentänyt hypoglykemioiden esiintyvyyttä ja mahdollistanut joustavamman annostelun, jolloin ei tarvitse huolehtia unohdetuista annoksista. Viikoittainen insuliini voisi olla hyvä tilaisuus, varsinkin kun otetaan huomioon viikoittaisten GLP-1-reseptoriagonistien parempi hoitomyöntyvyys. Olen innoissani siitä.”
Diabeteslaitteiden optimointi
Nathanin mukaan uusien insuliinien edetessä kehitysputkessa juuri optimoitu teknologia – pumput, CGM-järjestelmät, hybridit suljetun silmukan insuliinin annostelujärjestelmät – voi tarjota suurimmat parannukset diabetesta sairastaville henkilöille juuri nyt.
”Tässä vaiheessa tarvitaan insuliinin annostelutavan hienosäätöä”
Nathan sanoi. ”Olisivatko nopeammat insuliinit parempia? Kyllä, mutta uskon, että parannus olisi marginaalinen. Meidän on saatettava loppuun se työ, joka on jo aloitettu, eli ponnisteltava enemmän annostelun parantamiseksi, jotta tyypin 1 diabeteksen hoito olisi turvallisempaa ja jotta nämä hoidot olisivat helpommin kaikkien saatavilla.”
Hirsch oli samaa mieltä ja totesi, että insuliinin annostelussa saavutettu edistys tekee kaikesta diabeteksen teknologiasta automatisoidumpaa.
”Tyypin 1 diabeteksen kohdalla haluaisimme, että kaikki olisi automatisoitua, jopa automatisoitua niille ihmisille, jotka päättävät, etteivät käytä pumppua”, Hirsch sanoi. ”Anturi kertoo potilaalle, kuinka paljon insuliinia pitää ottaa, eikä potilaan tarvitse olla niin tarkka hiilihydraattien laskemisessa. Jos sanot älykynälle, että aiot syödä ison aterian, kynä tietää, kuinka paljon insuliinia pitää antaa. Uskonko, että ultranopeasti vaikuttava insuliini – joka on nopeampi kuin nykyisin markkinoilla oleva insuliini – tekee tästä vieläkin paremman? Voi olla, mutta nykyiset insuliinit riittävät luultavasti useimmille ihmisille.”
Hirsch sanoi, että tulevan vuosikymmenen tavoitteissa olisi keskityttävä diabetesta sairastavien elämänlaadun parantamiseen ja samalla pyrittävä parantamaan insuliinin saatavuutta ja kustannuksia.
”Meidän ei tarvitse valmistaa ”täydellistä” insuliinia”, Hirsch sanoi. ”Jos tavoitteenamme on sama verensokeri kuin henkilöllä, jolla ei ole diabetesta, emme koskaan pääse tavoitteeseen”. Toisaalta, jos diabetesta sairastavan henkilön verenkierto saadaan erittäin hyvin hallintaan, jolloin hypoglykemiaa ei esiinny juuri lainkaan, verenkiertoaika on 80-90 prosenttia ja HbA1c-arvo on lähes aina alle 7 prosenttia, ne ovat paljon helpommin saavutettavissa olevia tavoitteita seuraavien 10 vuoden aikana.” Hän totesi, että ”nämä tavoitteet ovat paljon helpommin saavutettavissa seuraavien 10 vuoden aikana”. – Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Lisätietoja:
- John Buse, MD, PhD, on tavoitettavissa osoitteesta: University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; sähköposti: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, on tavoitettavissa osoitteesta 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; sähköposti: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, on tavoitettavissa osoitteesta Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; sähköposti: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, on tavoitettavissa osoitteesta UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St., Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; sähköposti: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, tavoittaa Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave., Cleveland, OH 44195; sähköposti: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, on tavoitettavissa osoitteesta Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St., #340, Boston, MA 02114; sähköposti: [email protected].
Lue lisää aiheesta
Tilaa
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Takaisin Healioon
