Presidenttikausi ja ekspansiivisuus
Polk astui virkaansa 4. maaliskuuta 1845, ja 49-vuotiaana hänestä tuli Yhdysvaltain historian nuorin presidentti. Ennen kuin Polk vannoi virkavalansa, kongressi tarjosi Teksasille liittämistä, ja kun se hyväksyi tarjouksen ja siitä tuli uusi osavaltio, Meksiko katkaisi diplomaattisuhteet Yhdysvaltoihin ja maiden väliset jännitteet kärjistyivät.
Presidentti Polk joutuisi nykyistä Oregonin osavaltiota huomattavasti laajemman Oregonin alueen osalta kamppailemaan Englannin kanssa, joka oli miehittänyt aluetta yhdessä lähes 30 vuotta. Polkin poliittiset liittolaiset vaativat koko Oregonin aluetta Yhdysvalloille, Kaliforniasta pohjoiseen 54° 40′ leveysasteelle (nykyisen Alaskan eteläraja), ja niin syntyi mantra ”54-40 tai taistele!”. Englanti eikä Polkin hallinto halunnut sotaa, ja Polk tiesi, että vain sota antaisi Yhdysvalloille todennäköisesti mahdollisuuden vaatia maata.
Edestakaisten neuvottelujen ja Polkin tehokkaan kovien pelien jälkeen britit hyväksyivät 49. leveyspiirin pohjoisrajaksi (Yhdysvaltojen ja Kanadan nykyinen raja), pois lukien Vancouverin saaren eteläkärki, ja sopimus sinetöitiin vuonna 1846.
Kalifornian ja Uuden Meksikon metsästys ei sujunut yhtä kitkattomasti, ja alati kasvavat jännitteet johtivat Meksikon ja Yhdysvaltain sotaan. Useiden taistelujen ja Meksikon kaupungin amerikkalaisten miehityksen jälkeen Meksiko luovutti Uuden Meksikon ja Kalifornian vuonna 1848, ja laajentuminen rannikolta rannikolle oli valmis.
Loppuvuodet ja kuolema
Kampanjansa aikana Polk lupasi toimia presidenttinä vain yhden kauden. Hän piti lupauksensa eikä pyrkinyt uudelleenvalintaan vuonna 1848.
Polk jätti Valkoisen talon keväällä 1849 ja palasi kotiinsa Nashvilleen Tennesseen. Puheenjohtajuuden aiheuttama stressi oli kuitenkin vaatinut veronsa Polkilta, ja hän kuoli samana kesänä vain 53-vuotiaana.