Ihmiset ovat kehittäneet immuunijärjestelmän, joka on erikoistunut torjumaan mikrobiperäisiä infektioita, mutta tietyt taudinaiheuttajat voivat heikentää tehoa dramaattisesti. Tämä koskee erityisesti HIV:n, hepatiitti C -viruksen (HCV) tai herpesvirusten kaltaisia viruksia, joille on kehittynyt tehokkaita immuunijärjestelmän pakoiluominaisuuksia. Tästä johtuvat krooniset infektiot voivat aiheuttaa vakavia terveysongelmia. Esimerkiksi krooninen HCV-infektio aiheuttaa maksavaurioita ja voi johtaa maksasyöpään. Piilevien herpesvirusten, kuten sytomegaloviruksen (CMV) tai Epstein-Barr-viruksen (EBV), uudelleenaktivoituminen voi aiheuttaa hepatiittia, keuhkotulehdusta tai jopa syöpää. Lopuksi HIV-infektio johtaa poikkeuksetta immuunijärjestelmän toiminnan heikkenemiseen, mikä heikentää tartunnan saaneiden henkilöiden kykyä torjua muita infektioita (kuten CMV:tä). Kroonisissa virusinfektioissa on pyritty monin tavoin lisäämään immuniteettia, jotta taudinaiheuttaja saataisiin eliminoitua tai ainakin vähennettyä viruksen pysyvyydestä aiheutuvia immuunipatologisia seurauksia. Tällaisia rokotusstrategioita on yhdistetty suoriin viruslääkehoitoihin, kuten proteaasinestäjiin ja erittäin aktiiviseen antiretroviraaliseen hoitoon HIV-infektiossa sekä interferonin tai ribaviriinin antamiseen HCV-infektiossa. Useimmissa tilanteissa, joissa käytetään antiviraalisia lääkkeitä, viruskuormia voidaan vähentää merkittävästi, ja HIV:n osalta jatkuvan infektion pitkäaikaiset haitalliset seuraukset vähenevät. Ribaviriinin antamisen tulokset kroonisessa HCV-infektiossa eivät kuitenkaan ole aivan yhtä lupaavia, sillä vaikka virustitterit pienenevät, maksan fibroosi lisääntyy, mahdollisesti lääkkeen suorana seurauksena. Lisäksi ja mikä tärkeintä, taudinaiheuttajan täydellinen eliminointi on jäänyt saavuttamatta, vaikka viruksen vastaista immuniteettia voidaan monissa tapauksissa lisätä merkittävästi. Miten tästä eteenpäin? Näyttää siltä, että meidän on harkittava strategiamme tarkistamista jonkin verran, unohtamatta kuitenkaan viruslääkehoidon merkitystä ja TH1/TC1-immuniteetin vahvistamista virusta vastaan.
Vaihtoehtoinen hoitostrategia nykyiselle rokotehoidolle
Vaihtoehtona tai lisänä interferonin tai viruslääkkeiden käytölle, jotka voivat alentaa tehokkaasti virustittereitä, immunomodulatoriset strategiat koostuvat tavanomaisesti viruslääkkeistä, jotka parantavat viruslääkkeisiin liittyvää vastetta indusoimalla tai moninkertaistamalla suoranaisesti virusspesifisiä T- soluja. Vaikka tämä lähestymistapa voi olla tehokas joissakin tilanteissa, sillä ei useimmiten ole onnistuttu vaikuttamaan kroonisten virusinfektioiden lopputulokseen. Välttääkseen immuunijärjestelmän tunnistamisen virukset käyttävät erilaisia strategioita, kuten aktiivista immunosuppressiota, joka johtaa T-solujen toiminnan heikkenemiseen. T-soluimmuniteetin heikkeneminen on yleinen piirre kroonisissa infektioissa, mikä herättää mahdollisuuden, että immuunisuppression mekanismit saattavat säilyä viruksesta toiseen. Tätä mahdollisuutta tukee se, että erilaisiin kroonisiin infektioihin liittyy interleukiini (IL)-10:n systeeminen tuotanto, joka heikentää T-solujen ja antigeenejä esittelevien solujen toimintaa estämällä proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa, kostimulaatiota, päähistokompatibiliteettikompleksin luokan II ilmentymistä ja kemokiinien eritystä. IL-10:n tuotantoa on havaittu HCV:n, hepatiitti B -viruksen (HBV), CMV:n, EBV:n ja kiistanalaisemmin HIV:n aiheuttaman infektion aikana. Joissakin tapauksissa itse viruksen genomi voi koodata IL-10-homologia (CMV ja EBV). Meidän ja muiden hiljattain tekemä havainto siitä, että kroonisesti lymfaattisen choriomeningiittiviruksen (LCMV) infektoimat hiiret tuottavat suuria määriä IL-10:tä, johti uuden intervention kehittämiseen. Tutkimuksessamme infektio hävisi suurimmalla osalla hiiristä, joita hoidettiin IL-10-reseptorin (IL-10R) salpaavalla vasta-aineella. Nämä hiiret kehittivät normaalin antiviraalisen immuunivasteen, lihoivat ja palasivat terveiksi IL-10-signalointireitin neutraloinnin seurauksena. Lisäanalyysi osoitti, että LCMV-klooni 13:n pysyvyys oli yhteydessä CD8α+-alaryhmään kuuluvien dendriittisten solujen (DC) määrän vähenemiseen. CD8α- DC-solut käynnistivät tehokkaasti IL-10:n erityksen virusspesifisten CD4+ T-solujen kautta, mikä esti viruksen puhdistumisen ja mahdollisti siten viruksen pysyvyyden. Anti-IL-10R-hoito keskeytti CD8α- DC-solujen kyvyn indusoida IL-10:tä erittäviä ”TR1:n kaltaisia” soluja, mikä tehosti TH1/TC1-immuniteettia ja poisti infektion kroonisesti infektoituneissa hiirissä.
Epäselvää on, vaikuttaako IL-10 infektion lopputulokseen, immuunipatologian laajuuteen, uusien komplikaatioiden esiintymiseen vai voisiko IL-10 olla varsinainen syy viruksen pysyvyyteen. IL-10 voisi joko alentaa proinflammatorisia vasteita yleisellä tavalla tai, spesifisemmin, estää antiviraalisten CD8+ T-soluvaikuttajien induktiota tai laajenemista. Lisäksi on esitetty, että IL-10 voi suoraan vähentää CD8α+ DC-solujen elinkelpoisuutta, joiden havaitsimme indusoivan voimakasta antiviraalista immuniteettia, mutta jotka poistuvat kroonisen LCMV-infektion aikana. Siitä huolimatta jatkuvien virusinfektioiden perinteinen immunoterapia on toistaiseksi epäonnistunut, ja tämä työ viittaa siihen, että ongelman käsitteleminen eri näkökulmasta voi olla ratkaiseva askel kohti kroonisten infektioiden menestyksekästä hoitoa ihmisillä.
IL-10:n estäminen muiden kroonisten infektioiden ratkaisemiseksi: HCV:n tapaus
Me uskomme, että vastaavanlaisen terapian tulisi ihmisillä kohdistua ensisijaisesti HCV-infektioon. WHO:n arvion mukaan 180 miljoonaa ihmistä, noin 3 % maailman väestöstä, on saanut HCV-infektion, ja suurin osa heistä on kroonisia kantajia. Krooninen infektio potilailla, jotka eivät reagoi perinteiseen viruslääkitys- tai interferonihoitoon, voi johtaa maksavaurioon tai maksasyöpään. HCV aiheuttaa 50-75 prosenttia kaikista maksasyöpätapauksista ja kaksi kolmasosaa kaikista maksansiirroista kehittyneissä maissa. Tämänhetkisten arvioiden mukaan Yhdysvalloissa 3,9 miljoonalla amerikkalaisella on krooninen HCV-tartunta. C-hepatiittia on verrattu ”virusperäiseen aikapommiin”. Näin ollen vaikuttaa ratkaisevan tärkeältä kehittää uusia strategioita sellaisten potilaiden menestyksekkääseen hoitoon, jotka eivät reagoi tavanomaiseen hoitoon. Tiedetään, että systeeminen IL-10-tuotanto voi lisääntyä kroonisessa HCV-infektiossa, ja se on dramaattisinta verrattuna muihin kroonisiin virusinfektioihin. Vaikka HCV-infektiosta toipuvat potilaat saavat aikaan voimakkaan viruksen vastaisen T-soluvasteen, kroonisesti infektoituneilla potilailla on havaittu virusspesifisten T-soluvasteiden toimintahäiriöitä. Vaikka virusperäisen T-solujen toimintahäiriön syytä viruksen pysyvyydessä ei tunneta, lisääntyneitä HCV-spesifisiä IL-10-vasteita voidaan havaita kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, ja eksogeeninen IL-10-hoito johtaa lisääntyneeseen HCV-virustitteriin. Tämänhetkisen tietämyksen perusteella olisikin selvitettävä ensin in vitro ja sitten kliinisissä tutkimuksissa, palauttaako IL-10R:n vastainen esto HCV-potilaiden antiviraalisten T-solujen toiminnan.
Seuraavaksi olisi yhdistettävä virusrokotteita, viruslääkkeitä tai muita vasta-aineita IL-10R:n estoon ja selvitettävä, saavutetaanko synergiaa virustaudin torjunnassa mahdollisimman vähäisin sivuvaikutuksin. On raportoitu, että ohjelmakuoleman (PD)-1-ekspressio liittyy HCV-spesifiseen CD8+ T-solujen uupumiseen akuutissa HCV-infektiossa. Lisäksi PD-1-reseptori (PD-L1, B7-H1), joka voi välittää T-solujen apoptoosia, indusoituu hepatosyyteihin HCV-infektion seurauksena. Vastaavasti kroonisesti LCMV:llä infektoituneiden hiirten uupuneet antiviraaliset T-solut ilmentävät PD-1:tä, ja PD-1/PD-1L-signalointireitin estäminen johtaa infektion häviämiseen. Siksi ehdotamme, että terapeuttiset aineet, jotka estävät IL-10-signalointireitin ja PD-1/PD-L1-vuorovaikutukset, ovat erittäin lupaavia ihmisten pysyvien virusinfektioiden, kuten HCV:n ja mahdollisesti HIV:n tai CMV:n, hoidossa. Tämä strategia voi olla erityisen tehokas, kun sitä käytetään yhdessä perinteisten viruslääkkeiden, rokotteen ja/tai muiden immunomoduloivien aineiden kanssa. Tällainen innovatiivinen lähestymistapa pysyvien virusinfektioiden hoitoon poikkeaa klassisista rokotusstrategioista, joissa on epäonnistuneesti yritetty tehostaa antiviraalista immuniteettia tehostamalla suoraan T-soluvaikuttajia. On tärkeää, että kohdentamalla isäntätekijöitä, jotka eivät ole suoraan vuorovaikutuksessa viruksen kanssa, rajoitetaan mahdollisuutta, että syntyy mutatoituneita vastustuskykyisiä viruskantoja, kuten on käynyt useiden viruslääkkeiden kohdalla.
