KATSAUSARTIKLA
Kystinen fibroosi aikuisilla: diagnostisia ja terapeuttisia näkökohtia*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Yleisprofessori sisätautien laitoksella Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Rio Grande do Sulin liittovaltion yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa, Porto Alegre, Brasilia
IIAdjunct Professor in the Department of Pediatrics and Child Care at the Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazil
Correspondence to
ABSTRACT
Aiemmin lapsuusiän sairautena pidetty kystinen fibroosi on nykyään myös aikuisten sairaus. Lisääntynyt pitkäikäisyys on johtanut kystisen fibroosin sairastavien väestön ikääntymiseen. Tästä johtuvat ikääntymiseen liittyvät lääketieteelliset ongelmat kystistä fibroosia sairastavien aikuisten keskuudessa ovat lisänneet lääketieteellisen hoidon tarvetta. Näihin tarpeisiin vastaavat yhä useammat ei-lasten pulmologit ja muut ei-lasten erikoislääkärit. Tämän katsauksen tavoitteena oli tehdä yhteenveto aikuisten kystisen fibroosin diagnostiikkaa ja hoitoa koskevasta nykytietämyksestä. Useimmissa tapauksissa diagnoosiin viittaavat kroonisen sinopulmonaalisen sairauden ja eksokriinisen haiman vajaatoiminnan ilmenemismuodot. Diagnoosi vahvistetaan positiivisella hikitestituloksella. Aikuispotilailla voi kuitenkin esiintyä haiman riittävyyttä ja epätyypillisiä kliinisiä piirteitä, joskus yhdessä normaalien tai rajallisten hikitestitulosten kanssa. Tällaisissa tapauksissa kystisen fibroosin mutaatioiden tunnistamisesta ja nenän potentiaalieron mittaamisesta voi olla diagnostista hyötyä. Keuhkosairauden tavanomaiseen hoitomenetelmään kuuluu antibioottien käyttö, hengitysteiden puhdistaminen, liikunta, mukolyytit, keuhkoputkia laajentavat lääkkeet, happihoito, tulehduskipulääkkeet ja ravitsemuksellinen tuki. Näiden hoitomuotojen asianmukainen soveltaminen johtaa siihen, että useimmat kystistä fibroosia sairastavat potilaat selviytyvät aikuisikään asti hyväksyttävällä elämänlaadulla.
Avainsanat: Cystic fibrosis; Diagnosis; Therapeutics; Mucoviscidosis.
Introduction
Cystic fibrosis (CF) on geneettinen sairaus, joka periytyy autosomaalisesti resessiivisesti. Sen aiheuttavat mutaatiot geenissä, joka sijaitsee kromosomin 7 pitkässä haarassa. 1) Tämä geeni vastaa 1480 aminohapon proteiinin koodaamisesta, joka tunnetaan nimellä CFTR-proteiini (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, kystinen fibroosi-transmembraaniregulaattori). 2,3) CFTR-proteiini muodostaa kloridikanavan eksokriinisten epiteelisolujen apikaalisessa solukalvossa, joka säätelee elektrolyyttien kulkeutumista solukalvon läpi ja osallistuu sen kulkeutumiseen solukalvojen läpi. 2,3) Sairauden kliininen ilmenemismuoto on varsin monimuotoinen. Yleensä CF ilmenee monisysteemisenä vajaatoimintana, jolle on ominaista keuhkojen toiminnan asteittainen heikkeneminen, eksokriinisen haiman vajaatoiminta, maksasairaus, suoliston motiliteettihäiriö, miehen hedelmättömyys (obstruktiivinen atsoospermia) ja korkeat hikoiluelektrolyyttipitoisuudet.(5,6)
Vähän 70 vuotta sitten tauti, jonka Andersen kuvasi vuonna 1938 nimellä ”kystinen fibroosi haimassa”(7) , oli lähes aina kuolemaan johtava ensimmäisen elinvuoden aikana. Vuosien mittaan CF:n fysiopatologiaa ja hoitoa koskevan tietämyksen kehittyminen on lisännyt näiden potilaiden elossaoloaikaa. Yhdysvalloissa keskimääräinen elossaoloaika on tällä hetkellä 36,5 vuotta, ja 43 prosenttia kaikista CF-potilaista on yli 18-vuotiaita.(8)
CF-potilaiden eliniän piteneminen on johtanut siihen, että ikään liittyvien lääketieteellisten ongelmien ja taudin etenemiseen liittyvien komplikaatioiden osuus on kasvanut, mikä on muuttanut terveydenhuollon avuntarpeita. Se vaati erityisesti sitä, että näiden potilaiden hoitoon osallistuu erilaisia ei-lastentautien erikoislääkäreitä. Koska taudin keuhko-oireet ovat eteneviä ja ne määräävät eniten taudin ennusteen, ei-lastentautien keuhkolääkärit ovat tärkeässä asemassa CF-potilaiden moniammatillisessa hoidossa.(8)
Tämän artikkelin tavoitteena oli tarkastella CF:n tärkeimpiä diagnostisia ja terapeuttisia näkökohtia aikuisilla.(8)
Diagnostiikka
Taulukosta 1 käyvät ilmi CF:n diagnostiset kriteerit. CF-diagnoosin saamiseksi henkilöllä on oltava vähintään yksi fenotyyppinen löydös (kaavio 1), hänellä on oltava suvussa CF-tauti tai hänellä on oltava CF-positiivinen seulonta vastasyntyneiden testeissä, ja hänellä on oltava laboratoriotutkimuksellinen näyttö CFTR:n toimintahäiriöstä positiivinen hikoilukoe tai positiivinen nenän potentiaaliero (NPD) tai hänellä on oltava CFTR-geenin kaksi mutaatiota, joiden tiedetään aiheuttavan CF:n.(5,9)
Hikitesti
Hikitesti kvantitatiivisella iontoforeesilla pilokarpiinilla on kultainen standardi CF-diagnoosin varmistamisessa. 5,9,10) Keräysmenetelminä käytetään Gibson-Cooke-menetelmää ja Macroduct-hikikeräysjärjestelmää (Wescor, Logan, UT, USA). Molemmissa menetelmissä hiki stimuloidaan iontoforeesilla pilokarpiinilla, minkä jälkeen se kerätään paperisuodattimella tai sideharsolla (Gibson-Cooke) tai mikroreikäputkeen (Wescor). Tämän jälkeen näyte analysoidaan natriumkloridipitoisuuden määrittämiseksi. Pienin hyväksyttävä hikimäärä on 75 mg Gibson-Cooke-menetelmässä ja 15 ml Macroduct-järjestelmässä.(5,9)
Muita menetelmiä, kuten johtavuusmittausta (ionien epäselektiivinen mittaus) ja osmolaarisuusmittausta, voidaan käyttää seulontatesteinä. Tällöin muuttuneet tai virheelliset arvot on varmistettava kvantitatiivisella hikitestillä.(5,9)
Hikitesti on aina tulkittava kliinisessä kontekstissa. Kloridi antaa parhaan diagnostisen erottelukyvyn. Natriumin mittaaminen on hyödyllistä laadunvalvonnassa. Voimakkaasti poikkeavat arvot viittaavat ongelmiin keräyksessä tai analyysissä. Yli 60 mmol/l:n kloridipitoisuus vastaa CF-diagnoosia. Kloridiarvoja, jotka ovat välillä 40-60 mmol/l, pidetään raja-arvona.(5,9)
Jokainen hikikoe on tehtävä vähintään kaksi kertaa jokaiselle potilaalle, mieluiten niin, että testien välillä on viikkoja. Jokainen positiivinen hikikoe on toistettava tai vahvistettava mutaatioanalyysillä. Hikikoe, joka tuottaa raja-arvon, on toistettava. Jos tulos jää epäselväksi, on tehtävä lisää diagnostisia testejä.(5)
Mutaatioanalyysi
Mutaatioiden tunnistaminen CF:n aiheuttajaksi tunnetuista mutaatioista kussakin CFTR-geenissä CF:n kanssa yhteensopivan kliinisen tai suvun anamneesin yhteydessä vahvistaa diagnoosin. Se, että CFTR-geenistä löydetään vain yksi mutaatio tai ei yhtään mutaatiota, ei kuitenkaan sulje pois CF-diagnoosia.(9) On raportoitu ei-klassisen CF:n tapauksia, joissa ei ole todisteita CFTR-geenien mutaatiosta.(11-13) Monimutkaisten genotyyppien, modifioivien tekijöiden ja heikentävien mutaatioiden olemassaolo edellyttääkin kliinisten löydösten huomioon ottamista CF-diagnoosin tekemisessä.(14)
Mutaatioiden analyysi on CF-diagnoosin vahvistamisen kannalta spesifinen.(9) Sen herkkyys CF:n varmistamisessa on kuitenkin alhainen, koska CF:n tunnetusti aiheuttavia mutaatioita on suuri määrä (yli 1000), ja tätä analyysia varten saatavilla olevissa kaupallisissa paneeleissa tutkitaan vain vähemmistöä näistä mutaatioista.(8) Vain harvoilla lähetekeskuksilla on käytössään paneelit, jotka seulovat suuremman määrän mutaatioita, tai ne pystyvät suorittamaan geneettisen sekvensoinnin epätyypillisimpien tapausten diagnosoimiseksi.(10)
Nenän potentiaaliero
CF-potilaiden CF:tä sairastavien potilaiden hengitysteiden epiteelin ionikuljetuksen poikkeavuudet ovat yhteydessä muuttuneeseen NPD-kuvioon. Erityisesti kolme ominaisuutta erottaa CF:n: a) kohonnut perus-NPD; b) NPD:n suurempi estyminen amiloridilla tehdyn nenän perfuusion jälkeen; ja c) NPD:n vähäinen tai olematon muutos sen jälkeen, kun nenän epiteeli on perfusoitu kloridittomalla isoproterenoliliuoksella.(9)
Korostunut NPD ja siihen liittyvä CF:n suvussa esiintyvä CF:n esiintyminen tai tautiin viittaava kliininen profiili tukevat CF:n diagnoosia. NPD:n nousun puuttuminen ei kuitenkaan sulje pois CF-diagnoosia, koska väärä negatiivinen tulos voi esiintyä, jos epiteeli on tulehtunut. On suositeltavaa, että NPD arvioidaan vähintään kahdesti – eri ajankohtina.(9) Tämä tekniikka on kuitenkin käytettävissä vain pitkälle erikoistuneissa keskuksissa, ja se vaatii tiukkaa standardointia.(8)
Täydentävät testit
Alkuarvioinnissa käytetään muita täydentäviä testejä. Toissijaisesti ne edistävät diagnoosia, taudin vaikeusasteen arviointia ja erityisten hoitokeinojen suunnittelua. Niitä ovat esimerkiksi haiman toiminnan, keuhkojen toiminnan, yskösten mikrobiologian, kasvojen sivuonteloiden ja miesten virtsa- ja sukupuolielinten toiminnan arviointi (obstruktiivisen atsoospermian seulonta).(10)
Aikuispotilas
Vaikka CF-diagnoosi tehdään yleensä lapsuudessa (ensimmäisen elinvuoden aikana 70 %:lla tapauksista), diagnoosin esiintyvyys aikuisiässä on lisääntynyt.(8)
Aikuisiässä diagnosoidut potilaat sairastavat yleensä CF:n ei-klassisia muotoja. Vaikka näillä potilailla on krooninen hengitystiesairaus, se on vähemmän vakava kuin varhain alkavaa CF:ää sairastavilla potilailla, ja Pseudomonas aeruginosa -infektion esiintyvyys sekä haiman vajaatoiminnan esiintyvyys on vähäisempää myöhään alkavilla CF-potilailla kuin lapsuudessa diagnosoiduilla potilailla. Diagnoosin vaikeutta lisää myös se, että huomattavalla osalla näistä potilaista on normaalit tai rajalliset hikitestitulokset.(15-17)
Eräs kirjoittajaryhmä kuvasi 28 tapausta Salvadorissa, Brasiliassa, asuneista potilaista, joilla oli diagnosoitu CF aikuisiällä.(18) Keski-ikä oli 31,1 vuotta, 53,7 % oli mustaihoisia tai mulattiväestöön kuuluvia potilaita, ja 43 %:lla potilaista esiintyi ysköksenä otetussa ysköksenäyteviljelyksessä P.-aeruginosa. Kirjoittajat korostivat CF:n tutkimisen tärkeyttä aikuispotilailla, joilla oli toistuva hengitystieinfektio, poskiontelotulehdus ja keuhkoputkentulehdus. Toinen kirjoittajaryhmä kuvasi 54 potilasta, joilla diagnosoitiin CF aikuisiällä Campinasissa, Brasiliassa. 19) Kyseisessä tutkimuksessa keski-ikä oli 41,8 vuotta, ja pakotettu uloshengitystilavuus sekunnissa (FEV1) oli 52 %. Lisäksi 85 %:lla potilaista esiintyi kroonista tuottavaa yskää, 6 %:lla rasvaista ripulia tai rasvaa ulosteessa ja 48 %:lla P. aeruginosa -bakteeria ysköksiviljelyssä.
Näistä eroavaisuuksista huolimatta CF:n diagnoosikriteerit lapsilla ovat samat kuin aikuisilla.
Hikitestin uusimisen lisäksi diagnoosi vaatii yleensä kattavamman mutaatioanalyysin tekemistä. Vaikka NPD:n määrittäminen saattaisi olla hyödyllistä, testin standardoinnin vaikeus on rajoittava tekijä kliinisessä käytännössä. 15) Jos ruoansulatuskanavan oireita ei ole, erotusdiagnoosiin tulisi kuulua myös ciliaridyskinesia, immunoglobuliini G:n puutos ja Youngin oireyhtymä. 5)
Hoito
Koska CF on monitahoinen sairaus, hoidon on oltava kokonaisvaltaista. Moniammatillisen lähestymistavan mallin käyttö sairauden hoidossa perustuu havaintoon, jonka mukaan CF:n kokonaisvaltaisten hoitokeskusten perustaminen on yhteydessä potilaiden asteittain parempaan ennusteeseen.(8,20) Siksi aikuisten hoitokeskusten suositukset noudattavat pediatristen hoitokeskusten menestyksekästä moniammatillista mallia.(8)
Huolimatta CF:ää koskevan tietämyksen suuresta edistymisestä taudin hoito keskittyy edelleen oireiden poistamiseen ja elinten toimintahäiriöiden korjaamiseen.(21,22)
Vaikka CF on monisysteeminen sairaus, keuhkoahtaumatauti on pääasiallinen sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy.(23) Vaikka taudin keuhko-osuuden kulku on poikkeuksetta etenevää heikkenemistä, asianmukaisella hoidollisella lähestymistavalla voidaan hidastaa sen etenemistä.(23,24)
Keuhko-oireiden tavanomaiseen hoito-ohjelmaan kuuluvat seuraavat: a) antibioottihoito, b) liikunta ja keuhkoputkien hygienia, c) limakalvoihin vaikuttavat aineet, d) keuhkoputkia laajentavat aineet, e) tulehduskipulääkkeet, f) ravitsemuksellinen tuki ja g) hapen lisääminen.(8,23-25)
Antibioottihoito
Antibiootit ovat CF:n keuhkokomponentin hoidon kulmakivi. CF-potilaat olisi arvioitava rutiininomaisesti, mieluiten neljän kuukauden välein, ja testaukseen olisi sisällyttävä mikrobiologinen tutkimus ja ysköksen antibioottikuvaus.(8)
Antibiootteja voidaan käyttää neljässä erityisessä kliinisessä tilanteessa CF:ssä: a) infektioperäisten pahenemisvaiheiden hoidossa; b) Staphylococcus aureus -infektion hävittämisessä tai pitkäaikaishoidossa; c) varhaisessa hävittämisessä P. aeruginosa-infektion ehkäisyssä ja d) kroonisen P. aeruginosa-infektion suppressiivisessa hoidossa.(26)
Kuumeista keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla voi esiintyä keuhko-oireiden ajoittaista pahenemista, joka johtuu hengitystieinfektioista, altistumisesta ilman epäpuhtauksille tai keuhkoputkien hyperreaktiivisuudesta.(27) Kliinisen profiilin vakavuudesta riippuen pahenemisvaiheiden jaksottaisessa hoidossa käytetään suun kautta tai suonensisäisesti annettavia antibiootteja. 26) Potilaille, joilla pahenemisvaiheet ovat vaikeampia, suositellaan suonensisäistä antibioottihoitoa 14-21 päivän ajan, ja sairaalahoito on yleensä tarpeen.(25) Antibioottien valinta perustuu ysköksiviljelyjen tarkasteluun ja viimeisimpiin antibioottikuvantamistuloksiin.(21,24) Antibioottihoidon kohteina ovat erityisesti CF:hen liittyvät patogeenit, kuten P. aeruginosa, S. aureus ja Burkholderia cepacia.(23) Koska P. aeruginosa on CF:ää sairastavilta aikuisilta yleisimmin eristetty patogeeni,(8,28) hoito fluorokinoloneilla on tarkoitettu lievien pahenemisvaiheiden hoitoon, kun taas beetalaktaamiantibiootin ja aminoglykosidin yhdistelmä on tarkoitettu vaikeiden pahenemisvaiheiden hoitoon.(8)
Yleisesti S. aureus on ensimmäinen CF-tautia sairastavien lasten hengityseritteestä viljelty bakteeri, ja se on edelleen merkittävä patogeeni aikuisilla.(29) S. aureuksen hoidon lähestymistapoihin kuuluvat pahenemisvaiheiden aikana annettavan antibioottihoidon lisäksi lyhyt antibioottikuuri, kun yskösten viljely on positiivinen, ja pitkäkestoinen antibioottihoito diagnoosista lähtien.(22,29) Monet kirjoittajat suosittelevat tämän bakteerin varhaista hävittämistä käyttämällä antibioottikuuria kahdesta neljään viikkoon, vaikka oireita ei olisikaan. 22) Vaikka onnistunut hävittäminen onnistuu 75 prosentissa tapauksista, infektio uusiutuu antibioottien lopettamisen jälkeen.(30) Jatkuvan antibioottihoidon flukloksasilliinilla, joka aloitetaan diagnoosin tekohetkestä alkaen, on osoitettu johtavan pienempään S. aureus-positiivisten viljelmien määrään, vähäisempään yskään ja vähäisempään sairaalahoitoon(31). 31) Jatkuva antistafylokokkihoito voi kuitenkin lisätä P. aeruginosa -infektion esiintyvyyttä.(32) Tällä hetkellä ei ole riittävästi näyttöä profylaktisen antibioottihoidon käytöstä S. aureus -infektiossa.(33)
P. aeruginosa -bakteerin hankkiminen ja pysyvyys CF-potilaiden alempiin hengitysteihin liittyy korkeampaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen.(34) Eristetyt kannat ovat aluksi ei-mucoidisen näköisiä, ja ne ovat herkkiä useille antibiooteille.(35) Nämä tuoreet infektiokannat voidaan hävittää aggressiivisella antibioottihoidolla. Ajan myötä ilmaantuu kuitenkin mucoidisen fenotyypin P. aeruginosa -kantoja, joihin liittyy nopeampi keuhkojen toiminnan heikkeneminen ja suurempi kuolemanriski. Limakalvomaisen fenotyypin P. aeruginosa -bakteerin aiheuttamaa kroonista infektiota on tyypillisesti mahdotonta hävittää, ja antibioottihoidon tavoitteena on tällöin taudinaiheuttajan tukahduttaminen.(36) Siksi kun P. aeruginosa -bakteeri on alun perin tunnistettu bakteeri, on suositeltu varhaista ja aggressiivista hoitoa taudinaiheuttajan hävittämiseksi ja kroonisen infektion ehkäisemiseksi. P. aeruginosan varhaisen hävittämisen hoidossa on kuitenkin edelleen epävarmuutta parhaasta hoito-ohjelmasta ja sen kestosta. Käytännöllinen vaihtoehto tälle lähestymistavalle on antaa suun kautta otettavan siprofloksasiinin ja inhaloitavan kolistiinin yhdistelmää kolmen tai kuuden viikon ajan. Potilailla, joilla esiintyy uusiutumista tai joilla on alun perin todettu limakalvokantoja, suositellaan pidempää (kolmen kuukauden) kuuria.(37) Inhaloitavan tobramysiinin käytön 28 päivän ajan on myös osoitettu saavuttavan merkittävän häviämisasteen.(38) On myös osoitettu, että suonensisäisten antibioottien ja inhaloitavien antibioottien yhdistelmällä pystytään tehokkaasti hävittämään tällaiset bakteerit, vaikkakin tästä strategiasta on taloudellisia ja logistisia haittoja.(37)
Inhaloitavien antibioottien käyttöä on käytetty kroonisen P. aeruginosa -infektion suppressiivisena hoitomuotona, ja kliinisen kulun ja toiminnallisen lopputuloksen paranemisesta on saatu näyttöä.(39) Alkuvaiheen tutkimuksissa käytettiin aminoglykosideja, erityisesti tobramysiiniä, 60-80 mg:n annoksina (sumutettuna, kahdesta kolmeen kertaa päivässä). Kolistiinia on käytetty Euroopassa laajalti 500 000-1 000 000 IU:n annoksina (sumutettuna, kahdesti päivässä). Kliinisissä tutkimuksissa eniten tutkittu hoitomuoto on inhaloitava fenoliton tobramysiinivalmiste, jota annetaan 300 mg:n annoksina kahdesti päivässä 28 päivän ajan 28 päivän vapaalla aikavälillä. Näistä edistysaskelista huolimatta ei ole vieläkään riittävästi näyttöä parhaan lääkkeen määrittelemiseksi krooniseen suppressioon.(26)
näyttö suun kautta otettavien antibioottien kroonisesta käytöstä CF:ää sairastavilla aikuisilla on varsin epäselvä, eikä tätä strategiaa siksi suositella.(8) On kuitenkin osoitettu, että hoito suun kautta otettavilla makrolideilla parantaa keuhkofunktiota ja vähentää pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä potilailla, joilla on P. aeruginosa. Tärkeimmät todetut haittavaikutukset ovat pahoinvointi ja ripuli. Hepatotoksisuutta ja ototoksisuutta on myös havaittu. Makrolidit vaikuttavat vaikuttavan patogeeniseen bakteeriin (vaikuttamalla P. aeruginosa -biofilmin muodostumiseen) ja isäntään (immunomodulatoriset vaikutukset). Atsitromysiinin pitkäaikaisesta käytöstä saatava hyöty näyttää ulottuvan myös potilaisiin, joilla ei ole P. aeruginosa -infektiota. Vaste atsitromysiinille on hyvin heterogeeninen. Tutkitut atsitromysiiniannokset ovat 250-500 mg/vrk ja 250 mg (paino < 40 kg) tai 500 mg kolme kertaa viikossa.(40)
Liikunta ja keuhkoputkien hygienia
Mekaaniset toimenpiteet, joilla pyritään lisäämään limakalvopuhdistumaa, ovat CF:n hoidon peruspilareita.(24) Keuhkoputkien hygieniassa käytetään erilaisia hengityshoitotekniikoita. 23) Perinteisiin tekniikoihin kuuluvat asentotyhjennys ja rintakehän lyöminen (thoracic percussion) eri anatomisissa asennoissa, jotta helpotetaan eritteiden poistumista painovoiman avulla. Vaikka näiden tekniikoiden hyödyistä on näyttöä, ne voivat johtaa hypoksiaan (erityisesti vaikeista sairauksista kärsivillä potilailla) tai gastroesofageaaliseen refluksitautiin. Lisäksi nämä tekniikat ovat aikaa vieviä, eikä niitä voida suorittaa ilman apua, mikä tekee potilaat riippuvaisiksi hoitajista ja heikentää hoitomyöntyvyyttä. Kun potilas siirtyy aikuisuuteen, itsenäisyydestä tulee ensisijainen tavoite. Viime aikoina on kehitetty hengityshoitotekniikoita, jotka mahdollistavat keuhkoputkien hygienian ilman apua. Tällaisia tekniikoita ovat muun muassa seuraavat: autogeeninen tyhjennys, modifioitu autogeeninen tyhjennys, aktiivinen hengityssykli, pakotettu uloshengitys, positiivinen uloshengityspaine maskin avulla, suun kautta värähtelevien laitteiden käyttö, korkeataajuuksiset rintakehän kompressiot ja keuhkojen sisäinen perkussiivinen ventilaatio. Potilasta on ohjattava tekniikoiden/tekniikoiden yhdistelmien valinnassa ja häntä on opastettava manööverien oikeassa suorittamisessa. Hoidon tiheyden ja keston on oltava yksilöllinen. Potilaat, joilla on vähäisiä hengitystieoireita, saattavat tarvita vain yhden hengityshoitokerran päivässä, kun taas potilaat, joilla on vaikeampi keuhkosairaus tai joilla on paljon eritystä, saattavat tarvita kolme tai useampia hoitokertoja päivässä.(24)
Fyysinen aktiivisuus lisää hengitysteiden puhdistumista ja muodostaa tärkeän apuvälineen keuhkoputkien hygieniatoimenpiteille. Liikunta vaimentaa keuhkojen toiminnan heikkenemistä, parantaa kardiovaskulaarista suorituskykyä, lisää toimintakykyä ja parantaa elämänlaatua. Siksi liikuntaa suositellaan CF:ää sairastaville aikuispotilaille. 8) Potilaat, joilla on vaikeampi keuhkosairaus, on arvioitava sen määrittämiseksi, tarvitaanko liikunnan aikana happilisää. 41) Keuhkokuntoutusohjelmista on hyötyä CF:ää sairastaville potilaille. 8)
Mukolyyttiset aineet
Ysköksen epänormaali viskositeetti CF:ssä johtuu neutrofiilien aikaansaamasta solunulkoisen DNA:n vapautumisesta. Inhaloitavan ihmisen rekombinanttisen DNaasin käyttö vähentää CF:n ysköksen viskositeettia hajottamalla solunulkoista DNA:ta pieniksi fragmenteiksi. Yli 5-vuotiailla potilailla, joiden FEV1 on yli 40 % ennustetusta, DNaasi on osoittautunut hyödylliseksi, sillä se vähentää keuhkosairauden pahenemisvaiheita 22 % ja parantaa FEV1:tä 5,8 %. Potilailla, joilla on vaikeampi keuhkosairaus (FEV1 < 40 % ennustetusta), on havaittu keuhkojen toiminnallista hyötyä, mutta pahenemisvaiheet eivät vähentyneet. DNaasin suositeltu annos on 2,5 mg (sumutettuna, kerran päivässä). Tärkeimmät haittavaikutukset ovat käheys, äänen muuttuminen ja nielutulehdus. Suurimmassa osassa tapauksista nämä oireet ovat itsestään rajoittuvia.(24)
Hypertonisen keittosuolaliuoksen sumuttaminen lisää värekarvojen kulkeutumista, parantaa ysköksen reologisia ominaisuuksia ja parantaa hengitysteiden pinnan kosteutta. Nebulointi 3-7-prosenttisella suolaliuoksella parantaa limakalvopuhdistumaa ja keuhkojen toimintaa lyhyessä ajassa. 42) Eräässä hiljattain tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa tutkittiin 4 ml:n 7-prosenttisen hypertonisen suolaliuoksen nebulointia, jota annettiin 48 viikon ajan. 43) Kirjoittajat osoittivat, että keuhkojen toiminta parani merkittävästi, pahenemisvaiheiden määrä väheni 56 prosenttia eikä bakteeri-infektio tai tulehdus pahentunut. Näin ollen CF-potilailla hypertonisen suolaliuoksen sumuttaminen, jota edeltää keuhkoputkia laajentavan lääkkeen inhalaatio, on turvallinen ja edullinen hoito, joka tarjoaa terapeuttisia hyötyjä, jotka näyttävät olevan riippumattomia DNaasin käytöstä.(43)
Vaikka sumutettua N-asetyylikysteiiniä on käytetty vähentämään ysköksen viskositeettia CF-potilailla, on vain vähän näyttöä sen käytön tueksi. Lisäksi N-asetyylikysteiini saattaa ärsyttää hengitysteitä ja aiheuttaa bronkospasmia. Myöskään suun kautta otettavan N-asetyylikysteiinin käytölle ei ole perusteita. 23,24)
Bronchodilataattorit
Bronchiaalinen hyperreaktiivisuus on varsin yleistä CF-potilailla, ja sitä esiintyy noin puolella CF-potilaista. Siksi inhaloitavia keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä on käytetty osana CF:n vakiohoitoa. 24) 2 Useimmiten käytetyt aineet ovat lyhytvaikutteisia 2agonisteja. Niitä käytetään yleensä ennen hengityshoitoa hengitysteiden puhdistumisen helpottamiseksi.(8) Suurimmalla osalla potilaista toimintakyky paranee lyhytvaikutteisen 2agonistin antamisen jälkeen. Vaikka tietoja ipratropiumbromidin käytöstä keuhkoputkia laajentavana lääkkeenä CF-potilailla on vain vähän ja ne ovat kiistanalaisia, useimmissa tutkimuksissa raportoidaan vaatimaton toiminnallinen hyöty. Siksi keuhkoputkien hyperreaktiivisuus olisi arvioitava kaikilla CF-potilailla, ja terapeuttinen keuhkoputkia laajentava koe olisi tehtävä.(23)
Tulehduksenvastaiset aineet
Etsitään tulehduksenvastaista strategiaa, joka pysäyttäisi patofysiologisen prosessin etenemisen CF:ssä, on ollut lukuisten tutkimusten kohteena. Näistä ponnisteluista huolimatta tähän tarkoitukseen tehokasta ja turvallista lääkettä ei ole vielä löydetty.(44)
Vaikka suun kautta otettavat kortikosteroidit annoksella 1-2 mg/kg vuoropäivinä näyttävät hidastavan keuhkosairauden etenemistä, hyötyjen vastapainona ovat merkittävät haittavaikutukset, erityisesti kaihin kehittyminen ja kasvun heikkeneminen. Systeemisten kortikosteroidien käytöstä CF:n pahenemisvaiheiden hoidossa on toistaiseksi vain vähän näyttöä. Systeemisiä kortikosteroideja on kuitenkin käytetty terapeuttisena resurssina potilailla, joilla on vaikeita pahenemisvaiheita, erityisesti keuhkoputkien hyperreaktiivisuuden yhteydessä. 23)
Inhaloitavia kortikosteroideja on myös tutkittu CF:n hoidossa tavoitteena vähentää tulehdusprosessia ja keuhkovaurioita. Tämänhetkinen näyttö on kuitenkin riittämätöntä sen selvittämiseksi, onko sen käytöstä hyötyä.(45)
Korkeita ibuprofeeniannoksia (20-30 mg/kg/vrk) tutkittiin CF-potilailla, ja niiden todettiin alentavan FEV1:n alenemisnopeutta, vähentävän sairaalahoitojaksojen määrää ja parantavan ravitsemustilaa. Tällaisilla annoksilla ibuprofeeni kuitenkin myös kaksinkertaisti munuaisten vajaatoiminnan ja ruoansulatuskanavan verenvuodon esiintyvyyden, mikä rajoittaa sen käyttöä. Myös annettavan lääkkeen seerumipitoisuuksia on seurattava. Eräässä katsausartikkelissa osoitettiin, ettei ibuprofeenin käyttöä kliinisessä käytännössä suositella näytön perusteella.(46)
Muita tulehduskipulääkkeitä on tutkittu CF:ssä paljon vähemmän. Vaikka montelukasti vähentää eosinofiilistä tulehdusta CF:ssä, kliininen näyttö aiheesta ei ole yksiselitteistä.(44)
Ravitsemustuki
Ravitsemustilalla on tärkeä merkitys CF:n kliiniseen kulkuun. Ravitsemustilan heikkeneminen johtaa keuhkojen toiminnan muutoksiin ja vaikuttaa potilaan selviytymiseen. Ravitsemustoimenpiteet olisi aloitettava varhaisessa vaiheessa, jotta voidaan välttää keuhkojen toiminnan heikkeneminen ja vaikuttaa myönteisesti eloonjäämiseen. Jokaisen CF-potilaan ravitsemustilaa olisi arvioitava säännöllisesti ravitsemustilan seuraamiseksi ja riittävän kalorien saannin varmistamiseksi. 20 Suositukseen kuuluu runsasrasvainen ruokavalio, jossa 35-40 prosenttia kaloreista tulee rasvasta. 8 CF-potilaat saattavat tarvita 120-150 prosenttia arvioidusta päivittäisestä vähimmäistarpeesta. Energiantarpeen likimääräinen arvio voidaan tehdä seuraavan yhtälön avulla: kokonaisenergiankulutus = perusaineenvaihdunta x 1,1 (huono imeytymiskerroin) x 1,5-1,7 (aktiivisuuskerroin) + 200-400 kcal/vrk.(47)
Kaupallisia suun kautta otettavia lisäravinteita voidaan käyttää valikoiduissa tapauksissa.(8) Näitä potilaita voidaan seurata määrittämällä kolmen päivän saanti tai käyttämällä 24 tunnin muistitietokyselyä yhdessä antropometrisen arvioinnin (painoindeksi, käsivarren ympärysmitta, käsivarren keskimmäisen lihaksen ympärysmitta, kolmipäisen ihopoimun paksuus ja laihtumisprosentti), kehon koostumuksen analyysin (sähköinen bioimpedanssi) ja perifeerisen lihasvoiman (kädenpuristusvoiman) määrityksen kanssa. Tavoitteena on pitää painoindeksi 20-25 kg/m2 , ja painoindeksi alle 19 kg/m2 on merkki merkittävästä aliravitsemuksesta ja aggressiivisen ravitsemustoiminnan tarpeesta. Eksokriinisen haiman vajaatoiminnan ja CF:hen liittyvän diabetes mellituksen hoito ovat myös tärkeitä osia ravitsemuksellisesta lähestymistavasta.(47)
Hapen lisäys
Kuumeisen infektion keuhkokomponentti on etenevä, ja pisimmälle edenneissä vaiheissa siihen liittyy hypoksemiaa ja keuhkoverenpainetautia.(23) Hypoksemian hoito on ratkaisevaa, jotta keuhkoverenpainetaudin eteneminen hidastuu. CF:n happihoidosta on kuitenkin vain vähän tietoa.(8) Siksi CF:n jatkuvan happihoidon kriteerit on ekstrapoloitu kroonista obstruktiivista keuhkosairautta koskevista tutkimuksista: valtimoveren happiosapaine alle 55 mmHg hereilläoloaikana ja huoneilmassa; valtimoveren happiosapaine alle 59 mmHg alaraajaturvotuksen yhteydessä; polysytemia; elektrokardiografiset/ekokardiografiset todisteet laajentuneista oikeista sydämen kammioista tai keuhkoverenpainetauti. Joillakin CF-potilailla esiintyy myös hypoksemiaa vain liikunnan aikana tai nukkuessa. Happihoito liikunnan aikana on aiheellista, jos happisaturaatio laskee alle 90 prosenttiin. Yöllinen happihoito on aiheellista, jos happisaturaatio on alle 90 % vähintään 10 %:n ajan unen kokonaisajasta.(8) Jatkuva positiivinen hengitystiepaineistus unen aikana saattaa olla tarpeen joissakin erityistilanteissa. Noninvasiivinen mekaaninen ventilaatio voi olla tilapäinen tukitoimenpide kroonista hengitysvajausta sairastaville potilaille, jotka odottavat keuhkonsiirtoa.(24)
Käyttäytyminen ekstrapulmonaalisten ilmenemismuotojen hoidossa
Kuumeista keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden, joilla on eksokriinisen haiman vajaatoiminnan fenotyyppi, on saatava aterioihinsa ja välipaloihinsa lisäannosteltavaa pancreatic-entsyymiä. Alkuvaiheen aikuisten entsyymiannokset ovat noin 500 U lipaasia/kg/ateria ja 250 U lipaasia/kg/välipala. Annoksia on mukautettava kliinisten tarpeiden mukaan enintään 2500 U lipaasia/kg/ateria ja 1250 U lipaasia/kg/välipala. Haiman vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on alttius lipidiliukoisten A-, D-, E- ja K-vitamiinien huonoon imeytymiseen.(8)
20-25 %:lle CF-potilaista kehittyy maksasairaus. Kuitenkin vain 6-8 % kehittyy kirroosiksi. Maksan toimintakokeilla on alhainen herkkyys ja spesifisyys diagnoosin suhteen. Ultraäänipisteytysjärjestelmä voisi helpottaa kroonisen maksasairauden tunnistamista aikuisilla. Ursodeoksikolihapon hyödyistä CF:hen liittyvässä maksasairaudessa on näyttöä. Sopiva annos on 20 mg/kg/vrk kahdessa annoksessa. Maksansiirto on ollut tärkeä hoitostrategia CF-potilaiden hoidossa, joilla on pitkälle edennyt krooninen maksasairaus.(8)
Diabeteksen ja glukoosi-intoleranssin esiintyvyys kasvaa iän myötä. Kliininen tila ja keuhkojen toiminta heikkenevät diabeteksen diagnoosia edeltävinä vuosina, mikä huonontaa selviytymistä. Säännöllinen seuranta suun kautta tehtävillä glukoosinsietokokeilla mahdollistaa varhaisen insuliinin käytön.(48,49)
Osteoporoosin esiintyvyys aikuisilla CF-potilailla vaihtelee 38 prosentista 77 prosenttiin. Luustosairauden ennaltaehkäisyn periaatteet koostuvat voimakkaasta valppaudesta erityisesti murrosiässä, johon liittyy liikuntaa ja kalsiumin sekä D- ja K-vitamiinien lisäravinteiden antamista. Oraaliset tai suonensisäisesti annettavat bisfosfonaatit ovat käyttökelpoisia vakiintuneen sairauden hoidossa.(50)
Infertiliteettiä esiintyy 95 %:lla CF-tautia sairastavista miehistä. Miehen hedelmättömyys johtuu sukuelinten poikkeavuuksista, jotka johtavat obstruktiiviseen atsoospermiaan.(51,52) Siittiöiden puuttuminen vahvistaa hedelmättömyyden. Spermatozoa voidaan saada käyttämällä tekniikoita, kuten mikrokirurgista siemennesteen aspiraatiota lisäkiveksestä, perkutaanista siemennesteen aspiraatiota lisäkiveksestä ja kivesten biopsiaa. Tällaiset potilaat voivat saattaa kumppaninsa raskaaksi avustetun hedelmöityksen avulla, johon liittyy siittiöiden intrasytoplasminen injektio munasoluun. Tämä on kuitenkin kallis prosessi, jota on saatavilla vain suurissa keskuksissa, ja onnistumisprosentti on vain 12-45 prosenttia sykliä kohti.(53)
Vaikka CF:n yhteydessä on raportoitu naisten heikentyneestä hedelmällisyydestä, tämä on kyseenalaistettu. Ehkäisymenetelmän valinta on vaikeaa, ja se on tehtävä yksilöllisesti. Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden käyttö voi johtaa diabeteksen pahenemiseen sekä huonoon imeytymiseen ja maksan toimintahäiriöihin. Laajakirjoisten antibioottien käyttö saattaa kuitenkin vaikuttaa suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden imeytymiseen ja tehoon. CF-potilaiden sikiön ja äidin raskauden aikaiset tulokset ovat yleensä suotuisat. Raskaus on suurentunut riski CF-potilailla, joilla on pitkälle edennyt keuhkosairaus (FEV1 < 50 % ennustetusta), diabetes mellitus tai aliravitsemus. Kliinisen vasta-aiheen raja-arvoja raskauden kliiniselle vasta-aiheelle ei kuitenkaan ole vahvistettu. 53)
Pediatrisen tiimin siirtyminen aikuisten tiimiin
Prosessi, jossa CF-potilaiden terveydenhoito siirretään eri ikäryhmiä hoitavien tiimien välillä, on tärkeä strategia, jota on kehitettävä kaikissa CF-hoitokeskuksissa. Sen lisäksi, että etuna on lähestymistapa, joka on suunnattu enemmän tiettyihin ikään liittyviin kliinisiin ongelmiin, aikuisten ohjelmassa olisi asetettava etusijalle yksilön riippumattomuus ja itsenäisyys. Vaikka on ehdotettu, että siirtymisen pitäisi tapahtua 16-18 vuoden iässä, olisi oltava joustavuutta potilaan kypsyys ja kliininen tila huomioon ottaen.(54) Yleensä siirtyminen edellyttää taudin kliinistä vakautta. Potilaat, joilla on vakavia pahenemisvaiheita tai terminaalitauti, sekä potilaat, jotka ovat elinsiirtoa odottavien listalla, eivät ole ehdokkaita siirtoon.(8)
Keuhkonsiirto
Keuhkonsiirron tiedetään liittyvän pidemmälle edennyttä keuhkosairautta sairastavien potilaiden suurempaan eloonjäämiseen ja parempaan elämänlaatuun. CF:n märkivän luonteen vuoksi on tarpeen tehdä molemminpuolinen pneumonektomia, jotta vältetään infektio siirretyssä keuhkossa. Yleisimmin käytetty tekniikka on molemminpuolinen keuhkonsiirto, jossa käytetään peräkkäistä molemminpuolista kirurgista toimenpidettä, jossa käytetään ruumiista peräisin olevaa luovuttajaa. Elävältä luovuttajalta saatu keuhkolohkonsiirto on vaihtoehto erityisesti potilaille, jotka eivät voi odottaa luovuttajaa, vaikka se edellyttää, että vastaanottaja on lyhytkasvuinen ja että hänen tilavuutensa on verrannollinen siirrettävien elinten tilavuuteen.(55) Potilaan soveltuvuuskriteerit ovat seuraavat: FEV1 < 30 % ennustetusta; vaikea hypoksemia; hyperkapnia; etenevä toiminnallinen vaurio tai pahenemisvaiheiden sairaalahoidon keston ja tiheyden lisääntyminen; hengenvaaralliset keuhkokomplikaatiot, kuten hemoptyysi; ja bakteeripatogeenien lisääntynyt antibioottiresistenssi.(56) CF-potilaiden pidemmän elossaoloajan vuoksi FEV1 < 30 % ennustetusta on kyseenalaistettu elinsiirtoehdokkuuden kriteerinä.(55) Luotettavammaksi kriteeriksi on ehdotettu keuhkojen toiminnan heikkenemisnopeutta. Kuolleisuuden vertailua ja ennustamista varten on ehdotettu uutta mallia, joka perustuu useiden kliinisten ja toiminnallisten muuttujien pisteytykseen. Viiden vuoden eloonjäämisprosentin elinsiirron jälkeen on raportoitu olevan 50 %.(55)
Edistyneisyys ja tulevaisuudennäkymät
Viimeaikaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 2-18-vuotiaita CF-potilaita, joilla ei ollut P. aeruginosa -kolonisaatiota, kävi ilmi, että rokottaminen P. aeruginosa -mikrobiologian tutkimukseen perustuvalla kaksiarvoisella P. aeruginosa -rokotteella osoitti, että rokottaminen P. aeruginosa flagellum -rokotteella vähennettiin tehokkaasti P. aeruginosa -infektioriskiä, ja se saattaisi siksi lisätä tällaisten potilaiden eloonjäämisikää.(57)
Geeniterapian periaatteeseen kuuluu RNA:n tai DNA:n tuominen hengitysteiden epiteelisoluihin geneettisen vian kompensoimiseksi. Teknisiin vaikeuksiin kuuluu tarve jatkuvaan uudelleen antamiseen kohdesolujen vaihtuvuuden vuoksi. Lisäksi geneettisen materiaalin on voitettava systeeminen ja paikallinen keuhkojen puolustusjärjestelmä. Virusvektoreiden käyttö geneettisen materiaalin antamiseen on tehokkaampaa. Ei ole kuitenkaan löydetty keinoa välttää immunologista vastetta, joka ilmenee uudelleen antamisen yhteydessä. Vaikka muiden kuin virusvektoreiden käyttö aiheuttaa paljon lievemmän immunologisen vasteen, se on vähemmän tehokas. Lisäksi CFTR:n vähäinen ilmentyminen ja keuhkosairauden episodimainen kulku vaikeuttavat tavanomaisten tulosten käyttämistä geeniterapian tehokkuuden mittareina. Siksi geeniterapiasta ei ole vielä tullut kliinistä todellisuutta lukuisista kliinisistä kokeista huolimatta.(58,59)
Yksi mahdollinen hoitomuoto on kantasoluhoito. Aikuisten luuytimestä tai napanuoraverestä peräisin olevat erilaiset solupopulaatiot saattavat paikallistaa erilaisia elimiä ja saada tiettyjen aikuisten elinten solujen fenotyyppisiä ja toiminnallisia ominaisuuksia. Tämä mahdollistaisi geneettisen vian korjaamisen hengitysteiden epiteelisolujen uusiutumisen kautta.(60) Tietämys keuhkojen kantasoluista on kuitenkin melko vähäistä, ja tällainen tutkimus on vasta alkuvaiheessa.(58,59)
Johtopäätökset
Mikäli CF:stä on nyt tullut myös aikuisten sairaus, sen hoito edellyttää keuhkolääkäreiden ja muiden kuin lasten erikoislääkäreiden osallistumista. Taudin keuhkokomponentin vakiohoitoon kuuluu antibioottihoito, keuhkoputkien hygienia, liikunta, limaa poistavat aineet, keuhkoputkia laajentavat lääkkeet, happihoito, tulehduskipulääkkeet ja ravitsemuksellinen tuki. Näiden toimenpiteiden asianmukainen käyttö johtaa aikuisten CF-potilaiden suurempaan eloonjäämiseen ja parempaan elämänlaatuun.
1. Aikuisten CF-potilaiden eloonjääminen ja elämänlaatu paranevat. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum in: Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Ionikanavat – perustutkimus ja kliiniset sairaudet. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum in: N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. Biosynteesireitin viallinen happamoituminen kystisessä fibroosissa. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Kystinen fibroosi. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. Mikä on kystisen fibroosin diagnoosi? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Review.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de avaliação de gravidade da fibrose cística: Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286-98.
7. Andersen DH. Haiman kystinen fibroosi ja sen yhteys keliakiaan: kliininen ja patologinen tutkimus. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Kystisen fibroosin hoito aikuisille: konsensuskonferenssin raportti. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. Kystisen fibroosin diagnoosi: konsensuslausunto. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. Kystisen fibroosin diagnoosi, CFTR:ään liittyvä sairaus ja seulonta. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variantit kystisen fibroosin fenotyypit ilman CFTR-mutaatioita. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Kystisen fibroosin ”ei-klassisten” muotojen piirteitä omaavien potilaiden fenotyyppinen ja geneettinen luonnehdinta. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, ym. kystisen fibroosin kaltainen sairaus, joka ei liity kystisen fibroosin transmembraaniseen konduktiosäätimeen. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Genotyyppianalyysin käytön sudenkuoppa kystisen fibroosin ainoana diagnostisena kriteerinä. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Kystisen fibroosin kliiniset ilmenemismuodot potilailla, joilla diagnoosi on tehty aikuisiässä. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Aikuispotilailla diagnosoitu kystinen fibroosi. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Kystisen fibroosin diagnoosin saaneiden aikuisten terveydentila ja sosiodemografiset ominaisuudet 18 vuoden iän jälkeen. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cística em adultos: aspectos clínicos e espirométricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Kystinen fibroosi aikuisilla. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Konsensuskomitea. Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden hoitostandardit: eurooppalainen konsensus. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden keuhkosairauksien hoito. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum in: N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Kystinen fibroosi. Lancet. 2003; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. Kystisen fibroosin keuhkosairauden standardihoito. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Kystinen fibroosi aikuisilla. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. s. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Kystisen fibroosin perushoidot. Toimiiko vakiohoito? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Keuhkoinfektioiden patofysiologia ja hoito kystisessä fibroosissa. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Nykyiset ja uudet mikrobilääkkeet. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. Mikä on ”keuhkojen pahenemisvaihe” kystisessä fibroosissa? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Características dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus ja MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Staphylococcus aureus -bakteerin pienten pesäkevarianttien kantojen jatkuva infektio kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognosis in cystic fibrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Jatkuvan antistafylokokkihoidon vaikutus P. aeruginosa -hankintanopeuteen kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Kystisen fibroosin profylaktiset antibiootit. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa ja muut kuolleisuutta ja sairastavuutta ennustavat tekijät pienillä lapsilla, joilla on kystinen fibroosi. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Pseudomonas aeruginosa -taudin pitkittäisarviointi pienillä lapsilla, joilla on kystinen fibroosi. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: kliininen tutkimus. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Kystinen fibroosi. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, ym. inhaloitavan tobramysiinin merkittävä mikrobiologinen vaikutus pienillä lapsilla, joilla on kystinen fibroosi. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Makrolidit kystisessä fibroosissa. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submáxima de exercício em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Nebuloitu hypertoninen suolaliuos kystisen fibroosin hoidossa. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in characteristics inhalated cystic fibrosis patients. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Tulehduskipulääkkeet. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhaloitavat kortikosteroidit kystisen fibroosin hoidossa. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Suun kautta otettava ei-steroidinen tulehduskipulääkehoito kystisen fibroosin hoidossa. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Ravitsemus. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Kystinen fibroosi aikuisilla. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 289-307.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes kystisessä fibroosissa. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Niveltulehdus, vaskuliitti ja luusairaus. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertility in male with cystic fibrosis. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. Hedelmällinen mies, jolla on kystinen fibroosi: molekyyligeneettinen analyysi. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Hedelmällisyys ja raskaus: ikääntyvän kystisen fibroosipopulaation yhteisiä huolenaiheita. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Aikuisten sosiaaliset kysymykset. In: Yankaskas JR, Knowles MR, editors. Kystinen fibroosi aikuisilla. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden keuhkonsiirron edistyminen. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Keuhkonsiirto kystisessä fibroosissa: konsensuskonferenssin lausunto. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M; Flagella Vaccine Trial Study Groupin puolesta. Kaksoissokkoutettu satunnaistettu plasebokontrolloitu vaiheen III tutkimus Pseudomonas aeruginosa flagella -rokotteesta kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Uudet hoitomuodot kystisen fibroosin hoidossa: geeni- ja kantasoluhoidon uusi kehitys. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Geeni- ja kantasoluhoito. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Correspondence to:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
Sähköposti: [email protected]
Lähetetty: 29. heinäkuuta 2007
Hyväksytty tarkistuksen jälkeen: 28. elokuuta 2007
