Placentan rakenne, toiminta ja lääkeaineiden siirtyminen

• Placenta on äidin ja sikiön välinen rajapinta.

• Istukan toimintoihin kuuluvat kaasujen vaihto, aineenvaihdunta, hormonien eritys ja sikiön suojaaminen.

• Ravintoaineiden ja lääkeaineiden siirtyminen istukan läpi tapahtuu passiivisen diffuusion, fasilitoidun diffuusion, aktiivisen kulkeutumisen ja pinosytoosin avulla.

• Lääkkeiden siirtyminen istukan kautta riippuu istukkakalvon fysikaalisista ominaisuuksista ja lääkkeen farmakologisista ominaisuuksista.

• Lähes kaikki anestesia-aineet läpäisevät istukan helposti, lukuun ottamatta neuromuskulaarisia salpaajia.

Äidin kohdun verenkierto on synnytyksen aikana ∼600 ml min-1 , josta 80 % kulkee istukkaan. Kohdun ja istukan verenkierrossa ei ole autoregulaatiota, joten virtaus on suoraan yhteydessä kohdun keskimääräiseen perfuusiopaineeseen ja käänteisesti yhteydessä kohdun verisuoniresistanssiin. Äidin hypotensio ja kohdun paineen nousu kohdun supistusten aikana voivat näin ollen vähentää verenkiertoa uteroplacentaalisessa verenkierrossa. Koska uteroplacentaalisissa valtimoissa on α-adrenergisiä reseptoreita, sympaattinen stimulaatio (esim. vasopressorilääkkeillä) voi johtaa kohdun valtimoiden vasokonstriktioon2.

Istukan toiminnot

Kaasunvaihto

Sikiön keuhkot eivät osallistu kaasunvaihtoon kohdussa ollessaan, joten istukka vastaa kokonaan hapen ja hiilidioksidin siirtymisestä kehittyvään sikiöön ja sikiöstä pois.

Happi

Happi on pieni molekyyli, joka läpäisee istukan helposti passiivisen diffuusion avulla. Hapen siirtyminen riippuu pääasiassa hapen osapainegradientista äidin veren välitilassa ja sikiön veren välillä napavaltimoissa (∼4 kPa).

Hapen siirtymistä sikiöön tehostaa Bohrin vaikutus. Äidin ja sikiön rajapinnassa äidin veri ottaa hiilidioksidia ja muuttuu happamoituvaksi. Tämä aiheuttaa äidin happi-hemoglobiinin dissosiaatiokäyrän siirtymisen oikealle, mikä suosii hapen vapautumista sikiöön. Samaan aikaan sikiön veri vapauttaa hiilidioksidia ja muuttuu emäksisemmäksi. Tämä johtaa sikiön käyrän siirtymiseen vasemmalle, mikä suosii sikiön hapenottoa. Tätä ilmiötä kutsutaan kaksois-Bohr-ilmiöksi. Hapen siirtymistä äidistä sikiöön edistää myös sikiön hemoglobiinin läsnäolo, joka siirtää sikiön hapen ja hemoglobiinin dissosiaatiokäyrää entisestään vasemmalle.3

Hiilidioksidi

Hiilidioksidi läpäisee istukan helposti myös passiivisen diffuusion avulla. Siirtyminen sikiöstä äitiin riippuu pääasiassa hiilidioksidin osapainegradientista sikiön veren välillä napavaltimoissa ja äidin veren välillä välitilassa (∼1,8 kPa).

Hiilidioksidin siirtymistä sikiöstä äitiin helpottaa Haldane-ilmiö (hapettoman veren lisääntynyt kyky kuljettaa hiilidioksidia verrattuna hapekkaaseen vereen). Kun äidin veri vapauttaa happea (tuottaen deoksihemoglobiinia), se pystyy kuljettamaan enemmän hiilidioksidia bikarbonaattina ja karbamiinihämoglobiinina. Samaan aikaan, kun sikiön veri ottaa happea muodostaakseen oksihemoglobiinia, sen affiniteetti hiilidioksidia kohtaan vähenee, joten se luovuttaa hiilidioksidia äidille. Näiden kahden tapahtuman yhdistelmää kutsutaan ”kaksois-Haldane-ilmiöksi”.3

Metabolinen siirtyminen

Glukoosi

Sikiöllä on hyvin vähän kapasiteettia glukoneogeneesiin, joten äidin glukoosi muodostaa sen pääasiallisen energianlähteen. Glukoosin passiivinen diffuusio istukan läpi ei riitä tyydyttämään sikiön tarpeita, ja siksi tarvitaan helpotettua diffuusiota, jossa käytetään erilaisia glukoosin kuljettajia.4,5

Aminohapot

Sikiön proteiinisynteesiä varten tarvittavat aminohapot siirretään äidistä sikiöön aktiivisen kuljetuksen avulla. On olemassa useita anionisille, kationisille ja neutraaleille aminohapoille spesifisiä kuljettajaproteiineja. Monet näistä proteiineista kuljettavat aminohappoja yhdessä natriumin kanssa: natriumin kulkeutuminen pitoisuusgradienttiaan pitkin vetää aminohappoja soluihin.4,5

Rasvahapot

Rasvahapot ovat tärkeitä solujen viestinvälitykseen osallistuvien yhdisteiden (esim. prostaglandiinien ja leukotrieenien) synteesissä sekä sikiön fosfolipidien, biologisten kalvojen ja myeliinin tuotannossa. Lipoproteiinilipaasi, entsyymi, joka pilkkoo lipoproteiineja vapaiksi rasvahapoiksi, sijaitsee istukan äidin pinnalla.4 Vapaat rasvahapot ja glyseroli siirtyvät äidistä sikiöön pääasiassa yksinkertaisella diffuusiolla, mutta myös rasvahappoja sitovien proteiinien avulla.4,5,5

Elektrolyytit, vitamiinit ja vesi

Natrium- ja kloridi-ionit siirtyvät istukan läpi pääasiassa passiivisen diffuusion avulla, vaikka aktiivisella kuljetuksella voi olla merkitystä. Kalsiumionit, rauta ja vitamiinit siirtyvät aktiivisen kuljettajavälitteisen kuljetuksen avulla. Vesi liikkuu yksinkertaisella diffuusiolla hydrostaattisen ja osmoottisen painegradientin mukaan. Tietyt trofoblastin vesikanavaproteiinit voivat auttaa sen kulkua6.

Endokriininen toiminta

Istukka on endokriininen elin, joka tuottaa useita tärkeitä peptidi- ja steroidihormoneja.

Ihmiskoriongonadotropiini

Ihmiskoriongonadotropiini (HCG, Human Chorionic Gonadotropin, HCG:n) on alkuraskauden glykoproteiinihormoni, jota synkyytiotropoblasti tuottaa alkuraskauden aikana. Tuotannon huippu on ∼8 raskausviikolla. HCG stimuloi keltarauhaskudosta erittämään progesteronia, jota tarvitaan raskauden elinkelpoisuuden ylläpitämiseen.6 HCG:n osoittaminen virtsasta on kaupallisten raskaustestipakkausten perusta.

Ihmisen istukan laktogeeni

Ihmisen istukan laktogeeni (HPL) on niin ikään syncytiotrofoblastin tuottama hormoni. Se vähentää äidin insuliiniherkkyyttä, mikä johtaa äidin veren glukoosipitoisuuden nousuun. Se stimuloi sikiön keuhkojen surfaktantin tuotantoa ja adrenokortikotrofisten hormonien synteesiä ja edistää äidin rintojen kehitystä maidontuotantoa varten.6 HPL muuttaa äidin hiilihydraattien pääkäyttäjästä rasvahappojen käyttäjäksi, jolloin sikiölle säästyy glukoosia.

Ihmisen kasvuhormonivariantti

Ihmisen kasvuhormonivariantti syntyy synkyytiotrofoblastissa, ja se vaikuttaa istukan omaan kasvuun. Se myös stimuloi äidin glukoneogeneesiä ja lipolyysiä, mikä optimoi ravintoaineiden saatavuuden kehittyvälle sikiölle.6

Östrogeenit ja progesteroni

Kahdeksannen raskausviikon loppuun asti keltarauhanen erittää progesteronia. Istukka ottaa vähitellen tämän tehtävän hoitaakseen, ja progesteronin tuotanto lisääntyy juuri ennen synnytystä. Progesteroni on tärkeää kohdun supistumisen ja synnytyksen käynnistymisen ehkäisemisessä. Estrogeenit stimuloivat kohdun kasvua ja maitorauhasten kehitystä.

Immunologinen tehtävä

Vaikka suurin osa proteiineista on liian suuria läpäistääkseen istukkabarrierin, äidin IgG-vasta-aineet voivat kulkeutua äidistä sikiöön pinosytoosin välityksellä tarjoten passiivista immuniteettia ensimmäisten elinkuukausien aikana. Synkyytiotrofoblastilla on reseptoreita IgG:n Fc-fragmenteille; sitoutunut IgG endosytoituu sitten vesikkeliin ennen kuin se vapautuu eksosytoosin kautta sikiön vereen.2 Tämä siirtyminen alkaa raskauden alkuvaiheessa ja lisääntyy eksponentiaalisesti kolmannella raskauskolmanneksella.7 Vasta-aineet, jotka aiheuttavat äidin autoimmuunisairauksia (esim. myasthenia gravis), voivat myös ylittää istukan ja vaikuttaa sikiöön.2

Placentaalinen lääkeaineiden siirtyminen

Vähän kaikki lääkkeet kulkevat lopulta istukan kautta sikiöön. Joissakin tapauksissa tämä transplacentaalinen siirtyminen voi olla hyödyllistä, ja lääkkeitä voidaan antaa äidille tarkoituksellisesti tiettyjen sikiön sairauksien hoitamiseksi. Äidille voidaan esimerkiksi antaa steroideja sikiön keuhkojen kypsymisen edistämiseksi ja sydänlääkkeitä sikiön rytmihäiriöiden hallitsemiseksi.

Lääkkeiden transplacentaalisella kulkeutumisella voi kuitenkin olla myös haitallisia vaikutuksia sikiöön, mukaan lukien teratogeenisuus tai sikiön kasvun ja kehityksen heikentyminen. Suurin riski lääkkeiden haitallisista vaikutuksista sikiöön on todennäköisesti organogeneesin aikana, joka tapahtuu ensimmäisellä raskauskolmanneksella. Lääkkeiden vaikutukset sikiöön voivat olla joko suoria tai ne voivat välittyä kohdun ja istukan välisen verenkierron muutoksen kautta.

Tunnistetaan kolme erilaista lääkkeiden siirtymistä istukan läpi:8

• Täydellinen siirtyminen (tyypin 1 lääkkeet): esimerkiksi tiopentaalinen

  • Lääkkeet, joilla on tällainen siirtyminen, läpäisevät istukan nopeasti, jolloin farmakologisesti merkittävät pitoisuudet tasaantuvat äidin ja sikiön veressä.

• Ylittävä siirtyminen (tyypin 2 lääkkeet): esimerkiksi ketamiini

  • Nämä lääkkeet ylittävät istukan saavuttaen suuremmat pitoisuudet sikiön veressä kuin äidin veressä.

• Epätäydellinen siirtyminen (tyypin 3 lääkeaineet): esimerkiksi sukkinyylikoliini

  • Nämä lääkeaineet eivät pysty läpäisemään istukkaa kokonaan, jolloin pitoisuudet äidin veressä ovat suurempia kuin sikiön veressä.

Lääkkeiden siirtymismekanismit

Lääkkeiden, jotka siirtyvät äidin verestä sikiön vereen, on kulkeuduttava välitilaan ja läpäistävä synsytiotrofoblastin, sikiön sidekudoksen ja sikiön kapillaarien endoteelin läpi. Istukan kautta tapahtuvan lääkkeensiirron nopeutta rajoittava este on suonikalvoja peittävä synkyytiotrofoblastisolujen kerros. Taulukossa 1 luetellaan tekijät, jotka vaikuttavat lääkkeen siirtymiseen istukan läpi.

Lääkeaineen kulkeutumisessa istukan läpi on neljä tärkeintä mekanismia9 (Kuva. 2).

Yksinkertainen diffuusio: esim. midatsolaami ja parasetamoli

Useimmat lääkkeet (erityisesti tyypin 1 lääkkeet) ylittävät istukan tällä mekanismilla. Siirtyminen tapahtuu joko transsellulaarisesti synsytiotrofoblastikerroksen läpi tai parasellulaarisesti kalvoon sisällytettyjen vesikanavien kautta.10 Diffuusio ei vaadi energian syöttöä, vaan se on riippuvainen istukan läpi kulkevasta konsentraatiogradientista, jossa lääkeaine siirtyy passiivisesti korkean konsentraation alueilta matalan konsentraation alueille.

Normaalissa istukassa villuksen pinta-ala ja istukan verenkierto kasvavat raskauden myötä. Istukkakalvot myös ohenevat ja sytotrofoblastikerros häviää lähes kokonaan. Nämä muutokset lisäävät lääkkeiden ja ravintoaineiden passiivista diffuusiota kasvavaan sikiöön. Istukkaan vaikuttavat infektioprosessit voivat johtaa istukkakalvojen paksuuden lisääntymiseen, mikä vähentää passiivista diffuusiota niiden läpi.

Diffuusiovakio, k, sisältää erilaisia fysikaalis-kemiallisia lääkeaineominaisuuksia. Näitä ovat mm:

• Molekyylipaino

  Lääkkeet, joiden molekyylipaino on <500 Da, diffundoituvat helposti istukan läpi. Useimpien anestesiakäytännössä käytettävien lääkkeiden molekyylipaino on <500 Da.

• Lipidiliukoisuus

  Lipofiiliset molekyylit diffundoituvat helposti lipidikalvojen läpi, joista istukka on yksi.

• Ionisoitumisaste

  Vaikka osittain ionisoidun lääkeaineen ei-ionisoitunut fraktio läpäisee istukkakalvon. Lääkeaineen ionisoitumisaste riippuu sen pKa:sta ja äidin veren pH:sta. Useimmat anestesiakäytännössä käytettävät lääkkeet ovat heikosti ionisoituneita veressä, ja siksi ne diffundoituvat helposti istukan läpi. Poikkeuksena ovat neuromuskulaariset salpaajat, jotka ovat voimakkaasti ionisoituneita ja joiden siirtyminen on siksi vähäistä. Jos äidin veren pH-arvo muuttuu (esim. synnytyksen aikana), lääkeaineen ionisoitumisasteessa ja siirtymisessä voi tapahtua muutoksia.

• Proteiiniin sitoutuminen

  Proteiiniin sitoutuneet lääkeaineet eivät diffundoi istukan läpi; vain lääkeaineen vapaa, sitoutumaton osa pääsee vapaasti solukalvojen läpi. Proteiiniin sitoutuminen on muuttunut useissa patologisissa tiloissa. Esimerkiksi seerumin alhainen albumiinipitoisuus pre-eklampsiassa johtaa siihen, että sitoutumattoman lääkeaineen osuus on suurempi ja edistää siten lääkeaineen kulkeutumista istukan läpi.

Helpotettu diffuusio: esim. kefalosporiinit ja glukokortikoidit

Lääkkeet, jotka ovat rakenteellisesti sukua endogeenisille yhdisteille, kulkeutuvat usein helpotetun diffuusion avulla. Tämäntyyppinen kuljetus tarvitsee istukassa olevan kantaja-aineen, joka helpottaa siirtymistä istukan läpi. Energian syöttöä ei tässäkään tapauksessa tarvita, koska lääkkeen siirtyminen tapahtuu pitoisuusgradienttia pitkin. Helpotettu diffuusio estyy, jos kantajamolekyylit kyllästyvät sekä lääkkeen että niiden käytöstä kilpailevien endogeenisten substraattien vuoksi.8

Aktiivinen kuljetus: esim. noradrenaliini ja dopamiini

Aktiivinen kuljetus käyttää energiaa, tavallisesti ATP:n muodossa, aineiden kuljettamiseen konsentraatio- tai sähkökemiallista gradienttia vastaan. Kuljetus on kuljettajavälitteistä ja kyllästyvää, ja toisiinsa liittyvien molekyylien välillä on kilpailua. Aktiivisia lääkekuljettajia on sekä äidin että sikiön puolella istukkakalvoja, ja ne voivat kuljettaa lääkkeitä äidistä sikiöön ja päinvastoin.

Istukasta on tunnistettu laaja valikoima aktiivisia kuljettajia, joihin kuuluvat p-glykoproteiini (osallistuu lääkkeiden, kuten digoksiinin, deksametasonin, siklosporiini A:n ja kemoterapeuttisten aineiden, kuten vinkristiinin ja vinblastiinin, siirtoon) ja moniresistenssiproteiinit 1-3 (osallistuvat lääkkeiden, kuten metotreksaatin ja HIV-proteaasin estäjien, siirtoon).8,11 Lääkeainekuljettajien ilmentyminen ja jakautuminen istukassa voi vaihdella raskauden mukaan.

Pinosytoosi

Pinosytoosissa lääkeaineet kietoutuvat kokonaan kalvon invaginaatioihin ja vapautuvat sitten solun toiselle puolelle. Tästä siirtymistavasta ja niistä lääkeaineista, jotka ylittävät istukan tällä mekanismilla, tiedetään hyvin vähän.

Puudutuslääkkeiden siirtyminen istukkaan

Induktiolääkkeet

Tiopentaali on synnyttäjillä yleisimmin käytetty induktiolääke. Se on hyvin lipidiliukoinen heikko happo, joka on 61 %:sti yhdistynyt plasman pH:ssa ja 75 %:sti sitoutunut plasman albumiiniin. Se läpäisee istukan nopeasti, ja vastasyntynyt poistuu siitä nopeasti synnytyksen jälkeen.12 Propofoli on myös hyvin lipidiliukoinen ja läpäisee istukan helposti. Se on yhdistetty Apgarin pisteiden ohimenevään alenemiseen ja neurologisiin vaikutuksiin vastasyntyneellä.

Inhalaatioaineet

Haihtuvat anestesia-aineet läpäisevät helposti istukan, koska ne ovat hyvin lipidiliukoisia ja niiden molekyylipaino on pieni. Pidempi annos-antoväli johtaa suurempaan siirtymiseen ja siten suurempaan sedatiiviseen vaikutukseen vastasyntyneeseen. Myös typpioksidi läpäisee istukan nopeasti. Diffuusiohypoksiaa voi esiintyä vastasyntyneillä, jotka altistuvat dityppioksidille välittömästi ennen synnytystä, minkä vuoksi lisähappea saatetaan tarvita.

Neuromuskulaariset salpaajat

Neuromuskulaariset salpaajat ovat suuria, huonosti lipidiliukoisia ja voimakkaasti ionisoituneita molekyylejä. Ne läpäisevät istukan hyvin hitaasti eivätkä aiheuta merkittäviä kliinisiä ongelmia vastasyntyneelle.13

Opioidit

Kaikki opioidit läpäisevät istukan merkittävissä määrin. Meperidiiniä käytetään yleisesti synnytyksen aikana. Se sitoutuu 50-prosenttisesti plasman proteiineihin ja läpäisee istukan helposti. Maksimaalinen imeytyminen sikiön kudoksiin tapahtuu 2-3 tuntia äidin i.m.-annoksen jälkeen, ja tämä on aika, jolloin vastasyntyneen hengityslama on todennäköisin. Haitalliset vaikutukset voivat kestää 72 tuntia tai kauemmin synnytyksen jälkeen, ja ne johtuvat sekä meperidiinin että sen metaboliitin, normeperidiinin, pidentyneestä puoliintumisajasta vastasyntyneessä.14 Morfiini on vähemmän lipidiliukoinen, mutta koska se sitoutuu heikosti proteiineihin, se läpäisee istukan helposti. Fentanyyli on hyvin lipidiliukoinen ja läpäisee istukan nopeasti. Remifentaniili läpäisee istukan, mutta sikiö metaboloituu nopeasti, eikä sen käyttöön synnytysanalgesiaan ole yhdistetty haitallisia vaikutuksia vastasyntyneeseen.

Lokaalipuudutusaineet

Jotta epiduraalisesti annetut paikallispuudutusaineet vaikuttaisivat sikiöön, niiden on imeydyttävä systeemiseen verenkiertoon ennen istukan siirtymistä. Paikallispuudutteet ovat heikkoja emäksiä, ja niiden ionisoitumisaste on suhteellisen alhainen fysiologisessa pH:ssa. Bupivakaiini ja ropivakaiini ovat hyvin lipidiliukoisia, mutta niiden proteiinisidonta on voimakasta. Jonkin verran systeemistä imeytymistä tapahtuu suurten epiduraalisten laskimoverkostojen kautta, minkä jälkeen ne siirtyvät istukan läpi yksinkertaisen diffuusion avulla. Lidokaiini on vähemmän lipidiliukoinen kuin bupivakaiini, mutta sen proteiinisidonta on vähäisempää, joten myös se läpäisee istukan.

Paikallispuudutusaineet voivat kerääntyä sikiöön ”ionien vangitsemisen” vuoksi, jos sikiö muuttuu asidoosiseksi. Ionien vangitseminen tapahtuu, kun sikiön alentunut pH tuottaa suuremman osuuden ionisoituneesta lääkeaineesta, joka ei sitten pysty kulkemaan istukan läpi.3

Antikolinergiset lääkeaineet

Antikolinergisten lääkeaineiden kulkeutuminen istukan läpi jäljittelee näiden lääkeaineiden kulkeutumista veri-aivoesteen läpi. Glykopyrrolaatti on kvaternäärinen ammoniumyhdiste, joka on täysin ionisoitunut ja siirtyy siksi huonosti istukan läpi. Atropiini on lipidiliukoinen tertiäärinen amiini, jonka istukan kautta tapahtuva siirtyminen on täydellistä.15

Neostigmiini

Neostigmiini on kvaternaarinen ammoniumyhdiste, mutta se on pieni molekyyli, joka pystyy ylittämään istukan nopeammin kuin glykopyrrolaatti.13 Muutamissa tapauksissa, joissa neostigmiiniä on käytetty yhdessä glykopyrrolaatin kanssa ei-depolarisoivan neuromuskulaarisen eston kumoamiseksi raskauden aikana, on raportoitu sikiön syvästä bradykardiasta.13,15,15 Näin ollen raskaudenaikaisessa yleisanestesiassa, jossa vauvan on tarkoitus pysyä kohdussa, voi olla suositeltavaa käyttää neostigmiiniä yhdessä atropiinin kanssa eikä yhdessä glykopyrrolaatin kanssa.

Bentsodiatsepiinit

Bentsodiatsepiinit ovat erittäin lipidiliukoisia ja yhdisteisiä, joten ne diffundoituvat nopeasti ja täydellisesti istukan läpi.

Vasoaktiiviset lääkeaineet

Sympatomimeetteja, kuten efedriiniä ja fenyyliefriiniä, käytetään yleisesti hoidettaessa synnyttäjän hypotensiota alueellisessa puudutuksessa. Efedriini nostaa äidin valtimopaineita pääasiassa lisäämällä sydämen ulostulovirtausta sydämen β-1-reseptoreiden kautta, ja pienempi osa johtuu α-1-reseptorin stimulaation kautta tapahtuvasta vasokonstriktiosta. Sillä on minimaalinen vaikutus uteroplacentaaliseen verenkiertoon. Se läpäisee helposti istukan, ja sen on osoitettu liittyvän napavaltimon pH:n alenemiseen, mikä johtuu todennäköisesti sikiön aineenvaihdunnan lisääntymisestä. Fenyyliefriini nostaa äidin valtimopainetta vasokonstriktion kautta vaikuttamalla suoraan α-1-reseptoreihin. Sen on osoitettu ehkäisevän äidin hypotensiota aiheuttamatta sikiön asidoosia, kun se yhdistetään nopeaan kristalloidi-infuusioon välittömästi spinaalipuudutteen injektion jälkeen.16

Yhteenveto

Istukka on merkittävä elin, jolla on elintärkeä rooli sikiön tyydyttävän kasvun ja kehityksen varmistamisessa. Tarvitaan lisätutkimuksia, jotta ymmärrämme paremmin transplacentaalisen lääkkeiden siirtymisen molekyylimekanismeja ja tapoja, joilla lääkkeet voivat vaikuttaa sikiön terveyteen ja hyvinvointiin.

Erityisilmoitus

Ei ole ilmoitettu.