Keskustelu
Tässä tutkimuksessa on osoitettu, että valproaatin saanti raskauden aikana liittyi ilmeisesti suurempaan sikiön epämuodostumien riskiin kuin epileptikkoraskauksissa, joissa ei ollut käytetty AED-lääkkeitä; tosin ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä, koska käsittelemättömän raskauden ryhmässä oli mukana pieniä määriä. Samankaltaisia tuloksia on saatu aikaisemmissa tutkimuksissa (Kaneko ym. 1992, 1999; Lindhout ym. 1992; Kaneko ja Kondo 1995; Samrén ym. 1997, 1999; Morell 2003). Tässä tutkimuksessa osoitettiin kuitenkin myös, että raskaudenaikaiseen valproaattialtistukseen liittyi huomattavasti suurempi sikiön epämuodostumien riski kuin altistukseen muille nykyisin käytössä oleville AED-lääkkeille. Aiemmat tutkimukset ovat joskus sisältäneet tähän suuntaan viittaavia tietoja (Kaneko ym. 1999; Samrén ym. 1999), mutta tätä nimenomaista asiaa ei näytä aiemmin analysoidun tilastollisesti. Vaikka tässä tutkimuksessa sikiön epämuodostumariski valproaattia lukuun ottamatta AED-lääkkeille altistuneissa raskauksissa näytti samankaltaiselta kuin epilepsiaa sairastavien naisten hoitamattomissa raskauksissa, jälkimmäinen johtopäätös perustui väistämättä pieneen hoitamattomien raskauksien aineistoon, ja se on ristiriidassa kirjallisuudessa havaitun yleisen suuntauksen kanssa. Siihen ei näyttäisi olevan viisasta luottaa, ellei sitä voida vahvistaa suuremmalla havaintojoukolla. Erilaisia epämuodostumia, kuten selkärankahalkio, todettiin esiintyneen näissä valproaatille altistuneissa raskauksissa, eikä foolihapon saanti näyttänyt antaneen mitään selvää suojaa niiden esiintymistä vastaan.
Tässä tutkimuksessa todettiin myös, että sikiön epämuodostumiin johtaneiden raskauksien määrä oli suhteellisen tasainen natriumvalproaattiannoksilla noin 1400 mg:aan vuorokaudessa asti, mutta että määrä lisääntyi asteittain ja ilmeisesti annokseen sidottuna sen jälkeen, kun lääkkeen vuorokausiannos ylitti tämän rajan. Tällaisen annosriippuvuuden ja ilmeisen raja-arvon suhteellisen turvallisten ja suhteellisen vaarallisten valproaattiannosten välillä ovat havainneet muutkin (Samrén ym. 1997, 1999; Kaneko ym. 1999), jotka ovat asettaneet raja-arvoksi 1000 mg:n päiväannoksen. Ei ole kuitenkaan aina selvää, koskeeko tämä arvo valproiinihappoa vai sen natriumsuolaa, jolla on suurempi molekyylipaino. Aikaisemmassa analyysissä, jossa analysoitiin sitä osaa nykyisistä tiedoista, joka oli tuolloin saatavilla, todettiin, että näennäinen raja-arvo on 1100 mg natriumvalproaattiannosta päivässä (Vajda ym. 2004). Tässä tutkimuksessa sikiön epämuodostumien määrä oli tilastollisesti merkitsevästi korkeampi alle 1400 mg:n päivittäisen valproaattiannoksen raja-arvon verrattuna muiden AED-lääkkeiden kuin valproaatin määrään. Tilastollisesti merkitsevästi korkeampaa epämuodostumien määrää ei kuitenkaan havaittu, jos vertailukohtana käytettiin hoitamattomien epileptisten raskauksien epämuodostumien määrää. Tämän tutkimuksen perusteella on vaikea tietää, pitäisikö alle 1000-1400 mg:n valproaattiannoksia päivässä pitää sikiön kannalta turvallisina. Tässä vaiheessa tietämyksen karttumista ja siihen asti, kunnes on saatavilla ja analysoitu lisää tietoja, ehkäpä arvioimalla muita mahdollisia sekoittavia tekijöitä, voi olla järkevää pitää mitä tahansa valproaattiannosta raskauden aikana suurempana sikiön epämuodostumariskinä kuin epämuodostumariskiä, joka liittyy muihin yleisesti käytettyihin AED-lääkkeisiin.
Näennäinen raja-arvo, joka erottaa toisistaan suhteellisen tasaisen epämuodostumariskin pienemmillä valproaattiannoksilla ja asteittain kasvavan riskin suuremmilla annoksilla, voi vaikuttaa yllättävältä. Valproaatin metabolian vallitseva reitti, ainakin ei-raskaudenaikaisessa tilassa, pyrkii kuitenkin muuttumaan rasvahappojen β-oksidaatiosta O-glukuronidaatioon suunnilleen tässä samassa valproaattiannoksen kynnysarvossa (Dickinson ym. 1989). Tällaisella annoksella elimistön β-oksidaatiokapasiteetti lääkettä kohtaan näyttää lähestyvän kyllästymistä. Näin ollen kaikki valproaatin lisäkuormitus voi kilpailla yhä enemmän endogeenisten rasvahapoista peräisin olevien β-oksidaation substraattien kanssa, ja yhden tai useamman näistä substraateista kertyminen voi vahingoittaa sikiötä.
Kun otetaan huomioon raskaudenaikaiseen valproaattialtistukseen liittyvät huomattavat kokonaisriskit sikiön epämuodostuneista sikiövaurioista, kysymystä lääkkeen käytöstä raskaana oleville naisille on arvioitava uudelleen. On otettava huomioon, että seuraava keskustelu perustuu edellä mainittujen tutkimusten pohjalta esitettyihin teoreettisiin pohdintoihin ja että toistaiseksi ei ole kliiniseen kokemukseen perustuvaa näyttöä siitä, että jäljempänä ehdotetut toimintatavat osoittautuisivat turvallisemmiksi tai muuten tyydyttävämmiksi raskaana oleville naisille tai heidän jälkeläisilleen kuin nykyinen hoitokäytäntö.
Jos valproaattia alle 1400 mg:n vuorokausiannoksilla tai ehkä 1000 mg:n vuorokausiannoksilla pidetään turvallisena raskauden aikana, vaikuttaa kohtuulliselta aloittaa hoito kyseisellä lääkkeellä silloin, kun se on indikoitu hedelmällisessä iässä oleville naisille, kunhan annos voidaan pitää lisääntyneen epämuodostumariskin kynnysarvon alapuolella. Jos tällainen annos osoittautuu kliinisesti riittämättömäksi, valproaatin rinnalle voidaan lisätä toinen mahdollisesti sopiva lääke, erityisesti jos valproaattiannosta voidaan pienentää tai se voidaan korvata. Toimitetut tiedot viittaavat siihen, että tällainen AED-yhdistelmähoito ei todennäköisesti lisää sikiön epämuodostumariskiä. Jos viime kädessä ei ole muuta vaihtoehtoa kuin käyttää suurempia valproaattiannoksia, potilaalle on kerrottava mahdollisista sikiövaaroista ja riskin suuruudesta kuvassa 2 esitetyn kaltaisten tietojen perusteella. Jos raskautta suunnitellaan ja valproaattiannos on kynnysarvon alapuolella, lisätoimenpiteitä ei tarvita. Kynnysarvon ylittäviä annoksia on pienennettävä ennen raskauden alkamista. Jos annoksen pienentäminen johtaa kouristuskohtausten hallinnan heikkenemiseen, voidaan lisätä sopivia vaihtoehtoisia AED-lääkkeitä, jos niitä on saatavilla. Jos tämä osoittautuu epätyydyttäväksi, potilaan on oltava valmis hyväksymään kohtaustiheyden ja mahdollisesti myös kohtausten vaikeusasteen lisääntyminen raskauden aikana tai jatkamaan suuremmalla valproaattiannoksella ja joko luopumaan raskaudesta tai hyväksymään sikiön epämuodostumariskit. Jos potilas on jo raskaana, valproaattiannosta on pienennettävä alle sen rajan, jonka uskotaan olevan suurentuneen epämuodostumariskin kynnysarvo, ja tarvittaessa on lisättävä toinen lääke potilaan häiriön hallitsemiseksi. Ennen valproaattiannoksen pienentämistä potilaalle on kerrottava riskeistä ja kouristuskohtausten heikentyneen hallinnan sosiaalisista vaikutuksista. Jos potilas on kuitenkin tullut raskauden ensimmäisen kolmanneksen jälkeen, on todennäköisesti liian myöhäistä, että annoksen pienentäminen hyödyttäisi sikiötä. Kuviossa 2 esitetyt tiedot antavat tällöin perustan neuvoa potilasta olemassa olevasta epämuodostumariskistä ja kannustaa potilasta laatimaan asianmukaisen hoitosuunnitelman mahdollista myöhempää raskautta varten.
Toisaalta, jos valproaattia pidetään millä tahansa annoksella sikiölle kohtuuttoman vaarallisena, voidaan väittää, että lääkettä ei pitäisi määrätä hedelmällisessä iässä oleville naisille, ennen kuin kaikki sopivat vaihtoehtoiset aineet on kokeiltu. Tämä pätee jopa nuoruusiän myokloniseen epilepsiaan tai poissaolokohtauksiin, joissa valproaatti olisi muuten ensisijainen lääke. Jos valproaattia on käytettävä, sen annos on pidettävä mahdollisimman pienenä. Naisille, jotka käyttävät valproaattia ja suunnittelevat raskautta, näyttäisi olevan parempi lopettaa lääkkeen käyttö ja korvata se jollakin vaihtoehtoisella lääkkeellä. Jos valproaattia käyttävän naisen raskaus alkaa raskauden ensimmäisellä kolmanneksella, erityisesti jos raskaus alkaa raskauden alkuvaiheessa, tai jos valproaattiannos on suuri, olisi parempi lopettaa lääkkeen käyttö nopeasti, vaikka tämä altistaa äidin vaaroille, vaikka toinen AED-valmiste korvattaisiinkin. Valproaatin saanti olisi lopetettava äkillisesti sairaalassa vieroituskohtausten vaaran vähentämiseksi ja tehokkaamman hoidon mahdollistamiseksi, jos niitä ilmenee. Jos ensimmäinen kohtaus ilmenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen jälkeen, on todennäköisesti liian myöhäistä, jotta valproaatin lopettamisesta olisi hyötyä.
Käytettävissä on useita vakiintuneita vaihtoehtoisia lääkeaineita, joiden kokonaisteho on verrattavissa valproaattiin osittaisen (lokalisaatioon liittyvän) epilepsian hoidossa. Yleistyneissä epilepsioissa, joissa valproaatti on tehokkain lääke, vaihtoehtoiset vaihtoehdot ovat rajallisemmat. Epilepsian lisäksi muihin häiriöihin, joihin valproaattia voitaisiin käyttää raskauden aikana (esim. migreenin ennaltaehkäisyyn, neuropaattiseen kipuun ja kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön), sovellettaisiin samankaltaisia periaatteita kuin edellä on käsitelty, vaikkakin sovitettuna hoidettavien häiriöiden erilaisiin luonnollisiin kehityskulkuihin.
Kun lisätietoa kertyy, edellä käsiteltyihin asioihin liittyvät näkökohdat voivat muuttua, ja asianmukaista hoitoa koskevat päätökset voivat muuttua helpoimmiksi ja perustua pikemminkin todellisiin kokemuksiin kuin teoreettisiin ennusteisiin. Tällä hetkellä lääkärit ja heidän naispotilaansa joutuvat tekemään vaikeita päätöksiä tasapainoillessaan niiden etujen välillä, joita valproaattihoito voi tarjota äideille tai potentiaalisille äideille, niiden haittojen välillä, joita valproaatin lopettaminen voi aiheuttaa äideille, ja niiden vaarojen välillä, joita valproaatin käyttö voi aiheuttaa sikiöille.
