Mitogeeni-aktivoidut proteiinikinaasimoduulit (MAPK-moduulit), jotka sisältävät kolme peräkkäin aktivoituvaa proteiinikinaasia, ovat avainkomponentteja useissa elintärkeissä signaalinvälitysreiteissä, jotka säätelevät prosesseja, kuten solujen proliferaatiota, solujen erilaistumista ja solukuolemaa eukaryooteissa hiivasta ihmiseen (kuva 1) (Qi ja Elion 2005; Raman ym. 2007; Keshet ja Seger 2010). Kukin kaskadi käynnistyy tietyistä solunulkoisista vihjeistä ja johtaa tietyn MAPK:n aktivoitumiseen MAPK-kinaasikinaasin (MAPKKK) ja MAPK-kinaasin (MAPKK) peräkkäisen aktivoitumisen jälkeen (kuva 1). MAPKKK aktivoituu tyypillisesti vuorovaikutuksesta pienen GTPaasin kanssa ja/tai proteiinikinaasien suorittamasta fosforylaatiosta solupintareseptoreista alaspäin (Cuevas ym. 2007). MAPKKK fosforyloi ja aktivoi suoraan MAPKK:n, joka puolestaan aktivoi MAPK:n aktivointisegmentissä olevan konservoidun tripeptidi-TxY-motiivin kaksoisfosforyloinnilla. Kun MAPK on aktivoitunut, se fosforyloi erilaisia substraatteja sytosolissa ja ytimessä saadakseen aikaan muutoksia proteiinien toiminnassa ja geeniekspressiossa, jotka toteuttavat asianmukaisen biologisen vasteen. MAPK:t sisältävät yleensä telakoitumispaikkoja MAPKK:ille ja substraateille, jotka mahdollistavat korkea-affiniteettiset proteiini-proteiini-interaktiot, joilla varmistetaan sekä se, että ne aktivoituvat tietyn ylävirran MAPKK:n toimesta (Bardwell ja Thorner 1996) että se, että ne tunnistavat spesifisiä alavirran kohteita (Tanoue ja Nishida 2003).
MAPK-radat.
MAP-kinaasit voidaan ryhmitellä kolmeen pääperheeseen. Nisäkkäillä nämä ovat ERK:t (ekstrasellulaarisen signaalin säätelemät kinaasit), JNK:t (Jun amino-terminaaliset kinaasit) ja p38/SAPK:t (stressin aktivoimat proteiinikinaasit). ERK-perheen jäsenillä on TEY-motiivi aktivaatiosegmentissä, ja ne voidaan jakaa kahteen ryhmään: klassiset ERK:t, jotka koostuvat pääasiassa kinaasidomeenista (ERK1 ja ERK2), ja suuremmat ERK:t (kuten ERK5), jotka sisältävät paljon pidemmän sekvenssin kinaasidomeenin karboksiterminaalisesti (Zhang ja Dong 2007). Klassinen ERK1/2-moduuli (kuva 2) reagoi ensisijaisesti kasvutekijöihin ja mitogeeneihin indusoidakseen solujen kasvua ja erilaistumista (McKay ja Morrison 2007; Shaul ja Seger 2007). Tämän moduulin tärkeitä edeltäviä säätelijöitä ovat solupinnan reseptorit, kuten reseptorityrosiinikinaasit (RTK:t), G-proteiinikytkentäiset reseptorit (GPCR:t) ja integriinit, sekä pienet GTPaasit Ras ja Rap. Klassisen ERK1/2-moduulin MAPKK:t ovat MEK1 ja MEK2, ja MAPKKK:iin kuuluvat Raf-perheen jäsenet, Mos ja Tpl2.
ErK-MAPK-reitti.
JNK-perheen jäsenet sisältävät aktivointisegmentissä TPY-motiivin, ja heihin kuuluvat muun muassa JNK1, JNK2 ja JNK3. JNK-moduuli (kuva 3) aktivoituu ympäristöstressien (ionisoiva säteily, kuumuus, oksidatiivinen stressi ja DNA-vaurio) ja tulehdussytokiinien sekä kasvutekijöiden vaikutuksesta, ja JNK-moduuliin suuntautuvaan signalointiin osallistuvat usein Rho-perheen GTPaasit Cdc42 ja Rac (Johnson ja Nakamura 2007). JNK-moduulilla on tärkeä rooli apoptoosissa, tulehduksessa, sytokiinituotannossa ja aineenvaihdunnassa (Dhanasekaran ja Reddy 2008; Huang ym. 2009; Rincon ja Davis 2009). JNK-moduulin MAPKK:t ovat MKK4 ja MKK7, ja MAPKKK:t ovat MEKK1 ja MEKK4, MLK2 ja MLK3, ASK1, TAK1 ja Tpl2.
JNK:n MAPK-reitti.
P38-perheen jäsenillä on TGY-motiivi aktivaatiosegmentissä, ja niihin kuuluvat p38α, p38β, p38γ ja p38δ. JNK-moduulien tavoin p38-moduulit (kuva 4) aktivoituvat voimakkaasti ympäristöstressin ja tulehdussytokiinien vaikutuksesta. p38:n aktivaatio vaikuttaa tulehdukseen, apoptoosiin, solujen erilaistumiseen ja solusyklin säätelyyn (Cuenda ja Rousseau 2007; Cuadrado ja Nebreda 2010). P38-moduulien ensisijaiset MAPKK:t ovat MKK3 ja MKK6, ja MAPKKK:hon kuuluvat MLK2 ja MLK3, MEKK:t, ASK:t, TAK1 sekä TAO1 ja TAO2. Tärkeitä substraatteja p38-signaloinnissa ovat myötävirran kinaasit MK2/3, PRAK ja MSK1 ja MSK2 sekä erilaiset transkriptiotekijät.
P38 MAPK-reitti.
Kaikille MAPK-moduuleille on identifioitu spesifiset telinemäiset valkuaisproteiinit (Good ym. 2011), jotka telakoituvat yhteen vähintään kahteen moduulin ydinkinaasista. Nämä telineet edistävät MAPK-signalointia lisäämällä komponenttien paikallista pitoisuutta, tarjoamalla kaskadiaktivaation alueellista ajallista säätelyä ja/tai lokalisoimalla moduulin tiettyihin solupaikkoihin tai substraatteihin. MAPK-kaskadin signalointiin osallistuvia telineproteiineja ovat muun muassa KSR ja MP1 ERK-moduulissa, JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 ja POSH JNK-moduulissa sekä JIP2, JIP4 ja OSM p38-moduulissa (Dhanasekaran ym. 2007).
