Polykystiset munasarjat ja toistuvat keskenmenot – uudelleenarviointi

Abstract

Polykystisten munasarjojen (PCO) esiintyvyys selvitettiin 2199 peräkkäisellä naisella (mediaani-ikä 33 vuotta; vaihteluväli 19-46 vuotta), joilla oli ollut toistuvia keskenmenoja (mediaani 3; 3-14). PCO-diagnoosi tehtiin, jos munasarjojen tilavuus oli suurentunut (>9 ml), yhdessä tasossa oli ≥10 halkaisijaltaan 2-8 mm:n kystaa ja strooman tiheys oli lisääntynyt. Kohorttitutkimuksessa tutkittiin 486:n sellaisen naisen prospektiivinen raskaustulos, jotka olivat fosfolipidivasta-aineet negatiivisia ja jotka eivät saaneet farmakologista hoitoa seuraavan raskauden aikana. PCO:n esiintyvyys oli 40,7 % (895/2199). Elävänä syntyneiden määrä oli samanlainen PCO:ta sairastavilla naisilla (60,9 %; 142/233) kuin naisilla, joiden munasarjojen morfologia oli normaali (58,5 %; 148/253; ei merkitsevää). Seerumin kohonnut luteinisoivan hormonin pitoisuus (>10 IU/l) tai seerumin kohonnut testosteronipitoisuus (>3 nmol/l) eivät olleet yhteydessä lisääntyneeseen keskenmenojen määrään. Munasarjojen polykystinen morfologia ei ennusta raskaudenkeskeytystä niiden ovulatoristen naisten keskuudessa, joilla on toistuvia keskenmenoja ja jotka tulevat spontaanisti raskaaksi. Etsitään edelleen spesifistä endokriinistä poikkeavuutta, joka voisi jakaa PCO:ta sairastavat naiset niihin, joilla on hyvä ja niihin, joilla on huonompi ennuste tulevan onnistuneen raskauden suhteen.

Esittely

Toistuva keskenmeno eli kolmen tai useamman peräkkäisen raskauden menetys koskettaa 1 %:a raskautta yrittävistä pareista. Koska tämä luku on huomattavasti suurempi kuin pelkän sattuman perusteella odotettavissa oleva luku (0,34 %), osalla pareista on todennäköisesti jokin pysyvä peruspoikkeavuus, joka selittää toistuvat raskaudenkeskeytykset. Polykystiset munasarjat (PCO) ovat yleisin ultraäänitutkimuksessa todettu poikkeavuus naisilla, joilla on toistuvia keskenmenoja (Sagle ym., 1988; Clifford ym., 1994).

Naiset, joilla on PCO, muodostavat heterogeenisen ryhmän. Toisessa ääripäässä ovat ne, joilla on krooninen anovulaatio ja hyperandrogenismi, ja toisessa ääripäässä on paljon suurempi määrä niitä, joilla on PCO:n morfologia ultraäänitutkimuksessa, mutta ei kuukautisia tai biokemiallisia poikkeavuuksia (Franks, 1995). Aiemmissa tutkimuksissa on raportoitu, että naisilla, joilla on joko luteinisoivan hormonin (LH) hyperseeraus tai hyperandrogeenisuus, jotka ovat kaksi klassista PCO:n yhteydessä esiintyvää endokrinopatiaa, on suurentunut keskenmenon riski joko spontaanin tai avusteisen hedelmöityksen jälkeen (Stanger ja Yovich, 1985; Howles ym., 1987; Homburg ym., 1988; Regan ym., 1990). Tuoreessa prospektiivisessa satunnaistetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa raportoitiin kuitenkin, että raskautta edeltävä korkean endogeenisen LH:n aivolisäkkeen suppressio ei paranna elävänä syntyneiden naisten elävänä syntyneiden osuutta naisilla, joilla on toistuva keskenmeno ja PCO ja joilla on hypersekretoitunut LH (Clifford ym., 1996) (Clifford ym., 1996).

Kysyimmekin, ennustaako PCO:n morfologia itsessään epäsuotuisaa raskauden lopputulosta ovulaatiohäiriöisten naisten joukossa, joilla on aiemmin ollut toistuvia keskenmenoja ja joiden kohdalla on tapahtunut keskenmenoja, ja jotka ovat hedelmöittyneet spontaanisti. Toissijaisina tavoitteina oli selvittää i) PCO:n esiintyvyys toistuvasta keskenmenosta kärsivien naisten keskuudessa ja ii) toistuvasta keskenmenosta ja PCO:sta kärsivien naisten biokemiallinen profiili.

Aineisto ja menetelmät

Koehenkilöt

Munasarjojen morfologia määritettiin 2199:ltä peräkkäiseltä naiselta (keski-ikä 33 vuotta; vaihteluväli 19-46), joilla oli ollut toistuva keskenmeno (mediaani 3; 3-14) ja jotka otettiin vastaan keskenmenoihin erikoistuneessa klinikassamme vuosina 1991-1999. Olemme aiemmin raportoineet PCO-morfologian esiintyvyydestä 500 ensimmäisellä näistä naisista (Clifford ym., 1994). Näistä naisista 486:n, jotka i) tulivat raskaaksi spontaanisti, ii) olivat fosfolipidivasta-aineiden (aPL) suhteen negatiivisia ja iii) eivät saaneet farmakologista hoitoa seuraavan raskautensa aikana, prospektiiviset raskaustulokset tutkittiin. Kaikilla naisilla oli ultraäänitutkimuksessa normaalin muotoinen kohtuontelo ja normaali perifeerisen veren karyotyyppi, samoin kuin heidän kumppaneillaan.

PCO:n diagnosointi

Lantion ultraäänitutkimuksen suorittivat koulutetut lantion ultraäänitutkimuksen tekijät Ultramark 9 -laitteella (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, Yhdysvallat) joko 3,5 MHz:n vatsaontelon ultraäänitutkimuslaitteella tai 5 MHz:n emätinontelon ultraäänitutkimuslaitteella kuukautiskierron varhaisessa tai keskimmäisessä follikulaarisessa vaiheessa. PCO-diagnoosi tehtiin, jos munasarjojen tilavuus oli suurentunut (>9 ml) ja jos yhdessä tasossa oli ≥10 halkaisijaltaan 2-8 mm:n kystaa ja jos strooman tiheys oli lisääntynyt, mikä määritettiin subjektiivisesti (Adams ym., 1986). Näitä ultraäänikriteerejä on käytetty laajalti eurooppalaisissa tutkimuksissa polykystisten munasarjojen morfologian määrittelyyn (katsaus Kyei-Mensah ym., 1996).

Endokriiniset tutkimukset

Serumin LH- ja testosteronipitoisuudet mitattiin kuukautiskierron follikulaarivaiheessa päivien 5 ja 8 välillä. LH mitattiin heterogeenisella sandwich-magneettierotusmäärityksellä ja testosteroni kompetitiivisella magneettierotusmäärityksellä Technicon Immuno 1 -immunoanalysaattorijärjestelmällä (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA). LH-määrityksen variaatiokerroin oli <3 % ja testosteronimäärityksen 8 %.

Antifosfolipidimääritykset

Kaikki naiset seulottiin aPL:n osalta vähintään kahteen otteeseen >6 viikon välein ennen raskautta. Lupusantikoagulantti (LA) osoitettiin käyttämällä laimennettua Russellin kyykäärmeen myrkkyaikaa (dRVVT) yhdessä verihiutaleiden neutralointimenetelmän kanssa. Potilasnäytteet, joiden dRVVT-suhde (testi/kontrolli) oli ≥1,1, testattiin uudelleen verihiutaleiden neutralointimenetelmällä. Suhteen pienenemistä ≥10 % pidettiin positiivisena LA:n suhteen (Lupus Anticoagulant Working Party on behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Antikardiolipiinivasta-aineet (aCL) tunnistettiin käyttämällä standardoitua entsyymisidonnaista immunosorbenttimääritystä (ELISA). IgG-antikardiolipiinipitoisuus ≥5 GPL-yksikköä ja IgM-antikardiolipiinipitoisuus ≥3 MPL-yksikköä katsottiin positiiviseksi (Khamashta ja Hughes, 1993). Naisilla, joiden testit olivat jatkuvasti positiivisia joko LA:n tai aCL:n suhteen, diagnosoitiin primaarinen fosfolipidivastainen oireyhtymä, ja heitä hoidettiin raskauden aikana aspiriinilla ja hepariinilla.

Hoito raskauden aikana

Kukaan 486 naisesta ei saanut farmakologista hoitoa raskauden aikana, mutta kaikkia rohkaistiin osallistumaan raskauden alkuvaiheen erikoislääkärin vastaanotolle, jossa tarjottiin tukihoitoa ja tehtiin ensimmäisen raskauskolmanneksen ultraäänitutkimuksia.

Statistinen analyysi

Normaalisti jakautuneet jatkuvat muuttujat analysoitiin Studentin t-testillä; muussa tapauksessa käytettiin Mann-Whitneyn U-testiä. Diskreetit muuttujat analysoitiin χ2-testillä.

Tulokset

Munasarjojen polykystisen morfologian esiintyvyys naisilla, joilla oli toistuva keskenmeno, oli 40,7 % (895/2199). Yksipuolisen PCO:n tapauksia ei ollut yhtään. Vaikka keskimääräiset follikulaarivaiheen LH- ja testosteronipitoisuudet olivat PCO:ta sairastavilla naisilla huomattavasti korkeammat kuin naisilla, joilla oli normaalit munasarjat, näiden hormonien keskimääräiset pitoisuudet pysyivät normaalialueella (taulukko I). Kehon painoindeksissä ei ollut merkittävää eroa näiden kahden potilasryhmän välillä (taulukko I).

233 naisen, joilla oli PCO (mediaani-ikä 32 vuotta; vaihteluväli 19-44) ja joilla oli ollut toistuvia keskenmenoja (mediaani 3; 3-14), prospektiivista raskaustulosta verrattiin 253 naisen (mediaani-ikä 33 vuotta; 19-45), joilla oli ollut toistuvia keskenmenoja (mediaani 3; 3-13) ja joilla oli normaali munasarjojen morfologia, raskaudentulokseen (kuva 1). Niiden naisten keskuudessa, jotka eivät ilmoittaneet raskaudesta, PCO:n esiintyvyys (40,3 %; 405/1004) oli samanlainen kuin PCO:n esiintyvyys väestössä tässä tutkimuksessa (40,7 %). Näiden kahden naisryhmän välillä ei ollut merkittävää eroa iässä eikä aiempien keskenmenojen määrässä (taulukko II). Kaikilla naisilla oli pysyvästi negatiiviset aPL-testit, eikä yksikään nainen saanut raskauden aikana farmakologista hoitoa lukuun ottamatta foolihappoa hermostoputkivirheiden ehkäisemiseksi.

Kokonaiselävänä syntyneiden määrä oli samanlainen PCO:ta sairastavilla naisilla (60,9 %; 142/233) kuin naisilla, joilla oli normaalit munasarjat (58,5 %; 148/253; ei merkitsevää). Keskimääräisessä raskausajankohdassa tai keskimääräisessä syntymäpainossa ei ollut merkittävää eroa niiden naisten välillä, joilla oli onnistunut raskaus ja joilla oli PCO, ja niiden naisten välillä, joilla oli normaali munasarjojen morfologia (taulukko III). Molemmissa naisryhmissä suurin osa keskenmenoista tapahtui raskauden ensimmäisellä kolmanneksella (taulukko III). PCO:ta sairastavien ja niiden naisten välillä, joilla oli normaali munasarjojen morfologia, ei ollut merkittävää eroa tulevien elävänä syntyneiden määrässä riippumatta aiempien keskenmenojen määrästä (kuvio 2).

Elävänä syntyneiden määrä oli ilmeisesti korkeampi niillä naisilla, joilla oli kohonnut LH-pitoisuus (>10 IU/l), kuin niillä naisilla, joilla oli matalampi LH-pitoisuus . Tämä ero ei kuitenkaan saavuttanut merkitsevyyttä. Naisilla, joilla oli kohonnut testosteronipitoisuus (>3 nmol/l), oli samanlainen elävänä syntyneiden osuus (69,2 %) kuin naisilla, joilla testosteronipitoisuus oli alhaisempi (66 %; ei merkitsevää). Elävänä syntyneiden määrä oli myös samanlainen naisilla, joiden kierron pituus oli >35 päivää, verrattuna niihin, joiden kierron pituus oli lyhyempi.

Keskustelu

Meidän oma yksikkömme on raportoinut, että PCO:n esiintyvyys valikoimattomassa 257 naisen kohortissa on 23 % (Polson ym., 1988). Tämä on pitkälti sopusoinnussa muiden myöhemmin julkaisemien esiintyvyystietojen kanssa (Farquhar ym., 1994; Koivunen ym., 1999). Historialliseen kohorttiimme verrattuna PCO:n esiintyvyys (40,7 %) on huomattavasti korkeampi naisilla, joilla on toistuva keskenmeno, kuin väestössä yleensä. Paljon pienemmässä tutkimuksessa olemme aiemmin raportoineet, että PCO:n esiintyvyys toistuvasta keskenmenosta kärsivien naisten keskuudessa oli 56 prosenttia (Clifford ym., 1994). Tämä ero saattaa johtua siitä, että tämä paljon suurempi tutkimus kuvastaa tarkemmin PCO:n todellista esiintyvyyttä väestössä toistuvasta keskenmenosta kärsivien naisten keskuudessa. Kuitenkin niiden ovulaatiokykyisten naisten keskuudessa, joilla on ollut toistuvia keskenmenoja ja jotka ovat tulleet spontaanisti raskaaksi, PCO:n morfologia ei sinänsä ennusta lisääntynyttä riskiä tuleville raskaudenmenetyksille. Elävänä syntyneiden naisten todennäköisessä synnytysprosentissa ei myöskään ollut merkittävää eroa niiden naisten välillä, joilla oli kohonnut seerumin follikulaarivaiheen LH-pitoisuus (>10 IU/l) tai kohonnut testosteronipitoisuus (>3 nmol/l), verrattuna niihin, joiden pitoisuudet olivat normaalit. Emme pystyneet vahvistamaan aiempia raportteja, joiden mukaan naisilla, joiden kuukautiskierto oli >35 päivää, oli kohonnut keskenmenon riski verrattuna naisiin, joilla oli lyhyempi kierto (Quenby ja Farquharson, 1993).

Tämä tulos poikkeaa aiemmista tutkimuksista, joissa raportoitiin, että naisilla, joilla oli kohonnut follikulaarivaiheen seerumin LH-pitoisuus, oli kohonnut keskenmenon riski joko spontaanin hedelmöittymisen jälkeen (Regan et al., 1990) tai avustetun hedelmöityksen jälkeen (Howles ym., 1987; Homburg ym., 1988; Hamilton-Fairley ym., 1991). Nämä korkean LH-pitoisuuden ilmeisesti haitalliset vaikutukset kumottiin LH:n suppressiolla gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogeilla (Balen ym., 1993b; Homburg ym., 1993).

Uudemmat tutkimukset eivät ole vahvistaneet näitä alkuperäisiä raportteja, ja niissä on kyseenalaistettu kohonneen LH-pitoisuuden ja toistuvien keskenmenojen välinen yhteys. Naisilla, joilla oli kohonnut seerumin LH-pitoisuus, ei ollut merkittävää eroa tulevan raskauden tuloksessa verrattuna naisiin, joiden LH-pitoisuus oli normaali (Tulppala ym., 1993). Samanlainen tulos raportoitiin myöhemmin (Liddell ym., 1997). Molemmissa näissä tutkimuksissa oli mukana vain naisia, joilla oli kolme tai useampia peräkkäisiä raskaudenkeskeytyksiä.

LH:n mittaaminen on edelleen kiistanalainen alue. Aikaisemmissa tutkimuksissa LH-pitoisuudet määritettiin klassisella radioimmunomäärityksellä, kun taas uudemmissa tutkimuksissa on käytetty immunometrisiä menetelmiä. Vaikka käytettäisiin samaa vertailustandardia, radioimmunomääritykset antavat yleensä korkeampia LH-lukemia kuin immunometriset menetelmät (Balen ym., 1993a). Viime aikoina on löydetty LH:n geneettinen muunnos (vLH) (Tapanainen ym., 1999). VLH:n biologinen aktiivisuus on suurempi kuin villityyppisen LH:n biologinen aktiivisuus in vitro, mutta sen puoliintumisaika verenkierrossa on lyhyempi ja kokonaisvaikutus in vivo -biologiseen aktiivisuuteen on epäselvä. Variantin vLH:n esiintymiseen ei liity mitään selvää vaikutusta endokriinisiin muuttujiin, kuten kohdun limakalvon kypsymiseen tai luteaalivaiheen keskivaiheen estradioli- ja progesteronipitoisuuksiin, eikä se vaikuta keskenmenojen määrään (Tulppala ym., 1998). Koska LH:ta erittyy sykäyksittäin, olemme aiemmin tarkastelleet mahdollisuutta, että kuukautiskierron aikana kerätyistä varhaisvirtsanäytteistä määritetty LH:n tonaalinen ylierittyminen ennustaa keskenmenoa. Prospektiivisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa raportoimme, että suuren endogeenisen LH:n erityksen tukahduttaminen GnRH-analogilla ei parantanut elävänä syntyneiden määrää (Clifford ym., 1996).

LH:n hypersekretioinnin lisäksi polykystisen munasarjasyndrooman piirteenä on hyperandrogenemia. Havaitsimme, että naisilla, joilla oli toistuva keskenmeno, vaikka keskimääräinen testosteronipitoisuus oli PCO:ta sairastavilla huomattavasti korkeampi kuin naisilla, joilla oli normaalit munasarjat, se oli kuitenkin normaalialueella (<3 nmol/l). Naisilla, joiden testosteronipitoisuus oli koholla, oli samanlainen elävänä syntyneiden määrä kuin naisilla, joiden testosteronipitoisuus oli normaali. Muut tutkijat ovat raportoineet samanlaisesta vapaiden testosteronipitoisuuksien ja tulevan raskauden tuloksen välisestä suhteesta (Liddell ym., 1997). Tämä ei kuitenkaan ole yleinen havainto. Naisilla, joilla on toistuvia keskenmenoja, on raportoitu kohonneita androgeenipitoisuuksia, ja nämä kohonneet pitoisuudet ovat i) yhteydessä kohdun limakalvon kehityksen hidastumiseen luteaalivaiheessa (Okon ym., 1998) ja ii) tuleviin keskenmenoihin (Tulppala ym., 1993). Jälkimmäisen tutkimuksen tulokset perustuvat kuitenkin alle 10 raskauteen. Lisätutkimukset ovat perusteltuja, jotta voidaan selvittää androgeenien, sekä munasarjojen että lisämunuaisten, vaikutusta kohdun limakalvoon ja niiden suhdetta raskauden epäsuotuisaan lopputulokseen.

Tämän laajan aineiston avulla on voitu tutkia munasarjojen polykystisen morfologian ja toistuvien keskenmenojen välistä yhteyttä. Vaikka PCO:ta esiintyy huomattavasti useammin naisilla, joilla on toistuva keskenmeno, kuin normaaliväestössä, munasarjojen morfologia itsessään ei ole riskitekijä tulevalle raskaudenkeskeytykselle niiden naisten keskuudessa, joilla on toistuva keskenmeno ja jotka hedelmöittyvät spontaanisti. Etsitään edelleen tiettyä endokriinistä poikkeavuutta, joka voisi jakaa PCO:ta sairastavat naiset niihin, joilla on hyvä ja niihin, joilla on huonompi ennuste tulevan onnistuneen raskauden suhteen.