Proteinuria (proteiini virtsassa) lapsilla – oireet ja hoito

Kuva : ”Urine Container” by
frolicsomepl. Lisenssi: CC0 Creative Commons

Proteinurian määritelmä lapsilla

Proteinuria voidaan määritellä proteiinin erittymiseksi virtsaan tasoilla > 100 mg/m2/vrk tai > 4 mg/m2/h. Muut määritelmät on lueteltu alla olevassa taulukossa.

Raskasta proteinuriaa merkitään, kun proteiinin erittyminen on yli 2-3 g/vrk proteiinin kanssa:Kreatiniinisuhde vaihtelee välillä 200-300. Vähäinen proteinuria ilmenee, kun virtsan proteiinipitoisuus laskee < 1 g:aan/vrk tai proteiini:kreatiniini-suhde on < 100.

Ortostaattinen proteinuria on hyvänlaatuinen tila eikä munuaissairaus. Se on tila, jolle on ominaista virtsan proteiinipitoisuus > 1000 mg 24 tunnin virtsanäytteessä.

Lasten proteinurian epidemiologia

Vaikka 10 %:lla lapsista voi esiintyä proteinuriaa kertavirtsanäytteessä, vain 0,1 %:lla lapsista on pysyvää tai patologista proteinuriaa. Proteinurian esiintyvyys on suurimmillaan nuoruusiässä. Noin 60 prosentilla lapsista ja 3-5 prosentilla nuorista, joilla on pysyvä proteinuria, on ortostaattinen proteinuria.

Lasten proteinurian etiologia

Benigni proteinuria voidaan luokitella seuraavasti:

• Transienttinen proteinuria, joka ilmenee kuumeen, liikunnan, nestehukan, stressin, kouristuskohtauksen, rähmälle altistumisen tai sydämen vajaatoiminnan yhteydessä
• Ortostaattinen (posturaalinen) proteinuria

Glomerulaarista proteinuriaa voi esiintyä seuraavissa tiloissa:

• Minimaalinen muutos (idiopaattinen) nefroottinen oireyhtymä
• Fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS)
• Mesangiaalinen proliferatiivinen glomerulonefriitti
• Membranoottinen nefropatia
• Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti
• IgA-nefropatia
• Akuutti postinfektiivinen glomerulonefriitti
• Henoch-Schönleinin purppura (HSP)
• Hemolyyttinen-ureeminen oireyhtymä (HUS)
• Lupusnefriitti
• Diabeettinen nefropatia
• Sirppisolunefropatia
• Amyloidoosi
• Alportin oireyhtymä
• Bakteeriperäinen endokardiitti
• Bakteeriendokardiitti
• Hypertensiivinen nefroskleroosi

Tubulaarinen proteinuria

Akuutti tubulaarinen nekroosi (ATN) on yleisin tubulaarisen proteinurian aiheuttaja, ja sitä voi esiintyä hypovolemisten sokkien seurauksena. ATN:n voivat aiheuttaa myös lääkkeet, kuten tulehduskipulääkkeet, aminoglykosidit, amfoterisiini ja litium. Tubulaarista proteinuriaa esiintyy myös seuraavissa tiloissa:

• Tubulointerstitiaalinen nefriitti
• Fanconin oireyhtymä (kystinoosi, galaktosemia, Wilsonin tauti, Lowen oireyhtymä)
• X-sidonnainen resessiivinen nefrolitiaasi (Dentin tauti)
• Renaalinen dysplasia ja polykystinen munuaissairaus
• Refluksinefropatia
• Pyelonefriitti
• Mitokondriosairaudet
• Heavy-metallimyrkytys

Overflow-proteinuriaa nähdään seuraavissa tiloissa:

• Myoglobinuria rabdomyolyysissä
• Immunoglobuliinit multippelissä myeloomassa (yleinen aikuisilla)

Proteinurian patofysiologia lapsilla

Lapsilla, virtsan proteiinin erittymistä enintään 100 mg/m2/vrk tai 150 mg/vrk pidetään normaalina, kun taas vastasyntyneillä proteiinin erittyminen voi olla jopa 300 mg/m2/vrk. Normaalisti virtsaan erittyviä proteiineja ovat Tamm-Horsfall-proteiini (uromoduliini, ~50 %), albumiini (~40 %) ja pienimolekyylipainoiset (LMW) proteiinit (~10 % ), mukaan lukien β2-mikroglobuliini ja aminohapot.

Normaalisti proteiinit, joiden molekyylipaino on < 25 000 Da, eivät pääse läpikulkemaan glomerulaarista peruskalvoa. Koska GBM on negatiivisesti varautunut heparaanisulfaattiproteoglykaanien vuoksi, se hylkii anionisia proteiineja, kuten albumiinia. Suurin osa LMW-proteiineista, jotka läpäisevät glomerulussuodatuksen, imeytyvät takaisin proksimaaliseen tubulukseen. Proteinuriaa syntyy, kun jokin näistä mekanismeista häiriintyy.

Proteinuria voi vaurioittaa glomerulaarista epiteeliä, mikä johtaa podosyyttien häviämiseen ja sellaisten kemokiinien ja sytokiinien tuotantoon, jotka voivat aiheuttaa tulehdusreaktion. Albumiini suodattuu proksimaalisissa tubuluksissa, jotka voivat käsitellä jopa 250 g albumiinia vuorokaudessa, joten mikä tahansa häiriö tässä prosessissa voi johtaa nefroottiseen oireyhtymään.

Glomerulaarinen proteinuria johtuu glomerulien lisääntyneestä läpäisevyydestä, kun taas tubulaarinen proteinuria johtuu LMW-proteiinien heikentyneestä reabsorptiosta munuaistubuluksissa. Glomerulaarinen proteinuria koostuu enimmäkseen albumiinista ja voi johtaa korkea-asteiseen proteinuriaan, kun taas tubulaarinen proteinuria koostuu LMW-proteiineista ja johtaa yleensä matala-asteiseen proteinuriaan (UPr/UCr < 1,0).

Ylivuotoproteinuriasta on kyse, kun proteiineja ei voida tehokkaasti reabsorboida proksimaaliseen tubulukseen proteiinien ylituotannon vuoksi.

Lapsilla, joilla on ohimenevä proteinuria, ei ole taustalla munuaisparenkyymin sairautta. Mahdollinen selitys ohimenevälle proteinurialle on glomerulaarisen verenkierron hemodynaaminen muutos, joka aiheuttaa proteiinien lisääntynyttä diffuusiota virtsaan.

Ortostaattista proteinuriaa selittäviä mahdollisia mekanismeja ovat muun muassa asentomuutokseen liittyvät munuaisten hemodynaamiset muutokset, osittainen munuaisverisuonten tukkeutuminen, suurentunut glomerulaaristen kapillaariseinien seinämän läpäisevyys ja verenkierrossa kiertävien immuunikompleksien rooli. Munuaistaudeissa, joihin liittyy pysyvää proteinuriaa, proteinuria itsessään voi olla vastuussa munuaistubulussolujen vaurioitumisesta ja johtaa fibroosiin ja skleroosiin, mahdollisesti reaktiivisten happilajien muodostumisen kautta.

Proteinurian oireet lapsilla

Proteinuria on enimmäkseen oireetonta, ja se voidaan havaita rutiininomaisen virtsanäytteenoton tai diagnostisen arvioinnin yhteydessä. Ohimenevään proteinuriaan liittyy kuumetta ja kuivumista,. Sitä voi esiintyä stressin tai sydämen vajaatoiminnan jälkeen tai liikunnan, kouristuskohtauksen tai kylmälle säälle altistumisen jälkeen. Dipstick-testi osoittaa 2+ tai alempaa proteinuriaa, joka häviää, kun aiheuttava tila on poistunut. Joskus rasituksen aiheuttama proteinuria voi kestää jopa 48 tuntia rasituksen jälkeen.

Kuva : ”Going to the Hospital with Scott” by Marc van der Chijs. Lisenssi: CC BY-ND 2.0

Ortostaattisessa proteinuriassa havaitaan lisääntynyttä proteiinin erittymistä (jopa 1000 mg/vrk) pystyasennossa, kun taas selinmakuulla proteiinin erittyminen on normaalia. Lapsella ei esiinny hypertensiota, turvotusta, hematuriaa, hypoalbuminemiaa tai munuaisten toimintahäiriötä. Tätä tilaa nähdään pitkillä ja laihoilla nuorilla aikuisilla < 30-vuotiailla. Lapset, joilla on eristetty proteinuria, ovat muuten terveitä ja oireettomia, ja heillä on normaali verenpaine ja toiminnalliset parametrit. Proteinuria on yleensä < 2 g/vrk.

Kun proteinuria johtuu tietystä sairaudesta, sairauden oireet ovat lapsen oireet. Nefroottiselle oireyhtymälle on ominaista nefroottisen alueen proteinuria, hypoalbuminemia, hyperlipidemia ja turvotus.

Lapsella voi esiintyä seuraavia oireita:

• Periorbitaalinen tai pedaalinen ödeema
• Askiitit
• Anasarka tai vatsakipu
• Hematuria tai hypertensio
• Huuruinen virtsa

Systeemisiä munuaistauteja sairastavilla potilailla on yleensä proteiinurian lisäksi hematuria tai hypertensio. Potilailla, joilla on infektion jälkeinen glomerulonefriitti, on yleensä ollut nielutulehdus tai impetigo 2-4 viikkoa ennen kuin heillä ilmenee akuutti nefroottinen oireyhtymä, hematuria, proteinuria, hypertensio tai akuutti munuaisten vajaatoiminta.

IgA-nefropatiaa (Henoch-Schönleinin purppura eli HSP) kuvaavat makroskooppisen hematurian, proteinurian, vatsa- tai kylkikivun ja kuumeen episodit, jotka esiintyvät hengitystieinfektioepisodin aikana, joka on kestänyt 72 tuntia. Lisäksi havaitaan purppuraisia vaurioita erityisesti pakaroissa ja alaraajoissa, ja tilaan liittyy vatsakipua, turvotusta ja nivelkipua. HUS:ia sairastavilla lapsilla voi esiintyä veristä ripulia, oksentelua, vatsakipua, anemiaa ja munuaisten vajaatoimintaa.

Interstitiaalista nefriittiä sairastavilla lapsilla on saattanut olla viimeaikainen altistuminen antibiooteille tai muille lääkkeille, ja heillä voi olla allergisia oireita, kuten ihottumaa.

Proteinurian diagnostiikka lapsilla

Vuorokausivirtsan keräys on kultainen standardi virtsan proteiinien kvantifioinnissa; tällainen keräys on kuitenkin usein epäkäytännöllistä tai mahdotonta lapsilla. Virtsan 24 tunnin proteiinipitoisuus > 100-150 mg/m2/vrk viittaa yleensä proteinuriaan, vaikka ennenaikaisilla lapsilla ja vastasyntyneillä voi yleensä olla korkeampia erittyviä proteiinipitoisuuksia. Virtsan proteiinipitoisuutta > 1000-2000 mg/vrk pidetään yleensä patologisena lapsilla, lukuun ottamatta niitä, joilla on ortostaattinen proteinuria.

Virtsan proteiinien erittymistä ≤ 4 mg/m2/h pidetään normaalina, 4-40 mg/m2/h proteinuriana ja > 40 mg/m2/h nefroottisen alueen proteinuriana.

Virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhdetta (UPr/UCr) käytetään laajalti proteiinurian diagnosoimiseen. UPr/UCr > 0,5 (< 2-vuotiailla lapsilla) tai UPr/UCr > 0,2 (> 2-vuotiailla lapsilla) viittaa proteinuriaan. Kuitenkin < 6 kuukauden ikäisillä lapsilla suhdelukua enintään 0,8 pidetään usein normaalina, kun taas suhdeluku > 2,0 viittaa nefroottisen alueen proteinuriaan (korkea saanto).

UPr/UCr-määritystä varten suositellaan yleensä tuoretta FMU-näytettä, vaikka satunnaisnäyte on myös hyväksyttävä. Koska suhde on riippuvainen virtsan kreatiniinipitoisuudesta, UPr/UCr-suhde voi olla koholla olosuhteissa, joissa kreatiniinin erittyminen on vähäistä, kuten vaikeassa aliravitsemuksessa tai lapsilla, joilla on alhainen lihasmassa. Tiloissa, joille on ominaista alhainen glomerulussuodatusnopeus (GFR), tämän suhdeluvun tulkinta on vaikeaa.

Virtsan mittatikkutestiä käytetään yleisimmin virtsan proteiinien alustavaan toteamiseen. Reagenssiliuska käsitellään 60 sekunnin kuluessa siitä, kun se on upotettu tuoreeseen virtsaan. Liuskaan kyllästetty kromatofori tetrabromofori muuttaa väriä riippuen virtsan proteiinipitoisuudesta. Dipstick-menetelmä on herkin albumiinille ja vähemmän herkkä muille proteiineille.

Dipstick-testi on semikvantitatiivinen menetelmä, ja se voidaan tulkita seuraavasti:

False-Positiivisia tuloksia voi esiintyä emäksisen virtsan vuoksi (pH > 7.0), erittäin konsentroituneesta virtsasta, mittatikun pitkäaikaisesta upottamisesta virtsanäytteeseen, pyuriasta, makroskooppisesta hematuriasta, antiseptisten aineiden (vetyperoksidi, klooriheksidiini, bentsalkoniumkloridi) läsnäolosta ulostetussa näytteessä ja fenatsopyridiinihoidosta. Syitä vääriin negatiivisiin tuloksiin ovat hyvin laimea virtsa (ominaispaino < 1,005) tai jos virtsan vallitseva proteiini ei ole albumiini.

Jos virtsanäytteen ominaispaino on < 1,010, arvoja ≥ jälkiproteiiniuria mittatikun näytteessä on pidettävä kliinisesti merkittävinä, kun taas jos ominaispaino on > 1,005.015, mittatikun tuloksia, jotka vastaavat ≥ 1+ proteinuriaa, olisi pidettävä kliinisesti merkittävinä.

Sulfosalisyylihapon (SSA) turbidometristä testausta ei usein käytetä proteinurian kvalitatiivisessa määrityksessä; tällä tekniikalla voidaan kuitenkin havaita albumiinia, immunoglobuliineja ja Bence-Jonesin proteiineja virtsasta. Koska virtsan happamoituminen aiheuttaa virtsan proteiinien saostumista, sameutta syntyy, kun SSA-reagenssi (kolme osaa) lisätään tuoreeseen virtsanäytteeseen (yksi osa). Sameusaste korreloi virtsan proteiinipitoisuuden kanssa, jota voidaan verrata viiteasteikkoon näytteen proteiinipitoisuuden määrittämiseksi.

Virtsan proteiinielektroforeesi on hyödyllinen muiden proteiinien kuin albumiinin, kuten β2-mikroglobuliinin, retinolia sitovan proteiinin, α-globuliinien ja monoklonaalisten proteiinien tunnistamisessa. Virtsan immunofiksaatioelektroforeesi on hyödyllinen silloin, kun immunoglobuliineja tuotetaan liikaa, kuten tietyissä pahanlaatuisissa kasvaimissa.

Mikroalbuminurian havaitseminen lapsilla, joilla on diabetes mellitus, on tärkeää, koska se on diabeettisen nefropatian ja kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ennustaja. Virtsan mikroalbumiinin ja kreatiniinin suhdetta (MA:Cr) < 20-30 mg/g pidetään normaalina. Virtsan albumiinin erittyminen 20-200 μg/min/1,73 m2 tai MA:Cr 30-300 mg/g viittaa mikroalbuminuriaan, kun taas MA:Cr > 200 μg/min/1,73 m2 viittaa avoimeen proteinuriaan.

Virtsan mikroskooppinen tutkiminen auttaa diagnosoimaan perussairauden. Dysmorfisten punasolujen (RBC) esiintyminen viittaa glomerulaariseen sairauteen ja RBC-kastien esiintyminen viittaa glomerulonefriittiin tai vaskuliittiin.

Valkosolujen (WBC) ja WBC-kastien esiintyminen virtsassa viittaa infektioperäiseen etiologiaan, eksudatiiviseen glomerulonefriittiin tai interstitiaaliseen nefriittiin. Rasvaläiskiä tai soikeita rasvakappaleita voi esiintyä nefroottisessa oireyhtymässä tai lupusnefriitissä, kun taas granulaarisia läiskiä havaitaan kroonisessa munuaistaudissa. Eosinofiilien esiintyminen virtsassa viittaa vahvasti interstitiaaliseen nefriittiin.

Munuaisten ultraäänitutkimus on aiheellinen glomerulaarisessa taudissa munuaisten koon ja kaikuvuuden tarkistamiseksi.

Rintakehän röntgenkuvaus voi olla aiheellinen, jos sydän- ja rintakehävaivoja epäillään; tietokonetomografiaa (TT) ehdotetaan tarvittaessa.

Fanconin oireyhtymän oireet ovat seuraavat:

• Glykosurian esiintyminen
• Fosfaturia
• Aminoasiduria
• Bikarbonaatin tuhlaaminen

Oireettoman lapsen, jolla on pysyvää proteinuriaa, alustavaan arviointiin tulisi sisältyä virtsanäytteen ottaminen virtsanäyteanalyysiä varten ja UPr/UCr-arvon määrittäminen. Dipstick-negatiivinen tai jäljelle jäävä proteinuria ja UPr/UCr < 0,2 FMU-näytteessä kolmena peräkkäisenä päivänä vahvistaa ortostaattisen proteinurian diagnoosin. FMU-näytteen keräämistä varten on varmistettava virtsarakon tyhjeneminen ennen nukkumaanmenoa; virtsa on kerättävä heti seuraavana aamuna herättyään.

Lapset, joilla on ohimenevää tai vahvistettua ortostaattista proteinuriaa, eivät vaadi muuta diagnostista arviointia.

Lapsille, joilla on pysyvää proteinuriaa, tarvitaan laboratorio-olosuhteiden lisätutkimuksia taustalla olevan sairauden diagnosoimiseksi. Näihin kuuluvat täydellinen verenkuva (CBC) ja munuaisten toimintakoe sekä seerumin elektrolyyttien, seerumin albumiinin ja seerumin komplementtipitoisuuksien (C3, C4) määrittäminen. Lisätestejä ovat streptokokkimarkkereiden (anti-streptolysiini O:n ja anti-DNAasi B:n titterit), seerumin antinukleaaristen vasta-aineiden (ANA) pitoisuuksien ja seerumin kolesterolipitoisuuksien määrittäminen sekä rintakehän röntgenkuvaus (volyymin ylikuormituksen merkkien selvittämiseksi) ja munuaisten ultraäänitutkimus (munuaisten rakenteellisten poikkeavuuksien toteamiseksi).

Indikaatioita lähetteen antamiseen lasten nefrologille ovat muun muassa seuraavat:

• Pysyvä ei-…ortostaattinen proteinuria
• Poikkeavat virtsalöydökset
• Hypertensio tai turvotus
• Systeemiset ilmenemismuodot
• Poikkeava munuaistoiminta tai seerumin elektrolyyttiarvot
• Poikkeavat kuvantamistutkimukset
• Munuaissairauksien esiintyminen suvussa

Mahdollisia indikaatioita perkutaaniselle munuaisbiopsialle ovat jatkuva mikroskooppinen tai makroskooppinen hematuria, hypertensio, kohonnut seerumin kreatiniini, hypokomplementemia tai suvussa esiintyvä krooninen tai loppuvaiheen munuaistauti. Munuaisbiopsiaa harkitaan myös, jos epäillään ANCA (anti-neutrofiilinen sytoplasman vasta-aine) vaskuliittia.

Lasten proteinurian erotusdiagnoosit

Proteinurian hoito lapsilla

Transienttinen ja ortostaattinen proteinuria eivät vaadi erityistä hoitoa. Lapsille, joilla on ortostaattinen proteinuria, suositellaan FMU:n ja verenpaineen pitkäaikaista säännöllistä seurantaa (6-12 kuukauden välein).

Lapsille, joilla on eristetty proteinuria, suositellaan alustavaa ja perusteellista diagnostista arviointia, FMU:n ja verenpaineen säännöllistä seurantaa sekä lähetteen antamista lasten nefrologille. Proteinuriaa alentavia strategioita olisi harkittava.

Pysyvän proteinurian hoidossa keskitytään perussairauden hoitoon ja lääkehoitoon proteinurian vähentämiseksi.

Angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE:n) estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB:t) voivat vähentää proteinuriaa. ACE:n estäjistä on hyötyä ensisijaisena tai täydentävänä hoitona potilailla, joilla on korkea-asteinen tai nefroottisen alueen proteinuria. Nämä lääkkeet aloitetaan usein lapsilla, joilla on diabetes mellitus, mikroalbuminurian ilmaantuessa. Niiden lisäetuna on verenpainetta alentava vaikutus hypertensiivisillä potilailla vasodilataation ansiosta.

ARB-lääkkeillä on samankaltaisia vaikutuksia, mutta niitä käytetään yleisemmin nuorilla, koska riittävää näyttöä ei ole pediatrisessa väestössä. ACE:n estäjien ja ARB:iden yhdistelmällä voi olla lisäetuja.
Potilaita, joilla on nesteen ylikuormitus, voidaan hoitaa diureeteilla. Kalsiumkanava-antagonistit auttavat vähentämään proteinuriaa.

Proteinurian eteneminen ja ennuste lapsilla

Transienttinen proteinuria on hyvänlaatuinen tila, joka korjaantuu, kun siihen liittyvät tekijät tai olosuhteet hoidetaan. Ortostaattinen proteinuria on myös hyvänlaatuinen tila, jolla ei ole pitkäaikaisia vaikutuksia; harvinaisissa tapauksissa voi kuitenkin esiintyä etenemistä glomeruloskleroosiksi.

Pitkän aikavälin ennuste lapsilla, joilla on eristetty proteinuria, on hyvä; ~20 %:lla voi kuitenkin olla riski etenevään munuaistautiin seuraavien 10 vuoden aikana. Hae. Retain.

.