Litiumia arvostetaan suuresti manian ja masennuksen hoidossa. Resistenssiä voi esiintyä jommallekummalle sen kahdesta pääasiallisesta käyttöaiheesta: ensinnäkin akuuttien maniajaksojen hoitoon ja toiseksi uusiutumisen ehkäisyyn joko kaksisuuntaisen mielialahäiriön (maaninen masennus) tai unipolaarisen mielialahäiriön (toistuva masennus) hoidossa.
Maniajaksojen hoitoon vaihtoehtoisia mahdollisuuksia ovat neuroleptit, karbamatsepiini, sähköpainotteinen terapia (ECT) ja natriumvalproaatti. Neuroleptit ovat tehokkaita, mutta saattavat saostaa masennusta. Karbamatsepiini on tehokas joko yksinään tai litiumin lisänä. ECT on vaikuttavan tehokas hoito maniaan. Valproaatti vaikuttaa tehokkaalta, mutta lisätutkimukset ovat toivottavia.
Vaihtoehtoja litiumille uusiutuvien affektiivisten häiriöiden uusiutumisen ehkäisyssä ovat masennuslääkkeet, karbamatsepiini ja ECT. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön uusiutumisen ehkäisyssä masennuslääkkeillä on se haittapuoli, että ne lisäävät maanisten jaksojen esiintymistiheyttä. Yksinapaarisessa mielialahäiriössä ne ovat varteenotettava vaihtoehto litiumille, mutta niillä on joitakin haittoja. Karbamatsepiini on tehokas kaksisuuntaisen mielialahäiriön ennaltaehkäisyssä, ja sitä olisi harkittava erityisesti potilailla, joilla on nopea sykli tai joilla on psykoottisia piirteitä.
EkT:stä ja valproaatista ennaltaehkäisevinä aineina on saatavilla vain avoimia tutkimuksia. Alustavia tutkimuksia on tehty verapamiilin, flupentiksolin, klonatsepaamin, metyleenisinisen, klorgyliinin, klonidiinin, tryptofaanin ja 5-hydroksitryptamiinin osalta.
