XX-miehen oireyhtymän kuvasi ensimmäisen kerran vuonna 1964 De la Chapelle, joka kutsui sitä ”sukupuolen inversioksi naisilla”. Tämä kirjoittaja raportoi potilaista, joilla oli miespuolinen fenotyyppi ja psykoseksuaalinen identifikaatio ja joilla sukurauhanen oli kivestyyppinen ja joilla ei ollut mikroskooppista tai karkeaa näyttöä munasarjakudoksesta ja joiden karyotyyppi oli 46,XX.1
Tämän oireyhtymän esiintymistiheys on hyvin pieni (1/20 000 elävää vastasyntynyttä). Sitä kutsutaan XX-miehen oireyhtymäksi, ja se luokitellaan nykyisin sukupuolen erilaistumispoikkeavuuksiin, jotka ovat ryhmä tiloja, joissa geneettisen sukupuolen, sukurauhassukupuolen ja/tai ulkoisten sukupuolielinten normaalissa sikiönkehityksessä esiintyy vikaa.2
XX-miehen oireyhtymä muodostuu miespuolisen fenotyypin ja naispuolisen karyotyypin välisestä epäsuhdasta. Sukupuolen erilaistumisen aikana, joka tapahtuu viidennen ja seitsemännen alkionkehitysviikon välisenä aikana, anti-müllerian hormoni (AMH) riittää näillä potilailla estämään müllerian rakenteiden kehittymisen, jolloin wolffijohdosten erilaistuminen on täydellistä ja ulkoiset sukupuolielimet maskuliinistuvat riittävästi. Spermatogeneesi on erittäin puutteellista tai puuttuu kokonaan, ja potilaat ovat siksi hedelmättömiä. Leydigin solut kehittyvät kuitenkin vaihtelevasti, ja ne tuottavat riittävästi androgeeneja varmistaakseen merkittävän jälkipuberteettisen virilisaation.3
Useimmilla potilailla on normaali urospuolinen fenotyyppi, mutta hypospadiaa, kryptorchidismia ja monitulkintaisia genitaaleja on raportoitu 10-15 %:lla tapauksista. Diagnoosi tehdään puberteetti-iässä, jolloin esiintyvät yleisimmät kliiniset ja laboratorio-oireet: gynekomastia, hypogonadismi, peniksen pituuden lyheneminen ja oligospermiasta tai atsoospermiasta johtuva hedelmättömyys. Pituus on yleensä normaali, samoin psykomotorinen kehitys ja älyllinen kapasiteetti.4
Hoidon osalta diagnoosin jälkeen tehdään säännöllistä seurantaa, lähempänä murrosikää, ja tarjotaan korjausleikkausta ja psykologista tukea.
Raportoimme tapauksen kuukauden ikäisestä pikkulapsesta, joka ohjattiin tasapainoisen hypospadiaksen, supernumeerisen ensimmäisen sormen ja molempien käsien kakkossormen ageneesin vuoksi. Fyysinen tutkimus oli muuten normaali. Samoin genitaalitutkimus, joka paljasti hyvin kehittyneen kivespussin, jossa oli tilavuudeltaan 2 millilitran kivekset ja 2,9 senttimetrin pituinen penis (P50 iän mukaan), joka oli normaalin paksuinen ja erektiokykyinen. Lapsella ei ollut merkittävää perhe- tai henkilöhistoriaa. Kuvattujen fyysisten poikkeavuuksien vuoksi pyydettiin karyotyyppi, jonka todettiin olevan 46, XX, eikä SRY-geeniä havaittu FISH-menetelmällä (46, XX; SRY(-)). Hormonikokeet sisälsivät AMH:n, testosteronin esiasteet (5-DHT; 17-OH progesteroni; 17-OH pregnenoloni), LH:n ja FSH:n; seerumin perusarvot olivat miehillä normaalit. Ultraäänitutkimus ja vatsan ja lantion magneettikuvaus olivat myös normaalit miehelle. Diagnoosina oli epänormaali sukupuolen erilaistuminen, joka koostui XX-miehen oireyhtymästä ilman SRY:n havaitsemista. Geneettistä tutkimusta olisi tässä vaiheessa tarkennettava.
XX-miehen oireyhtymä on hyvin harvinainen tila (1-9 tapausta 1 000 000 miestä kohti), jota on vaikea diagnosoida ennen murrosikää tai aikuisikää fyysisten ilmentymien vähäisyyden tai puuttumisen vuoksi. Sitä voidaan epäillä vastasyntyneellä, jolla on perineaalinen hypospadia ja kryptorchidismi. Meidän tapauksemme diagnosoitiin sattumalta, kun karyotyypin määritys pyydettiin molemmissa sormissa havaittujen poikkeavuuksien sekä hypospadian vuoksi.
Kliininen epäily perustuu fyysiseen tutkimukseen ja sitä tuetaan hormonitesteillä. Varmuusdiagnoosi on geneettinen, joka perustuu karyotyypin 46, XX löytymiseen.
Sukupuolen erilaistumisen aikana geneettinen sukupuoli määrittää gonadisen sukupuolen kuudennesta raskauskuukaudesta alkaen. Erilaistumaton gonadi pyrkii spontaanisti naissukupuoleen. Maskuliinistuminen alkaa SRY-geenin koodaaman kiveksen kehitystekijän (TDF) vaikutuksesta, joka johtaa siemennesteen erilaistumiseen, joka sisältää pre-Sertoli-soluja (jotka erittävät AMH:ta) ja spermatogoniaa. AMH aiheuttaa Müllerin kanavien katoamisen (ja siitä johtuvan munanjohtimien, kohdun ja emättimen puuttumisen), kun taas Leydigin solujen erittämät androgeenit määräävät Wolffin kanavien erilaistumisen lisäkiveksiksi, siemenjohtimiksi ja siemennesteeksi. Kivesten vähentynyt testosteronituotanto hypogonadismia sairastavilla aiheuttaa joillakin potilailla poikkeavuuksia ulkoisissa sukupuolielimissä.
AMH:n tuotanto kivesten Sertoli-soluissa pysyy suurena imeväisiässä, mutta laskee pieneksi murrosiässä ja aikuisiässä. Viime vuosina AMH-mittausta on käytetty laajalti arvioitaessa kivesten olemassaoloa ja toimintaa pojilla, joilla on hermafrodiittisia tiloja tai epäselviä sukupuolielimiä.5. 5
Sukupuolta määrittävä SRY-geeni (Sex-determining region Y), joka on kriittinen miehen sukupuolen erilaistumisen kannalta, sijaitsee kromosomin Y lyhyessä haarassa. Useimmissa XX-urosyndrooman tapauksissa meioosissa tapahtuu translokaatio kromosomien X ja Y välillä, ja SRY-geeni sijaitsee kromosomissa X. Muissa tapauksissa tätä geeniä ei kuitenkaan tunnisteta, ja niissä tapauksissa on ehdotettu useita hypoteeseja selittämään miehen sukupuolen erilaistumista. Tämän on katsottu johtuvan mutaatioista joissakin niistä yli 50 geenistä, jotka sukupuolikromosomien lisäksi osallistuvat sukupuolen erilaistumiseen, tai Klinefelterin oireyhtymästä (47, XXY), johon liittyy Y-kromosomin myöhempi häviäminen, kun virilisaatio on jo alkanut.6
SOX9-geeni on sukupuolen ja luuston kehitykselle välttämätön transkriptiotekijä, ja sen vajaatoiminta voi aiheuttaa pelkistä luustomuutoksista yhdistelmään sukupuolen erilaistumis- ja luustonpoikkeavuuksia. SOX9-alueella on raportoitu uudelleenjärjestelyjä, mukaan lukien duplikaatio Xq 26 -alueella tai tasapainoiset translokaatiot t(17:20) (q24.3:q11.2) ja t(7:17) (p13:q24), jotka on yhdistetty sukupuolenkorjautumiseen ja luustomuutoksiin.7,8 SOX3-geenillä on samat tehtävät kuin SRY-geenillä. Mutaatiot, jotka aiheuttavat muutoksia tai tämän geenin yliekspressiota, voivat indusoida miespuolisen sukupuolen erilaistumisen henkilöillä, joilla on 46, XX-kromosomiperimä.9
XX-urosyndrooman hoito koostuu gynekomastian, hypospadian ja kryptorchidismin korjausleikkauksista kivesten laskeutumisella ja orkiopexialla sekä jopa kivesten proteeseista. Näiden poikkeavuuksien synnytystä edeltävä diagnosointi on yhä yleisempää.10
