Uudenlaisten antikoagulanttien (NOAC) kehittäminen on tarjonnut loistavan vaihtoehdon hankalalle varfariinin käytölle. Valittavana on nyt monia vaihtoehtoja, joilla on erilaiset annostelusuunnitelmat sekä aineenvaihdunta- ja erittymistavat. Tämän vuoksi on entistäkin tärkeämpää tietää, mitä lääkkeitä ja toimenpiteitä voidaan käyttää verenvuotokriisitilanteessa. Tässä artikkelissa tarkastellaan saatavilla olevia NOAC-lääkkeitä ja keskustellaan menetelmistä, joita voidaan hyödyntää niiden vaikutusten kumoamiseksi.
Eteisvärinän (AFib) esiintyminen nostaa iskeemisen aivohalvauksen riskin viisinkertaiseksi. Vasemman eteisen umpilisäkkeen uskotaan olevan useimpien näiden hyytymien lähde. Suun kautta otettavat antikoagulantit ovat erittäin tehokkaita ja kohtuullisen turvallisia vähentämään aivohalvausriskiä.
CHA2DS2-VASc-pistemäärää käytetään aivohalvausriskin osittamiseen henkilöillä, joilla on jatkuva tai paroksysmaalinen eteisvärinäfibriitti (kuva 1). Vuoden 2014 AHA/ACC/HRS Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation1 suositteli varfariinin, dabigatraanin, rivaroksabaanin ja apiksabaanin käyttöä luokan I tromboembolian ehkäisyyn AFib-potilailla niille, joilla on spesifiset CHA2DS2-VASc-pisteet. (Näiden ohjeiden päivitystä odotetaan lähiaikoina, ja siinä käsitellään todennäköisesti edoksabaanin käyttöä). Osittainen luettelo luokan 1 suosituksista sisältää:
- CHA2DS2-VASc-pistemäärää suositellaan aivohalvausriskin arvioimiseksi.
- Varfariinia suositellaan mekaanisten sydänläppien yhteydessä. INR:n tavoitevoimakkuuden tulisi perustua proteesin tyyppiin ja sijaintiin.
- Jos aiempi aivohalvaus, TIA tai CHA2DS2-VASc-pistemäärä ≥2, suositellaan suun kautta otettavia antikoagulantteja. Vaihtoehtoja ovat: varfariini, dabigatraani, rivaroksabaani tai apiksabaani.
- Varfariinilla määritetään INR vähintään viikoittain aloitusvaiheessa ja kuukausittain, kun se on vakaa.
- Suoraa trombiinin tai tekijä Xa:n estäjää suositellaan, jos terapeuttista INR-arvoa ei pystytä ylläpitämään.
- Arvioi munuaisten toiminta ennen suoran trombiinin tai tekijä Xa:n estäjien aloittamista ja arvioi uudelleen, kun se on kliinisesti aiheellista ja vähintään vuosittain.1
NOAC-lääkkeet lähestyvät hyytymiskaskadia tehden vaikutuksensa täysin eri suuntaan kuin varfariini. Kun varfariini vaikuttaa tekijöihin II, IX ja X, dabigatraani vaikuttaa tekijään IIa ja rivaroksabaani, apiksabaani ja edoksabaani vaikuttavat tekijään Xa (kuva 2). Näin ollen, vaikka K-vitamiini voi kumota varfariinin vaikutukset hätätilanteessa, se on käytännössä hyödytön uudempien aineiden kumoamisessa.
Menetelmä uudempien aineiden kumoamiseksi hätätilanteessa perustuu niiden farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan ymmärtämiseen. Näille lääkkeille on vihdoin kehitetty erityisiä peruutuslääkkeitä, mutta niiden saatavuus voi olla rajallista. Seuraavassa on lyhyt katsaus NOAC-lääkkeisiin sekä katsaus peruutuslääkkeisiin ja toimenpiteisiin.
Dabigatraani
Dabigatraanieteksilaatti (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg kahdesti vuorokaudessa, on suora trombiinin estäjä, joka vaikuttaa hyytymiskaskadin tekijään IIa. Lääkkeen maksimipitoisuus saavutetaan noin 1-3 tunnissa.2 Lääke ei metaboloidu sytokromi P450-järjestelmässä. Lääkkeen puoliintumisaika on 12-17 tuntia, ja se erittyy 80-prosenttisesti munuaisten kautta. Siksi lääke voi kertyä, jos munuaisten toiminta on epänormaali.
Lääkehoito dabigatraanilla ei vaadi säännöllistä seurantaa. INR on epäherkkä dabigatraanille. Antikoagulaation taso voidaan arvioida aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) avulla. Dabigatraani pidentää aPTT:tä terapeuttisilla annoksilla. On myös tärkeää selvittää viimeisen annoksen ajankohta suhteessa verinäytteen ottoajankohtaan. RE-LY-tutkimuksessa 150 mg:n dabigatraaniannoksen aPTT:n mediaani oli 52 (40-76) sekuntia. Trombiiniaika (TT) on hyvin herkkä dabigatraanipitoisuuksille. Normaali TT sulkee pois merkitykselliset dabigatraanitasot. Pitkittynyt TT ei kuitenkaan erottele tärkeitä ja merkityksettömiä pitoisuuksia toisistaan. Ekariinin hyytymisaika (ECT) voi myös arvioida antikoagulaatiotasoa, ja se on itse asiassa spesifisempi vaikutuksen mittari kuin aPTT. Ekariinikromogeeninen määritys korreloi myös läheisesti dabigatraanin aktiivisuuden kanssa. Niillä, joilla on normaali munuaistoiminta, pitoisuudet plasmassa laskevat suhteellisen nopeasti lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.2-3
Xa:n estäjät
Xa:n esto estää protrombiinin muodostumisen trombiinista ja estää kudostekijän aiheuttaman trombiinin muodostumisen.4 Rivaroksabaani, apiksabaani ja edoksabaani ovat tekijää Xa estäviä lääkkeitä.
Rivaroksabaani
Rivaroksabaani (Xarelto, Janssen, a Johnson & Johnson company) on hyväksytty käytettäväksi potilailla, joilla on ei-ventilaarinen eteisvärinä. Yhdysvaltain FDA edellyttää, että tätä lääkettä saavien potilaiden on saatava lääkitysopas, jossa kuvataan siihen liittyvät riskit ja haittavaikutukset. Rivaroksabaani tulee ottaa kerran päivässä ilta-aterian yhteydessä täydellisen imeytymisen varmistamiseksi.
Rivaroksabaani on 80-prosenttisesti biologisesti hyödynnettävissä. Maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan 2-4 tunnin kuluttua, ja rivaroksabaanin puoliintumisaika plasmassa on terveillä potilailla 5-9 tuntia ja iäkkäillä 11-13 tuntia. Kaksi kolmasosaa lääkkeestä metaboloituu munuaisissa, ja toinen kolmasosa erittyy ulosteen kautta. Samanaikaista käyttöä P-gp:n ja voimakkaiden CYP3A:n estäjien ja induktoreiden kanssa on vältettävä. Lääkettä ei suositella ketokonatsolia, lopinaviiria/ritonaviiria, ritonaviiria, indinaviiria/ritonaviiria, konivaptaania, HIV-proteaasin estäjiä, rifampiinia, itrakonatsolia, vorikonatsolia tai posakonatsolia saaville. Käyttöä on myös vältettävä keskivaikean ja vaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä tai minkä tahansa maksasairauden yhteydessä, johon liittyy hyytymishäiriöitä. 5
Apiksabaani
Apiksabaanilla (Eliquis, Bristol-Myers Squibb ja Pfizer) on nopea vaikutuksen alkamisajankohta ja hyvä oraalinen hyötyosuus. Puoliintumisaika on ~12 tuntia. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen, eivätkä pH-muutokset muuta lääkettä. Eliminaatio on 25 % munuaisten kautta ja 75 % ei-munuaisten kautta.6-7 Tämä viittaa siihen, että se olisi suositeltava Xa-lääke munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Apiksabaania ei saa käyttää yhdessä CYP3A4:n estäjien (atsoli-sienilääkkeet, makrolidiantibiootit, proteaasinestäjät) kanssa; nämä aineet suurentavat apiksabaanipitoisuuksia.8
Edoksabaani
Edoksabaani (Savaysa, Daiichi Sankyo) on uusin lisäys Xa:n estäjien joukkoon. Sitä annetaan kerran vuorokaudessa, mikä auttaa noudattamisessa. Huippupitoisuus saavutetaan 1-2 tunnin kuluessa ja puoliintumisaika on 10-14 tuntia. Lääkkeen eliminaatio on noin 50 % munuaisten kautta ja 50 % sappisuolen kautta tapahtuvaa erittymistä.9
Hyytymisenestoaktiivisuuden seuranta
Xa-aineiden hyytymisenestoaktiivisuuden seuranta onnistuu parhaiten kromogeenisella anti-Xa-määrityksellä. Kalibroinnin kiinnostavalla lääkkeellä pitäisi korreloida hyvin nestekromatografia-tandem-massaspektrometrialla mitattujen lääkepitoisuuksien kanssa. Jos tätä testiä ei ole käytettävissä, protrombiiniaikaa (PT) voidaan käyttää edoksabaanin ja rivaroksabaanin arviointiin. Kohonneita tai pitkittyneitä PT-tasoja voi esiintyä näiden lääkkeiden hoidossa ja hoidon ylittävissä tasoissa. Normaali PT ei sulje pois terapeuttista tasoa.10 Apiksabaanin osalta PT ja aPTT eivät ole kovin hyödyllisiä. Pidentynyttä PT:tä esiintyy terapeuttisilla tai terapeuttisen tason ylittävillä tasoilla, eikä normaali PT sulje pois kumpaakaan.
Reversaaliset toimenpiteet ja aineet
Vuonna 2017 julkaistiin ACC:n asiantuntijoiden konsensuspäätöksentekopolku verenvuodon hoidosta suun kautta otettavia antikoagulantteja käyttävillä potilailla.10 Ryhmä kävi läpi tieteellisen näytön ja asiantuntijalausunnot ja kehitti päätöksentekopolun verenvuodon hoitoa varten. Päätöksentekopolussa huomioituja elementtejä olivat verenvuodon vakavuus, akuutti lääkinnällinen ja kirurginen hoito, peruuttamisen tarve, antikoagulaation uudelleen aloittamisen tarkoituksenmukaisuus ja ajankohta sekä asiaankuuluvien liitännäissairauksien ja samanaikaisen lääkehoidon vaikutus.10
Laadullisiksi verenvuodoiksi määriteltiin verenvuodot, joihin liittyi hemodynaaminen häiriö, jotka sijaitsivat kriittisessä paikassa (kallonsisäisesti), jotka vaativat ≥2 U:n verensiirron pakattuja punasoluja (RBC) tai joihin liittyi ≥2 g/dl:n hemoglobiinin lasku.10 Muut kuin suuret verenvuodot olivat verenvuotoja, joita ei luokiteltu suuriksi, vaikka jotkut vaativat toimenpiteitä tai sairaalahoitoa.
Potilaille, joilla on suuri verenvuoto ja jotka saavat dabigatraania, on tehtävä seuraavat toimenpiteet: lääkkeen käyttö on lopetettava, on aloitettava mekaaninen kompressio, tarvittaessa kirurginen hemostaasi, verensiirto RBC:llä tai PT:llä (jos samanaikaisesti käytetään verihiutaleiden muodostumista estäviä lääkkeitä), ja on annettava suonensisäisenä annoksena 5 grammaa idarutsitsumabia (Praxbind, Boehringer Ingelheim). Jos lääkettä ei ole saatavilla, anna nelifaktorista protrombiinikompleksikonsentraattia (4F-PCC) tai aktivoitua protrombiinikompleksikonsentraattia (aPCC) 50 yksikköä/kg IV. Aktiivihiiltä on myös harkittava, jos viimeinen nauttiminen on tapahtunut 2-4 tunnin kuluessa. Hemodialyysiä voidaan suositella, jos lääkepitoisuus on korkea, erityisesti jos munuaisten toiminta on heikentynyt. On huomattava, että idarusitsumabia ei välttämättä ole yleisesti saatavilla jokaisessa sairaala-apteekissa.10
Ha Xa:n estäjää (rivaroksabaania, apiksabaania) käyttäville suuren verenvuodon saaneille potilaille on tehtävä seuraavat toimenpiteet: lääkkeen käyttö on lopetettava, on aloitettava mekaaninen kompressio, kirurginen hemostaasi, RBC:n tai PT:n transfuusio (jos samanaikaisesti käytetään verihiutaleiden muodostumista estävää lääkettä), ja on annettava andeksaneetti alfaa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals) boluksena ja infuusiona. Jos andeksaneetti alfaa ei ole saatavilla, anna 4F-PCC:tä tai aPCC:tä 50 yksikköä/kg laskimoon. Aktiivihiiltä on myös harkittava, jos viimeinen nauttiminen on tapahtunut 2-4 tunnin kuluessa. Andeksanet alfan käyttö edoksabaanin yhteydessä olisi tällä hetkellä off-label.10
Idaruitsumabi on humanisoitu, monoklonaalinen vasta-ainefragmentti. Huippupitoisuudet plasmassa esiintyvät 5 minuutin infuusion lopussa. Lääkkeen puoliintumisaika on 47 minuuttia. Se vaikuttaa sitomalla dabigatraania. Lääkeaine erittyy munuaisten kautta.2
Andexanet alfa sai FDA:n hyväksynnän vuonna 2018. Se on ensimmäinen vastalääke tekijä Xa:n estäjille. Sillä pystyttiin saavuttamaan tehokas hemostaasi 12 tunnin kuluttua infuusiosta 79 %:lla potilaista, joilla oli vakava akuutti verenvuoto (yleensä GI- tai kallonsisäinen). Se on hyväksytty käytettäväksi rivaroksabaanin ja apiksabaanin kanssa, mutta ei vielä edoksabaanin kanssa.
Terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ainoat haittavaikutukset olivat infuusioreaktioita. Terveille vapaaehtoisille ei kehittynyt tekijä X:n vasta-aineita eikä neutraloivia vasta-aineita andeksanet alfaa vastaan havaittu.
Andexanet alfa on pakkauksessa, jossa on neljä 100 mg:n kertakäyttöistä injektiopulloa. Annostus perustuu siihen, mitä tekijä Xa -lääkettä on otettu, annokseen ja viimeisen annoksen jälkeen kuluneeseen aikaan. Toimitus on rajoitettu vuoden 2019 alkuun saakka. Heinäkuussa 2018 lääke oli saatavilla 10 laitoksessa Yhdysvalloissa. annetaan bolus, jota seuraa kahden tunnin infuusio. Lääkkeen puoliintumisaika on 5-7 tuntia, ja osa antikoagulanttivaikutuksesta palaa 1-3 tuntia infuusion lopettamisen jälkeen, mikä mahdollisesti edellyttää pidempää infuusiota.11
Ciraparantag (PER977) on kehitteillä käytettäväksi kaikkien NOAC-lääkkeiden sekä fraktioimattoman hepariinin (UFH), pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) ja fondaparinuxin (tekijä Xa:n lääkkeen) kanssa. Se on pieni, synteettinen, vesiliukoinen molekyyli.10
Pitäisikö NOAC-hoito aloittaa uudelleen?
Harkinnan antikoagulantin aloittamisesta uudelleen tulisi perustua alueeseen, jossa verenvuoto ilmeni, verenvuodon uusiutumisriskiin, siihen, onko suunnitteilla kirurgista toimenpidettä, ja alkuperäisiin perusteluihin, joiden mukaan potilas asetettiin antikoagulanttiin. Potilaat, joilla on suurempi riski, jos lääkitystä ei aloiteta uudelleen, olisivat potilaita, joilla on mekaaninen läppäproteesi, eteisvärinä, VTE, aiempi tromboembolia, vasemman kammion tai eteisen trombi tai potilaat, joilla on LVAD.10
NOAC-lääkkeet ovat osoittautuneet loistavaksi lisäykseksi verihyytymien muodostumisen riskipotilaiden hoitovalikoimaan. Kyky pysäyttää haitallinen verenvuototilanne näitä lääkkeitä käyttävillä potilailla auttaa sulkemaan turvallisen ja tehokkaan hoidon kehän. Uusien vastalääkkeiden kehittäminen yhdessä huolellisen analyysin ja tukitoimien kanssa tekee tästä todellisuutta.
Paljastukset: Kirjoittajalla ei ole raportoitavana eturistiriitoja liittyen tämän artikkelin sisältöön.
