Verenpainelääkkeiden yhdistelmä: Recommendations for Use

Diureetit verenpainelääkkeiden yhdistelmähoidossa

Diureetit ovat tehokkaita verenpainelääkkeitä. Hoito diureetilla, kuten hydroklooritiatsidilla, johtaa annoksesta riippuvaan verenpaineen alenemiseen, joka tasaantuu suuremmilla annoksilla (taulukko 2).11 Pitkäaikaisissa tutkimuksissa diureettien on osoitettu vähentävän aivohalvauksen, kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan, sepelvaltimotaudin ja sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttaman kokonaiskuolleisuuden esiintyvyyttä.

Kardiovaskulaarikuolleisuuden paraneminen on valitettavasti vähäisempää kuin epidemiologisten tietojen perusteella olisi voinut odottaa. Yksi postuloitu mutta vielä todistamaton selitys on, että suurissa tutkimuksissa käytetyt suuremmat diureettiannokset aiheuttavat suhteellista hypokalemiaa sekä seerumin lipidipitoisuuksien, insuliiniresistenssin ja virtsahappopitoisuuksien nousua. Nämä haitalliset metaboliset vaikutukset kumoavat verenpaineen alenemisen myönteiset kardiovaskulaariset hyödyt. Tällaisia vaikutuksia ei esiinny, kun diureetteja annetaan pieninä annoksina, kuten 6,25 tai 12,5 mg hydroklooritiatsidia vuorokaudessa.11

Koska diureetit vaimentavat monien muiden verenpainelääkkeiden natriumia ja vettä pidättäviä vaikutuksia, ne ovat yleisimmin käytetty lääkitys verenpainelääkkeiden yhdistelmässä. JNC VI toteaa selvästi: ”Jos diureettia ei valita ensimmäiseksi lääkkeeksi, se on yleensä tarkoitettu toisen vaiheen lääkkeeksi, koska sen lisääminen tehostaa muiden lääkkeiden vaikutuksia.”1(s2429)

POTASSIUMIA PARANTAVAT JA TIAZIDIDIDIURETIIKAT

JNC VI:n tiatsididiureettien ensilinjan käyttöä koskevien suositusten ja näiden lääkkeiden todellisen käytön välinen ristiriita kliinisessä käytännössä saattaa johtua lääkäreiden huolista hypokalemian ja hypomagnesemian kehittymisestä sekä lääketehtaiden markkinoinnista uudempien lääkkeiden osalta. Kaliumia säästävän diureetin ja tiatsididiureetin yhdistelmähoidolla pyritään vähentämään metabolisten haittavaikutusten riskiä. Yhdistelmähoito ei poista tarvetta seerumin elektrolyyttipitoisuuksien sarjaseurantaan, mutta se vähentää tiatsidien aiheuttaman hypokalemian esiintyvyyttä ilman, että hyperkalemian riski lisääntyy.12

Kiinteäannoksisia kaliumia säästäviä tiatsididiureettiyhdistelmiä on käytetty yli 20 vuotta. Nykyisiä yhdistelmiä ovat spironolaktoni-hydroklooritiatsidi (Aldactazide), triamtereeni-hydroklooritiatsidi (Dyazide, Maxzide) ja amiloridi-hydroklooritiatsidi (Moduretic). Nämä yhdistelmälääkkeet eivät näytä eroavan merkittävästi toisistaan tehon tai haittavaikutusten suhteen.13 Maxziden biologisen hyötyosuuden kuvaillun paranemisen Dyazidiin verrattuna ei ole osoitettu parantavan verenpaineen hallintaa.14.

Kaikki kaliumia säästävät tiatsididiureettiyhdistelmät näyttävät alentavan verenpainetta samassa määrin kuin pelkät tiatsididiureetit.15-18 Eräässä laajassa markkinoille tulon jälkeisessä seurantatutkimuksessa, johon osallistui triamtereeni-hydroklooritiatsidihoitoa saaneita potilaita,12 hypokalemian ilmaantuvuus oli noin puolet tai kolmannes siitä, mitä odotettiin hydroklooritiatsidimonoterapian yhteydessä. Lisäksi amiloridi-hydroklooritiatsidi-yhdistelmä aiheutti huomattavasti vähemmän muutoksia seerumin kaliumpitoisuuksissa kuin hydroklooritiatsidi, jota annettiin yksinään annoksina 25-100 mg vuorokaudessa.15 Tulosten kliininen sovellettavuus saattaa olla kyseenalainen, koska tutkimuksissa käytettiin hydroklooritiatsidiannoksia, jotka olivat huomattavasti suuremmat kuin nykyisin suositellut annokset.

JNC VI:ssa suositelluilla pienillä hydroklooritiatsidiannoksilla (12,5-25 mg vuorokaudessa) saadaan aikaan merkittävää verenpaineen alenemista ja samalla minimoitua elektrolyyttihäiriöt.19 On edelleen epäselvää, antaako kaliumia säästävän aineen lisääminen lisähyötyä verrattuna pelkän hydroklooritiatsidin pieneen annokseen.

BETASALPAATTORIT JA DIURETIKOT

Betasalpaajat aiheuttavat natriumin ja veden retentiota. Diureetit voivat aiheuttaa lievää tilavuuden vähenemistä, joka johtaa reniinin erityksen lisääntymiseen munuaisissa. Beetasalpaajien ja diureettien yhdistämistä perustellaan kahdella tavalla: beetasalpaajat vaimentavat diureettien aiheuttamaa plasman reniinipitoisuuden nousua, ja diureetit vähentävät beetasalpaajien aiheuttamaa natriumin ja veden retentiota.6,20

Betasalpaajan ja diureetin yhdistelmällä saadaan aikaan additiivisia vaikutuksia verrattuna jommankumman aineen yksinomaiseen käyttöön. Tuoreessa tutkimuksessa21 arvioitiin verenpainelääkityksen turvallisuutta ja tehoa käyttämällä kardioselektiivistä beetasalpaajaa bisoprololia yksinään ja yhdessä pienten hydroklooritiatsidiannosten kanssa. Bisoprololin annokset olivat 2,5, 5 ja 10 mg päivässä. Hydroklooritiatsidiannokset olivat 6,25 ja 25 mg päivässä.

Verpaineen vaste bisoprololi- ja hydroklooritiatsidihoitoon (HCTZ).

Tietoa lähteestä: Frishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR, DeQuattro VL, Vlachakis ND, Mroczek WJ, et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Hoito bisoprololilla ja hydroklooritiatsidilla. Arch Intern Med 1994;154:1461-8 .

Samaisessa tutkimuksessa21 yhdistelmähoitoon liittyi vähän haittavaikutuksia. Yhdistetyn hydroklooritiatsidin annoksella 6,5 mg vuorokaudessa ja bisoprololin kaikilla annoksilla esiintyviä haittavaikutuksia olivat muun muassa väsymys (9 prosenttia vastaanottajista), huimaus (6 prosenttia), uneliaisuus (3 prosenttia), impotenssi (2 prosenttia) ja ripuli (4 prosenttia). Kun hydroklooritiatsidia (6,25 mg) käytettiin yhdessä bisoprololin kanssa, se ei aiheuttanut hypokalemiaa eikä haitallisia vaikutuksia lipidiprofiiliin. Haittavaikutukset lisääntyivät, kun käytettiin suurempia bisoprololi- tai hydroklooritiatsidiannoksia. Hypokalemian ja hyperurikemian esiintyvyys oli suurempi 25 mg hydroklooritiatsidia vuorokaudessa kuin 6,25 mg vuorokaudessa. Suuremmilla bisoprololiannoksilla astenian, ripulin, dyspepsian ja somnolenssin esiintymistiheys ja vaikeusaste lisääntyivät merkittävästi.

AKE-INHIBITAATTORIT JA DIURETIKOT

Angiotensiinikonvertaasin estäjät (ACE:n estäjät) kuuluvat parhaiten siedettyihin verenpainelääkkeisiin, ja niitä on käytetty laajalti alkuvaiheen lääkkeinä verenpainetaudin hoidossa. JNC VI1 suosittelee ACE:n estäjiä toisen linjan lääkkeiksi useimmille verenpainetautipotilaille ja ensimmäisen linjan valinnoiksi vain valikoiduille potilaille, mukaan lukien potilaat, joilla on vasemman kammion systolinen toimintahäiriö ja jotka sairastavat diabetesta ja mikroalbuminuriaa tai proteinuriaa.

Reniini-angiotensiini-aldosteroniakseli on tärkeä systeemisen verenpaineen ylläpitämisessä. Aiheuttamalla tilavuuden ja natriumin vähenemistä tiatsididiureetit stimuloivat reniinin ja angiotensiinin tuotantoa. Tämä johtaa verenpaineen suhteelliseen nousuun ja natriumin retentioon, mikä kumoaa osan tiatsididiureettien muista verenpainetta alentavista vaikutuksista. ACE:n estäjät häiritsevät angiotensiini I:n muuntumista angiotensiini II:ksi ja alentavat siten angiotensiini II:n tasoja. Nämä vaikutukset johtavat vähentyneeseen natriumin retentioon ja tehostuneeseen verenpainetta alentavaan vaikutukseen.

AKE:n estäjien ja diureettien välinen yhteisvaikutus on erityisen selvä mustaihoisten potilaiden kohdalla, väestössä, jossa ACE:n estäjien monoterapian on osoitettu olevan tehottomampaa kuin valkoisilla potilailla. Eräässä pienessä tutkimuksessa22 , johon osallistui mustia verenpainetautipotilaita (N= 38), verrattiin 20 mg:n vuorokautista enalapriilimonoterapiaa yhdistelmähoitoon, joka koostui 20 mg:sta enalapriilia ja 12,5 mg:sta hydroklooritiatsidia vuorokaudessa. Yhdistelmähoito alensi merkittävästi systolista ja diastolista verenpainetta sekä 24 tunnin ambulatorisia verenpainemittauksia verrattuna monoterapiaan. Yhdistelmähoito sääti verenpaineen alle 140/90 mmHg:n tasolle 74 prosentilla potilaista.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että ACE:n estäjä-diureettiyhdistelmillä saadaan verenpaine hallintaan noin 80 prosentilla potilaista.20,23-25 Tyypillisiä tuloksia saatiin yhdessä suuremmassa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa.23

Tässä tutkimuksessa23 505 potilasta, joiden diastolinen verenpaine oli 100-114 mmHg, sai lumelääkettä, lisinopriilia (10 mg vuorokaudessa), hydroklooritiatsidia (12,5 tai 25 mg vuorokaudessa) tai lisinopriilin (10 mg vuorokaudessa) ja hydroklooritiatsidin (12,5 tai 25 mg vuorokaudessa) yhdistelmää. Kaikki lääkehoidot alensivat verenpainetta lumelääkettä tehokkaammin, mutta verenpainetta alentavien yhdistelmähoitojen vaikutus oli suurin (kuva 2).23

Kahdella hydroklooritiatsidiannoksella ei havaittu merkittäviä eroja verenpaineen alenemisessa riippumatta siitä, käytettiinkö lääkettä yksinään vai yhdistelmänä.23 Haitallisia aineenvaihdunnallisia vaikutuksia havaittiin vain hoito-ohjelmissa, jotka sisälsivät hydroklooritiatsidia 25 mg:n vuorokausiannoksella. Seerumin kaliumpitoisuudet olivat merkitsevästi alhaisemmat vain hydroklooritiatsidia 25 mg päivässä sisältävän monoterapian yhteydessä. Seerumin glukoosimittaukset nousivat 25 mg:n annoksella, jota käytettiin monoterapiana tai yhdistelmänä lisinopriilin kanssa.

Tutkimuksessa23 todettiin, että yhdistelmä, joka koostui 10 mg:sta lisinopriilia vuorokaudessa ja 12,5 mg:sta hydroklooritiatsidia vuorokaudessa, oli hyvin siedetty. Yleisimmin havaitut haittavaikutukset olivat nielutulehdus (14 prosenttia vastaanottajista), lisääntynyt yskä (6 prosenttia), huimaus (2 prosenttia), päänsärky (12 prosenttia) ja astenia (4 prosenttia). Yskä oli ainoa haittavaikutus, joka oli yleisempi tässä ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.

Tämän laajan tutkimuksen perusteella23 ACE:n estäjää ja pienempää hydroklooritiatsidiannosta sisältävät verenpainelääkeyhdistelmät ovat suotavampia. On tärkeää tiedostaa, että verenpainelääkeyhdistelmien ACE:n estäjän annokset eivät yllä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon suositeltuihin ACE:n estäjien tavoiteannoksiin, mikä voi olla rajoituksena näillä potilailla.26

ANGIOTENSIN-II-RESEPTORIANTAGONISTIT JA DIURETIKOT

Potilaille, joille ACE:n estäjä-diureettiyhdistelmät ovat indikoituja, mutta joita ne eivät siedä yskän vuoksi, on saatavilla angiotensiini-II-reseptoriantagonisti-diureettiyhdistelmiä. Angiotensiini-II-reseptoriantagonistit toimivat estämällä spesifistä angiotensiini II:n alatyyppiä I ja estävät siten selektiivisesti angiotensiini II:n vasoaktiivisia ominaisuuksia.

Eräässä tutkimuksessa27 arvioitiin losartaanin tehoa 50 mg:n annoksella vuorokaudessa, hydroklooritiatsidin tehoa 12,5 mg:n annoksella vuorokaudessa ja yhdistelmähoitoa, jossa annosteltiin yhdessä 50 mg:aa losartaania vuorokaudessa ja hydroklooritiatsidia 6,25:tä mg:aa 6,25:tä mg:aa 6 mg:aa 6 mg:aa 6 mg:aa 6 mg:aa 6 mg:aa 6 mg:aa 6,25:tä mg:aa 12 mg:aa 12,5:aa 12 mg:aa. Hoitoja verrattiin toisiinsa ja lumelääkkeeseen (kuva 3).27 Suurin verenpainetta alentava vaikutus oli 50 mg losartaanin ja 12,5 mg hydroklooritiatsidin yhdistelmähoidolla. Tällä hoidolla diastolinen verenpaine laski alle 90 mmHg:iin (tai laski 10 mmHg tai enemmän) 78 prosentilla potilaista. Losartaanin ja pienemmän hydroklooritiatsidiannoksen (6,25 mg) yhdistelmästä ei ollut hyötyä verrattuna losartaanimonoterapiaan. Losartaanin (50 mg) ja hydroklooritiatsidin (12,5 mg) yhdistelmällä ei ollut merkittäviä eroja haittatapahtumissa lumelääkkeeseen verrattuna.