Xgeva

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Xgeva sitoutuu RANKL:iin, transmembraaniseen tai liukoisessa muodossa olevaan proteiiniin, joka on välttämätön osteoklastien, eli luun resorptiosta vastaavien solujen, muodostumiselle, toiminnalle ja eloonjäämiselle, ja moduloi siten kalsiumin vapautumista luusta. RANKL:n stimuloima lisääntynyt osteoklastien aktiivisuus on luupatologian välittäjä kiinteissä kasvaimissa, joissa on luustometastaaseja. Vastaavasti luun jättiläissolukasvaimet koostuvat RANKL:ää ilmentävistä stroomasoluista ja RANK-reseptoria ilmentävistä osteoklastien kaltaisista jättiläissoluista, ja RANK-reseptorin kautta tapahtuva signalointi edistää osteolyysiä ja kasvaimen kasvua. Xgeva estää RANKL:ää aktivoimasta reseptoriaan, RANK:ia, osteoklastien, niiden esiasteiden ja osteoklastin kaltaisten jättiläissolujen pinnalla.

Farmakodynamiikka

Rintasyöpäpotilailla, joilla oli luustometastaaseja, uNTx/Cr:n mediaaniarvon aleneminen oli 82 % yhden viikon kuluessa ihon alle annetun Xgeva 120 mg:n annostelun aloittamisesta. Tutkimuksissa 20050136, 20050244 ja 20050103 uNTx/Cr:n mediaanipoistuma lähtötilanteesta kuukauteen 3 oli noin 80 % 2075:llä Xgeva-hoitoa saaneella potilaalla.

Vaiheen 3 tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka saivat SC-annoksia Xgeva 120 mg:aa neljän viikon välein (Q4W), havaittiin noin 75 %:n mediaanipoistuma uNTx/Cr:ssä viikolle 5 mennessä. Luun vaihtuvuuden merkkiaineiden väheneminen säilyi, ja uNTx/Cr:n mediaanipudotukset olivat 74-79 % viikoilla 9-49, kun 120 mg:n Q4W-annostusta jatkettiin.

Farmakokinetiikka

Biologinen hyötyosuus ihonalaisen annostelun jälkeen oli 62 %. Denosumabi osoitti epälineaarista farmakokinetiikkaa alle 60 mg:n annoksilla, mutta suurin piirtein annosproportionaalista altistumisen lisääntymistä suuremmilla annoksilla.

Moninkertaisilla ihonalaisilla 120 mg:n annoksilla kerran 4 viikon välein havaittiin seerumin denosumabipitoisuuksien jopa 2,8-kertaista kertymistä, ja vakaa tila saavutettiin 6 kuukauteen mennessä. Keskimääräinen (± keskihajonta) seerumin vakaan tilan pitoisuus 20,5 (± 13,5) mcg/ml saavutettiin 6 kuukauteen mennessä. Keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli 28 vuorokautta.

Potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka saivat 120 mg:n annosta 4 viikon välein, denosumabipitoisuudet näyttävät saavuttavan vakaan tilan 6. kuukauteen mennessä. Potilailla, joilla oli luun jättisolukasvain, sen jälkeen, kun 120 mg:n ihonalaisia annoksia oli annettu kerran 4 viikon välein ja 120 mg:n lisäannoksia ensimmäisen hoitokuukauden päivinä 8 ja 15, seerumin keskimääräiset (± keskihajonta) läpimurtopitoisuudet 8. päivänä, 15. päivänä ja kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta olivat vastaavasti 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3) ja 36,4 (± 20,6) mcg/ml. Vakaa tila saavutettiin 3 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta, jolloin keskimääräinen seerumin läpilyöntikonsentraatio oli 23,4 (± 12,1) mcg/ml.

Erityisryhmät

Kehonpaino

Populaatiofarmakokineettinen analyysi suoritettiin väestötieteellisten ominaisuuksien vaikutusten arvioimiseksi. Denosumabin puhdistuma ja jakautumistilavuus olivat verrannollisia kehon painoon. Vakaan tilan altistus 120 mg:n toistuvan ihonalaisen annostelun jälkeen 4 viikon välein 45 kg:n ja 120 kg:n painoisille koehenkilöille oli 48 % suurempi ja 46 % pienempi kuin tyypillisen 66 kg:n painoisen koehenkilön altistus.

Aikä, sukupuoli ja rotu

Ikä, sukupuoli ja rotu eivät vaikuttaneet denosumabin farmakokinetiikkaan.

Pediatria

Denosumabin farmakokinetiikkaa lapsipotilailla ei ole arvioitu.

Maksan vajaatoiminta

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole arvioitu maksan vajaatoiminnan vaikutusta denosumabin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 87 potilasta, joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien dialyysipotilaat, munuaisten vajaatoiminnan asteella ei ollut vaikutusta denosumabin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Lääkeaineiden yhteisvaikutukset

Formaalisia lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty Xgevan kanssa. Ei ollut näyttöä siitä, että erilaiset syöpähoidot olisivat vaikuttaneet denosumabin systeemiseen altistumiseen ja farmakodynaamiseen vaikutukseen. Denosumabin seerumipitoisuudet 1 ja 3 kuukauden kohdalla ja luun vaihtuvuuden merkkiaineen uNTx/Cr (virtsan N-terminaalinen telopeptidi korjattuna kreatiniinilla) vähenemiset 3 kuukauden kohdalla olivat samankaltaisia potilailla, jotka saivat aiempaa laskimonsisäistä bisfosfonaattihoitoa ja joilla sitä ei ollut aiemmin annettu laskimonsisäistä bisfosfonaattihoitoa, eikä samanaikainen solunsalpaajahoito ja/tai hormonihoito muuttanut niitä.

Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä

Denosumabi on osteoklastisen luun resorption estäjä RANKL:n estämisen kautta.

Koska denosumabin biologinen aktiivisuus eläimillä on spesifistä kädellisille, geneettisesti muunnettujen (knockout) hiirten arviointi tai muiden RANK/RANKL-reitin biologisten estäjien, OPG-Fc:n ja RANK-Fc:n, käyttö antoivat lisätietoa denosumabin farmakodynaamisista ominaisuuksista. RANK/RANKL:n knockout-hiirillä ei muodostunut imusolmukkeita eikä ne imettäneet, mikä johtui maitorauhasten kypsymisen estymisestä (lobulo-alveolaaristen rauhasten kehittyminen raskauden aikana). Vastasyntyneillä RANK/RANKL knockout -hiirillä oli heikentynyt luun kasvu ja hampaiden puhkeamisen puute. RANKL:n estäjää OPG-Fc:tä saaneilla 2 viikon ikäisillä rotilla tehdyssä vastaavassa tutkimuksessa havaittiin myös heikentynyt luun kasvu, muuttuneet kasvulevyt ja heikentynyt hampaiden puhkeaminen. Nämä muutokset olivat tässä mallissa osittain palautuvia, kun RANKL:n estäjien antaminen lopetettiin.

Kliiniset tutkimukset

Solidaarisista kasvaimista johtuvat luustometastaasit

Xgevan turvallisuus ja teho luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyssä potilailla, joilla on kiinteistä kasvaimista johtuvia luustometastaaseja, osoitettiin kolmessa kansainvälisessä, satunnaistetussa (1:1), kaksoissokkoutetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa, ei-erinferioriteettitutkimuksessa, joissa Xgevaa verrattiin tsoledronihappoon. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan 120 mg Xgevaa ihon alle 4 viikon välein tai 4 mg tsoledronihappoa laskimoon (IV) 4 viikon välein (annos mukautettu munuaisten heikentyneen toiminnan vuoksi). Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma oli alle 30 ml/min, suljettiin pois. Kussakin tutkimuksessa päätulosmittari oli sen osoittaminen, että ensimmäiseen luustoon liittyvään tapahtumaan (SRE) kulunut aika ei ollut huonompi kuin zoledronihappoon verrattuna. Täydentäviä lopputulosmittareita olivat ensimmäiseen SRE:hen kuluvan ajan paremmuus ja ensimmäiseen ja seuraavaan SRE:hen kuluvan ajan paremmuus; näitä lopputulosmittareita testattiin, jos päätulosmittari oli tilastollisesti merkitsevä. SRE määriteltiin joksikin seuraavista: patologinen murtuma, luuhun kohdistuva sädehoito, luuhun kohdistuva leikkaus tai selkäytimen puristus.

Tutkimukseen 20050136 (NCT00321464) osallistui 2046 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt rintasyöpä ja luustometastaasi. Satunnaistaminen ositettiin aikaisemman SRE:n (kyllä tai ei), kemoterapian saamisen 6 viikon sisällä ennen satunnaistamista (kyllä tai ei), aikaisemman suun kautta otettavan bisfosfonaatin käytön (kyllä tai ei) ja alueen (Japani tai muut maat) mukaan. Potilaista 40 prosentilla oli aiempi SRE, 40 prosenttia sai kemoterapiaa 6 viikon sisällä ennen satunnaistamista, 5 prosenttia sai aiemmin suun kautta otettavia bisfosfonaatteja, ja 7 prosenttia potilaista oli kirjattu Japanista. Mediaani-ikä oli 57 vuotta, 80 prosenttia potilaista oli valkoihoisia, ja 99 prosenttia potilaista oli naisia. Annettujen annosten mediaanimäärä oli denosumabin osalta 18 ja tsoledronihapon osalta 17.

Tutkimukseen 20050244 (NCT00330759) osallistui 1776 aikuista, joilla oli muita kiinteitä kasvaimia kuin rintasyöpä ja kastraatille resistentti eturauhassyöpä, jolla oli luustometastaaseja, sekä multippeli myelooma. Satunnaistaminen ositettiin aikaisemman SRE:n (kyllä tai ei), satunnaistamishetkellä annetun systeemisen syöpähoidon (kyllä tai ei) ja kasvaintyypin (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, myelooma tai muu) mukaan. Satunnaistamishetkellä 87 prosenttia potilaista sai systeemistä syöpähoitoa, 52 prosentilla oli aiempi SRE, 64 prosenttia potilaista oli miehiä, 87 prosenttia oli valkoihoisia, ja iän mediaani oli 60 vuotta. Yhteensä 40 prosentilla potilaista oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, 10 prosentilla multippeli myelooma, 9 prosentilla munuaissolusyöpä ja 6 prosentilla pienisoluinen keuhkosyöpä. Muita kasvaintyyppejä oli alle 5 % osallistujista. Sekä denosumabilla että tsoledronihapolla annettujen annosten mediaani oli 7.

Tutkimukseen 20050103 (NCT00321620) osallistui 1901 miestä, joilla oli kastraattiresistentti eturauhassyöpä ja luustometastaaseja. Satunnaistaminen ositettiin aikaisemman SRE:n, PSA-tason (alle 10 ng/ml tai 10 ng/ml tai enemmän) ja kemoterapian saamisen mukaan 6 viikon sisällä ennen satunnaistamista (kyllä tai ei). Potilaista 26 prosentilla oli aiempi SRE, 15 prosentilla potilaista PSA-arvo oli alle 10 ng/ml ja 14 prosenttia sai solunsalpaajahoitoa 6 viikon kuluessa ennen satunnaistamista. Mediaani-ikä oli 71 vuotta, ja 86 prosenttia potilaista oli valkoihoisia. Annettujen annosten mediaanimäärä oli denosumabilla 13 ja tsoledronihapolla 11.

Xgeva viivästytti aikaa ensimmäiseen SRE:hen satunnaistamisen jälkeen verrattuna tsoledronihappoon potilailla, joilla oli rinta- tai kastraattiresistentti eturauhassyöpä (CRPC), jolla oli luustometastaaseja (taulukko 2). Potilailla, joilla oli muista kiinteistä kasvaimista johtuvia luustometastaaseja tai multippelin myelooman aiheuttamia lyytisiä leesioita, Xgeva ei ollut parempi kuin tsoledronihappo, koska se viivästytti aikaa ensimmäiseen SRE:hen satunnaistamisen jälkeen.

Kokonaiselossaoloaika ja etenemisvapaa elossaoloaika olivat samankaltaiset kaikissa kolmessa tutkimuksessa.

Taulukko 2: Xgevan tehokkuustulokset verrattuna tsoledronihappoon

Multippeli myelooma

Xgevan tehoa luustoon liittyvien tapahtumien ennaltaehkäisyssä äskettäin diagnosoidulla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joiden hoito oli kestänyt taudin etenemisen loppuun asti, arvioitiin kansainvälisessä, satunnaistetussa tutkimuksessa 20090482 (NCT01345019), joka oli kansainvälinen (1:1), kaksoissokkoutetussa, aktiivikontrolloidussa, ei huonommuutta osoittavassa tutkimuksessa, jossa Xgevaa verrattiin tsoledronihappoon. Tässä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan 120 mg Xgevaa ihon alle 4 viikon välein tai 4 mg tsoledronihappoa laskimoon 4 viikon välein (annos mukautettu munuaisten heikentyneen toiminnan vuoksi). Potilaat, joiden kreatiniinipuhdistuma oli alle 30 ml/min, suljettiin pois. Tässä tutkimuksessa tärkein tehoa mittaava tulosmittari oli ensimmäiseen luustoon liittyvään tapahtumaan (SRE) kulunut aika, joka ei ollut vertailukelpoinen. Muita tehoa mittaavia tulosmittareita olivat ensimmäiseen SRE:hen, ensimmäiseen ja seuraavaan SRE:hen sekä kokonaiselossaoloaikaan kuluneen ajan paremmuus. SRE määriteltiin joksikin seuraavista: patologinen murtuma, luuhun kohdistuva sädehoito, luuhun kohdistuva leikkaus tai selkäytimen puristuma.

Tutkimukseen 20090482 osallistui 1718 hiljattain diagnosoitua multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta, joilla oli luustovaurioita. Satunnaistaminen stratifioitiin aikaisemman SRE:n perusteella (kyllä tai ei), ensilinjan hoidossa käytettävän/suunnitellun myeloomavastaisen aineen perusteella (uutuushoitoon perustuva tai ei-uutuushoitoon perustuva ), aikomuksen mukaan tehdä autologinen PBSC-siirto (kyllä tai ei), diagnoosivaiheen mukaan (kansainvälinen staging-järjestelmä I tai II tai III) ja Japanin alueen mukaan (kyllä tai ei). Tutkimukseen osallistuessaan 96 prosenttia potilaista sai tai aikoi saada uudenlaiseen terapiaan perustuvaa ensilinjan myeloomavastaista hoitoa, 55 prosenttia potilaista aikoi tehdä autologisen PBSC-siirron, 61 prosentilla potilaista oli aiempi SRE, 32 prosentilla potilaista oli ISS:n vaihe I, 38 prosentilla ISS:n vaihe II ja 29 prosentilla ISS:n vaihe III, ja 2 prosenttia potilaista osallistui tutkimukseen Japanista. Mediaani-ikä oli 63 vuotta, 82 % potilaista oli valkoihoisia, ja 46 % potilaista oli naisia. Annettujen annosten mediaani oli Xgevan osalta 16 ja tsoledronihapon osalta 15.

Taulukko 3: Xgevan tehokkuustulokset verrattuna tsoledronihappoon

Luun jättisolukasvain

Luun jättisolukasvaimen hoidossa käytettävän Xgevan turvallisuus ja teho aikuisilla tai luustokypsillä nuorilla osoitettiin kahdessa avoimessa tutkimuksessa, joihin osallistui potilaita, joilla oli histologisesti varmistettu mitattavissa oleva luun jättisolukasvain, joka oli joko uusiutunut, jota ei voitu leikata, tai jonka suunnitellusta leikkaushoidosta todennäköisesti seuraisi vakava sairastavuus. Potilaat saivat 120 mg Xgevaa ihonalaisesti neljän viikon välein, ja lisäannoksia annettiin ensimmäisen hoitosyklin päivinä 8 ja 15.

Tutkimus 20040215 oli farmakodynaaminen ja konseptin osoittamiseen tähtäävä yksihaarainen tutkimus, joka suoritettiin 37 aikuispotilaalla, joilla oli leikattavissa oleva tai uusiutuva luun jättisolukasvain. Potilailta edellytettiin histologisesti vahvistettua luun jättisolukasvainta ja radiologista näyttöä mitattavasta taudista tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI), joka otettiin 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista. Tutkimukseen 20040215 osallistuneille potilaille tehtiin luun jättisolukasvaimen CT- tai MRI-arviointi lähtötilanteessa ja neljännesvuosittain Xgeva-hoidon aikana.

Tutkimus 20062004 oli rinnakkaiskohortti-, konseptin osoitus- ja turvallisuustutkimus, joka suoritettiin 282 aikuisella tai luustokypsällä nuorella potilaalla, joilla oli histologisesti varmistettu luun jättisolukasvain ja näyttöä mitattavissa olevasta aktiivisesta sairaudesta. Tutkimukseen 20062004 osallistui 10 potilasta, jotka olivat 13-17-vuotiaita. Potilaat kirjattiin yhteen kolmesta kohortista: Kohorttiin 2 osallistui 101 potilasta, joilla oli kirurgisesti pelastettavissa oleva tauti, jos tutkija katsoi, että suunniteltu leikkaus johtaisi todennäköisesti vakavaan sairastuvuuteen (esim. nivelen resektio, raaja-amputaatio tai hemipelvektomia); Kohorttiin 3 osallistui 11 potilasta, jotka olivat aiemmin osallistuneet tutkimukseen 20040215. Potilaille tehtiin taudin tilan kuvantamisarviointi hoitavan lääkärin määräämin väliajoin.

Riippumaton arviointikomitea arvioi objektiivisen vasteen 187:llä tutkimukseen 20040215 ja tutkimukseen 20062004 osallistuneella ja hoidetulla potilaalla, joilta oli saatavilla lähtötilanteen ja vähintään yhden lähtötilanteen jälkeisen röntgenkuvausarvioinnin tulokset (27 potilasta 37:stä tutkimukseen 20040215 osallistuneesta potilaasta ja 160 potilasta 270:stä potilasta, jotka olivat osallistuneet tutkimukseen 20062004 kohortteihin 1 ja 2). Ensisijainen tehokkuustulos oli objektiivinen vaste, jossa käytettiin modifioituja Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) -kriteereitä.

Objektiivisen vasteen kokonaisprosentti (RECIST 1.1) oli 25 % (95 % CI: 19, 32). Kaikki vasteet olivat osittaisia vasteita. Arvioitu mediaaniaika vasteeseen oli 3 kuukautta. Niiden 47 potilaan, joilla oli objektiivinen vaste, seurannan mediaanikesto oli 20 kuukautta (vaihteluväli: 2-44 kuukautta), ja 51 %:lla (24/47) vasteen kesto oli vähintään 8 kuukautta. Kolmella potilaalla tauti eteni objektiivisen vasteen jälkeen.

Pahanlaatuisen syövän hyperkalsemia

Xgevan turvallisuus ja teho osoitettiin avoimessa yksihaaraisessa tutkimuksessa, johon osallistui 33 potilasta, joilla oli pahanlaatuisen syövän hyperkalsemia (luustometastaasien kera tai ilman niitä) ja jotka olivat refraktorisia hoidolle laskimonsisäisellä bisfosfonaattihoidolla. Potilaat saivat Xgevaa ihonalaisesti 4 viikon välein ja lisäksi 120 mg:n lisäannoksia ensimmäisen hoitokuukauden 8. ja 15. päivänä.

Tässä tutkimuksessa pahanlaatuiseen syöpään liittyvä refraktorinen hyperkalsemia määriteltiin siten, että albumiinikorjattu kalsium oli > 12,5 mg/dl (3,1 mmol/l) huolimatta hoidosta laskimonsisäisellä bisfosfonaattihoidolla 7-30 päivän aikana ennen Xgeva-hoidon aloittamista. Ensisijainen tulosmittari oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat vasteen, joka oli määritelty seerumin korjatuksi kalsiumiksi (CSC) ≤ 11,5 mg/dl (2,9 mmol/l), 10 päivän kuluessa Xgevan antamisesta. Tehoa koskevat tiedot on esitetty tiivistetysti kuvassa 1 ja taulukossa 4. Samanaikainen kemoterapia ei näyttänyt vaikuttavan vasteeseen Xgevalle.

Kuvio 1: Korjattu seerumin kalsium käyntikertakohtaisesti vastanneilla (mediaani ja interkvartiiliväli)

N= niiden vastanneiden lukumäärä, jotka saivat ≥ 1 annoksen tutkimusvalmistetta n = niiden vastanneiden lukumäärä, joilla ei ollut puuttuvia tietoja lähtötilanteessa ja kiinnostavana ajankohtana

TAULUKKO 4: Teho potilailla, joilla on pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuva hyperkalsemia, joka on refraktorinen bisfosfonaattihoidolle

.