Új felismerések a krónikus, központi fájdalom megértésében

Az elmúlt néhány évben jelentős áttörések történtek az orvosi közösség krónikus, nem rákhoz kapcsolódó központi fájdalom megértésében. A központi fájdalom aktualizált terminológiájának és osztályozásának áttekintése mellett ez a tanulmány a közelmúltban végzett tanulmányokat vizsgálja, amelyek megvilágították a központi fájdalomban szerepet játszó mechanizmusokat, kezdetben a fibromyalgiát mint prototípusos betegséget használva. A központi fájdalom szerepét számos más krónikus fájdalmas állapotban, valamint szisztémás, reumatikus betegségekben is feltárjuk esetillusztrációk segítségével.

Frissített terminológia és osztályozás

A krónikus fájdalmat hagyományosan úgy definiálták, hogy az 3 hónapnál tovább tart, vagy a normális gyógyulás után elvártnál tovább tart. Több százmillió embert érint, becslések szerint a világ népességének egyharmadát. Körülbelül 2000-ig a “krónikus fájdalmat” egy folyamatos perifériás káros ingerre vezették vissza, amelyet általában gyulladásos, neurogén vagy strukturális jellegűnek minősítettek. A “centrális fájdalom” kifejezést az agysérülést követő idiopátiás, krónikus fájdalom leírására használták.

Clifford Woolf és munkatársai kutatásai kimutatták, hogy a krónikus fájdalom a központi idegrendszeri fájdalomfeldolgozás rendellenességével magyarázható, innen ered a “centrális” vagy “centralizált” fájdalom kifejezés.1 Ma a centrális fájdalomra jellemző a hiperalgézia, a káros ingerre adott fokozott válasz, és az allodinia, a nem károsnak tartott ingerre adott fájdalmas válasz. Ezt a kategorizálást kiterjesztették minden olyan krónikus fájdalomra, amely nem felel meg a perifériás, nociceptív pályáknak, és a négy krónikus fájdalomkategória egyikének tekintik, amelyek közé a gyulladásos, strukturális és neurogén fájdalom is tartozik (lásd az 1. ábrát).

Az azonban egyre világosabbá vált, hogy a krónikus fájdalom e négy kategóriába való felosztása félrevezető lehet, mivel a központi fájdalom fontos szerepet játszik a gyulladásos, strukturális és neurogén fájdalomban. A fájdalomkategóriák képlékenyek, és idővel változhatnak egy egyénen belül, ahogyan azt a jelen betegpéldákban leírtuk.

A krónikus fájdalomzavarok bizonyítékokon alapuló taxonómiájának kidolgozására tett kísérletben az Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) 2014-ben újra definiálta a krónikus fájdalomállapotokat a javasolt biopszichológiai mechanizmusaik szerint: perifériás, izom- és csontrendszeri, orofaciális, visceralis és nem osztályozott (lásd I. táblázat).2 Ezeknek a krónikus fájdalomkategóriáknak az ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT) néven ismert kezdeti rendszerezése keretet biztosított a különböző fájdalomspecialisták számára, hogy konszenzusra jussanak a krónikus fájdalom osztályozását illetően.

A “centrális fájdalom”, más néven “központi érzékenység” vagy “centralizált fájdalom” ezért ma már minden olyan állapotot magában foglal, amelyben a fájdalom nem a perifériás, hanem a központi idegrendszerből ered. Ez a fájdalomtípus lehet a fájdalom elsődleges forrása, mint a klasszikus centrális fájdalomzavarok, a fibromyalgia-szindróma, az irritábilis bél szindróma, a feszültségtípusú krónikus fejfájás, a temporomandibuláris ízületi szindróma és a krónikus kismedencei/hólyagfájdalom szindrómák esetében.

A centrális fájdalmat diszfunkcionálisnak is tekintik, ami egyes klinikusok számára pszichogénre utal. A klinikai fenotípushoz generalizált fájdalom, fáradtság, alvás- és hangulatzavarok tartoznak. A centrális fájdalom depresszióval, katasztrofizálással és más pszichés állapotokkal is társulhat, de nem tekinthető pszichiátriai betegségnek.

Fibromyalgia: Példa a központi fájdalomra

Egy 48 éves nő több mint 5 éve naponta panaszkodik generalizált mozgásszervi (MSK) fájdalomra. A fájdalom nem társult semmilyen ízületi duzzanattal vagy gyulladással, és a következőket írja le: “Olyan érzés, mintha mindig influenzás lennék”. Emellett állandó fáradtsággal küzd, és nem alszik jól, gyakran ébred fel fájdalommal. Reggelente sosem érzi magát felfrissültnek. A kórtörténetében szerepel egy régóta fennálló feszültségtípusú fejfájás és egy depressziós roham nem sokkal első gyermeke 15 évvel ezelőtti megszületése után. Jelenleg nem számol be hangulatzavarokról, bár bevallja, hogy egyre frusztráltabbnak érzi magát rossz közérzete miatt.

A vizsgálat során nincs nyilvánvaló ízületi duzzanat vagy gyulladás, és nincs jele ízületi deformitásnak. Az általános neurológiai állapotfelmérés nem említésre méltó. A lágyrészek körül, többek között a nyak, a vállak, a csípő külső része és a mellkasfal felett eléggé érzékeny, mérsékelt nyomással. Egyéb fizikai rendellenesség nem volt. A laboratóriumi vizsgálatok normális teljes vérképet, normális kémiai profilt, normális pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat és normális eritrocita-süllyedési sebességet (ESR) mutattak ki.

Ez a beteg megfelel a fibromyalgia kritériumainak.3 Több mint öt éve kiterjedt MSK-fájdalmai vannak, amelyek fáradékonysággal és alvászavarral társulnak. Nincs bizonyíték ízületi gyulladásra, illetve az alapjául szolgáló szisztémás artritiszre vagy szisztémás kötőszöveti betegségre. Az alapvető laboratóriumi vizsgálatok, beleértve az ESR-t is, nem feltűnőek.

Közlemény & Megbeszélés

A fibromyalgia a megmagyarázhatatlan kiterjedt MSK-fájdalom leggyakoribb formája, a világ népességének 2-6%-át érinti. A krónikus kiterjedt fájdalom, amely nem kapcsolódik specifikus strukturális betegséghez, még gyakoribb, a lakosság 5-15%-át érinti. Nincs egyértelmű határvonal, amely elválasztaná a krónikus kiterjedt fájdalmat a fibromyalgiától.

A fibromyalgia tehát a centrális fájdalom egyértelmű klinikai prototípusát kínálja, és évtizedek óta modellállapotként szolgál a centrális fájdalom patofiziológiai mechanizmusainak feltárására irányuló kutatásokban.3,4 Bár nincs egyetlen, reprodukálható polimorfizmus vagy haplotípus a fibromyalgiával kapcsolatban, számos tanulmány talált szerény genetikai befolyást.

A fibromyalgia kialakulásának esélyhányadosa 8-szor nagyobb egy fibromyalgiás személy rokonánál, mint egy reumatoid artritiszes személy rokonánál.5 A fájdalomérzékenységgel összefüggésbe hozható gének, köztük a katechol-O-metiltranszferáz (COMT), a szerotonin transzporter gén (5-HTTLPR), az adrenerg receptor gének és a mu-opioid gének polimorfizmusát figyelték meg a fibromyalgiában, bár a legerősebb bizonyítékot a genom-szintű kapcsolódási adatok szolgáltatták.6 A mu-opioid receptor és a szerotonerg gének interakciója a fibromyalgiás betegek fájdalomérzékenységét módosítja.7

A fibromyalgiának nincs ismert oka, bár különböző fizikai és érzelmi stresszorok kiváltó tényezők lehetnek. A betegek túlnyomó többségénél hangulati és alvászavarok, valamint krónikus fáradtság jelentkezik. A tünetek e hármasát a centrális fájdalom fenotípusának részének kell tekinteni. Bizonyos személyiségjegyek, különösen a katasztrofizálás, fontos kockázati tényezőnek bizonyultak a fibromyalgiában és a kapcsolódó centrális fájdalomzavarokban is, amint azt a II. táblázat mutatja.4-7 Különböző fizikai és érzelmi stresszorokat figyeltek meg a fibromyalgiában kiváltó tényezőként, ami felveti a hipotalamusz hipofízis-mellékvese tengely megváltozott működésének lehetőségét.1,3,4 A fizikai traumák, mint például az ismétlődő terhelés, az elhízás és a krónikus gyulladásos és immunrendszeri rendellenességek, mint például a reumatoid artritisz, hajlamosítanak a fibromyalgiára és a centrális fájdalomra.

A fibromyalgiás betegeknél fokozott hő- és mechanikai nyomásérzékenységet, valamint elhúzódó temporális fájdalomösszegződést találtak.8 A funkcionális, strukturális és kémiai neuroimaging vizsgálatok szolgáltatták a legerősebb bizonyítékot a központi fájdalomra a fibromyalgiában (lásd a III. táblázatot). Fibromyalgiás betegeknél például regionális véráramlási variabilitást, az inzuláris glutaminszint változását és a szürkeállomány strukturális veszteségét figyelték meg a fájdalommentes kontrollokhoz képest.9-11 Emellett csökkent mu-opioid receptor elérhetőséget találtak fibromyalgiás betegeknél.12 A betegség strukturális és funkcionális változásai, beleértve a csökkent regionális koherenciát, a csökkent agykérgi vastagságot és a csökkent agytérfogatot, átfedik egymást, és korrelálnak a krónikus fájdalom súlyosságával és időtartamával.13

Az agyi régiók egymáshoz való kapcsolódásának mértékét (funkcionális konnektivitás) vizsgáló idegképalkotó eljárások különösen hasznosnak bizonyultak a fibromyalgia központi fájdalommechanizmusainak azonosításában. A nyugalmi állapotbeli funkcionális konnektivitás az agyi régiók közötti belső idegi átvitelt vizsgálja. A fibromyalgiás betegek fokozott összekapcsolhatóságot mutattak ki az agy fájdalomtovábbításban fontos részeiben, például a hátsó insulában, valamint a fájdalommal nem összefüggő neurális régiókkal, például az alapértelmezett üzemmód hálózatával14,15 .

Funkcionális MRI-alapú neurológiai szignatúrát javasoltak a fibromyalgiás betegek számára, amely az insula és a mediális prefrontális régiókban az érzékszervi integráció fokozott válaszaiból és a laterális frontális kéreg csökkent válaszaiból áll (lásd a 2. ábrát).16

A hátsó insulában a legmagasabb glutamát-szinttel rendelkező fibromyalgiás betegek voltak azok, akik a legnagyobb valószínűséggel reagáltak a pregabalinra, és az ezt követő fájdalomjavulásuk korrelált a funkcionális MRI- és konnektivitási leletek jelentős normalizációjával.17 A milnaciprannal kezelt fibromyalgiás betegek szintén fokozott fájdalomgátló választ mutattak ki az MRI-n.18

IBS és krónikus kismedencei/hólyagfájdalom Példa a betegre

Egy 35 éves nőnek tizenéves kora óta gyomor-bélrendszeri irritabilitása van, beleértve a váltakozó székrekedést és hasmenést, puffadással, hasi fájdalommal és ételintoleranciával. 29 éves korában kezdett visszatérő hólyagirritabilitást és időszakos kismedencei fájdalmat észlelni. Egy urológus interstitialis cystitist diagnosztizált nála, és különböző anyagok hólyagba történő beültetésével kezelték, de jelentős javulás nélkül. Egy évvel később növekvő kismedencei fájdalomra kezdett panaszkodni, amelyet a közösülés súlyosbított. Az általános kismedencei vizsgálat nem volt feltűnő. Az elmúlt egy év során kimerült volt és nem aludt jól. Arról számolt be, hogy soha nem érzi magát felfrissültnek, amikor reggel felébred. Nyak- és vállfájdalomra is panaszkodik, amelyhez gyakori fejfájás és általános izomfájdalom társul. Szomorúnak érzi magát, de nem diagnosztizáltak nála depressziót. Fizikális vizsgálata nem mutat jelentős eltéréseket.

A beteg tünetei megfelelnek az irritábilis bél szindrómának (IBS), valamint a krónikus kismedencei/hólyagfájdalomnak. Emellett fibromyalgiával és krónikus izmos fejfájással összeegyeztethető tüneteket ír le. Mint fentebb említettük, a krónikus fájdalom, fáradtság, alvás- és hangulatzavarok tünetei illeszkednek a központi fájdalomzavar klinikai képébe.

Kritika & Megbeszélés

Az IBS, a krónikus kismedencei/hólyagfájás, a krónikus fejfájás, a temporomandibuláris ízületi szindróma és a krónikus fáradtságszindróma valóban közös fenotípusos és patofiziológiai jellemzőket mutat a fibromyalgiával, és a krónikus központi fájdalomzavarok közé kell sorolni. A fibromyalgia, a krónikus fejfájás, az IBS, a temporomandibuláris ízületi szindróma és a krónikus hólyag- és kismedencei fájdalom komorbiditásának esélyhányadosa 3 és 20 között változott ikervizsgálatokban és nagy lakossági felmérésekben.19

A krónikus kismedencei vagy hólyagfájásban szenvedő betegek túlnyomó többsége más helyeken is panaszkodik fájdalomra, és a széles körű fájdalom pontszáma korrelál a depresszióval, alvászavarral és rosszabb életminőséggel.20 Generalizált allodíniát figyeltek meg különböző kísérleti technikákkal IBS-ben, migrénes és feszültségtípusú fejfájásban, valamint krónikus kismedencei/hólyagfájdalomban szenvedő betegeknél.21-23 IBS-ben és krónikus kismedencei fájdalomban szenvedő betegeknél is kimutatták a megváltozott neurális kapcsolódást és a kísérleti fájdalomra adott abnormális választ az insulában és az anterior cingulárisban.24,25,25 Strukturális agyi változásokat találtak IBS-es alanyoknál a kontrollokhoz képest.26 Ezek közé tartozott a kétoldali felső frontális gyrus, a kétoldali insula és a kétoldali amygdala, valamint az agytörzs alacsonyabb agytérfogata.

A krónikus kismedencei/hólyagfájdalom szindrómában szenvedő nők MRI vizsgálatai számos fehérállomány-rendellenességet mutattak ki, amelyek korreláltak a fájdalom súlyosságával, a vizelési tünetekkel és a romló életminőséggel.27 A regionális fehérállomány-rendellenességek megkülönböztették az urológiai krónikus kismedencei fájdalom szindrómában szenvedő betegeket az IBS-ben szenvedő személyektől és az egészséges kontrolloktól is.28

Krónikus, kiterjedt reumás fájdalom Példa betegre

Egy 58 éves nő 25 éve szenved reumatoid arthritisben (RA), amelyet kezdetben nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel és metotrexáttal kezeltek. A tartós fájdalom és duzzanat miatt azonban körülbelül 10 évvel ezelőtt etanerceptet kapott. Erre a gyógyszerre kiváló klinikai választ kapott, és reumatológusa azt mondta neki, hogy remisszióban van. A metotrexátot három évvel ezelőtt abbahagyták, és most szakaszosan etanerceptet szed, és az ízületi duzzanat vagy gyulladás nem súlyosbodott.

Az elmúlt 18 hónapban azonban általános izom- és ízületi fájdalmakról és fájdalomról, valamint tartós kimerültségről és alvászavarokról számolt be. Ezeket a tüneteket hasonlónak írja le, mint amikor először alakult ki nála RA, de nem észlelt visszatérő ízületi duzzanatot. A fizikális vizsgálat ujjízületi deformitásokat mutat, de nincs ízületi duzzanat vagy bőrpír és minimális ízületi érzékenység. A beteg nagyon érzékeny a nyak, a külső könyök, a külső csípő és a mellkasfal több lágyrészében. A laboratóriumi vizsgálatok normális teljes vérképet (CBC), normális ESR-t, normális C-reaktív fehérje vizsgálatot (CRP) és pozitív reumafaktort mutatnak, változatlanul a korábbi értékelésekhez képest.

A beteg kórtörténetében RA szerepel, és klinikai remisszióban van, mióta az eredeti metotrexát-kezeléshez biológiai gyógyszert adtak hozzá. Másfél és fél éve kiterjedt fájdalmat és fáradtságot, valamint alvászavarokat tapasztal. A vizsgálat több érzékeny területet mutat, amelyek mindegyike fibromyalgiára utal. Az ízületi duzzanat hiánya, valamint a normális ESR és CRP arra utal, hogy az RA továbbra is remisszióban van.

Közlemény & Megbeszélés

A fibromyalgia vagy a krónikus, kiterjedt fájdalom gyakoribb az RA-ban, valamint a szisztémás kötőszöveti betegségek mindegyikében szenvedő egyéneknél, mint az általános populációban.29 A fibromyalgia prevalenciája 15 és 40% között változott a reumatoid arthritisben, arthritis psoriatica-ban, szisztémás lupus erythematosusban és Bechterew-kórban szenvedő betegek körében.29 A központi szenzibilizáció bizonyítéka még inkább nyilvánvaló volt az egyes reumás betegségek, köztük az osteoarthritis esetében.

A centralizált fájdalom jelenléte a reumás betegségek értékelő skáláin a gyulladásos paraméterekkel nem korreláló, emelkedett pontszámokért felelős.30 Egy vizsgálatban az egyidejű fibromyalgia jelenléte fordítottan korrelált a CRP-vel és az ízületi gyulladás ultrahangos bizonyítékával, de pozitívan korrelált a fájdalom és a fáradtság súlyosságának értékelésével.30 Az egyidejű fibromyalgia nem megfelelő terápiához vezetett biológiai szerekkel RA és más szisztémás reumás betegségek esetén.31

A RA-ban szenvedő betegek általában generalizált allodíniát, valamint a központi fájdalomérzékenységgel összhangban lévő strukturális és funkcionális változásokat mutatnak.32 A strukturális változások közé tartozik a kisebb intrakraniális térfogat és a szürkeállomány regionális különbsége. Egy nemrégiben készült jelentésben 54 RA-s betegnél végeztek agyi képalkotó vizsgálatot, különös tekintettel a különböző neurális régiók agyi konnektivitására.33 A kutatók összefüggést találtak a fibromyalgia tüneteinek súlyossága és az alapértelmezett üzemmód hálózatának az insulához való funkcionális kapcsolódása között, ami a fibromyalgiás betegek képalkotó vizsgálatában jellemző lelet (lásd a 3. ábrát).

Krónikus derékfájás betegpélda

Egy 45 éves férfi 5 éve fennálló krónikus derékfájással jelentkezik, amely egyre rosszabbodik. Fizikailag megterhelő munkakörben dolgozott, és az elmúlt két évben nem tudott dolgozni. Feszültségtípusú fejfájásról is beszámol. Egyre depressziósabbá és frusztráltabbá vált. Korábbi képalkotó vizsgálatok mérsékelt porckorongtér-szűkületet és degeneratív elváltozásokat mutattak ki az ágyéki gerincben. Rövid hatású opioidokkal kezelték, minimális javulással.

A fizikális vizsgálat során lassan, antalgikus járással jár. Nincs jele ízületi duzzanatnak vagy gyulladásnak, de a nyaki és az ágyéki gerinc számos területén érzékeny. Nincsenek fokális neurológiai eltérések.

Ez a beteg krónikus derékfájdalommal küzd, de nincs jelentős neuropátiás lelet vagy fokális képalkotó eltérés. Valószínű, hogy fájdalma elsősorban centrális, nem pedig perifériás jellegű. Intervenciós megközelítés, például injekciók vagy műtét alkalmazása helyett célszerű lenne egy multidiszciplináris krónikus fájdalomkezelési programmal kezdeni.

Közlemény & Megbeszélés

A krónikus derékfájásban szenvedő személyek egyharmada a fibromyalgiának megfelelő tünetekről is beszámol,34 és egy felsőfokú gerincgyógyászati klinikán a betegek több mint 40%-a megfelelt a fibromyalgia kritériumainak.35 A fibromyalgia jelenléte összefüggésbe hozható a fiatalabb életkorral, a nagyobb arányú munkanélküliséggel/kártérítéssel, valamint a nagyobb fájdalommal, hangulati zavarokkal és a rosszabb életminőséggel. A krónikus, kiterjedt fájdalom jelenléte korrelált a fokozott opioidhasználattal és az alanyok ízületpótlásának rossz kimenetelével is.36

A krónikus derékfájásban szenvedő betegeknél a fibromyalgiás esethez hasonlóan generalizált hiperalgézia volt jelen.37 A derékfájásban és fibromyalgiában szenvedő betegeknél a kontrollokhoz képest hasonlóan fokozott fájdalom jelentkezett a nyomást követően, és hasonló neurális aktivációt mutattak a fájdalommal kapcsolatos agyi régiókban az MRI-n.37 A fibromyalgiában jelentetthez hasonló strukturális és funkcionális neuroimaging eltéréseket találtak krónikus alacsony hátfájásban szenvedő betegeknél; ez magában foglalta a szürkeállomány térfogatának atrófiáját is.37 Az agyi konnektivitás változásai korreláltak a szubakut és krónikus alacsony hátfájás klinikai átmenetével.38 A fibromyalgiában találtakhoz hasonlóan az insula, a mediális frontális kéreg és az alapértelmezett üzemmód hálózatot érintő megváltozott funkcionális konnektivitás volt jelen a krónikus alacsony hátfájásban szenvedő alanyoknál.39

Következtetés

Kialakulóban van egy olyan kutatási anyag, amely szerint egy biológiai profil közös minden központi fájdalomállapotban. Ez magában foglalja a káros ingerekre adott fokozott fájdalomválaszt, valamint kémiai, strukturális és funkcionális neuroimaging-rendellenességeket. Bár egy biológiai marker még nem gyakorlatias, a kutatók javasoltak egy neurológiai szignatúrát a központi fájdalomállapotokra, például a fibromyalgiára. Valószínű, hogy a jövőbeli kutatások tisztázni fogják a központi idegrendszeri mechanizmusokat, és jobb terápiás megközelítést nyújtanak a krónikus központi fájdalom kezeléséhez.

A bemutatott esetek a központi fájdalom spektrumát illusztrálják, a fibromyalgia a prototípus. A krónikus kismedencei/hólyag- és irritábilis bél szindrómákat, amelyekről gyakran úgy vélték, hogy perifériás szervi diszfunkciót okoznak, ma már szintén központi fájdalomérzékenység által vezéreltnek tekintik. A centralizált fájdalom bármely szisztémás reumatikus betegséget megnehezíthet, és kedvezőtlenül befolyásolhatja az eredményt. A regionális fájdalomzavarok, mint például a krónikus derékfájás, gyakran szintén elsősorban a centrális fájdalomhoz kapcsolódnak. A klinikusoknak ezért figyelembe kell venniük a központi fájdalommechanizmusokat, amikor a krónikus fájdalombetegségek széles skálájával rendelkező betegeket értékelik, a fibromyalgiától és az IBS-től a reumatikus vagy strukturális betegségekig. Továbbá nem szabad elfelejteni, hogy a centrális fájdalom hatása a strukturális, gyulladásos vagy neurogén fájdalomzavarokra nem statikus, és idővel jelentősen változhat.

Források megtekintése