Miután 2001-ben szklerózis multiplexet (SM) diagnosztizáltak nála, Elissa Levy a szülei házába költözött, hogy segítséget kapjon a napi injekciós kezelésekhez. Most, hogy a szájon át szedhető gyógyszerek új generációja van a láthatáron, Levy és közel félmillió másik amerikai hamarosan lehetőséget kaphat arra, hogy félretegye a tűket és az infúziókat. A New York-i lakos dalfampridinnel kezdte meg a kezelést, az első szájon át szedhető MS-gyógyszerrel, amelyet az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) engedélyezett. A dalfampridin fokozza az idegműködést. Levy azt mondja, hogy a gyógyszer segítségével egy évtized óta először tudott normálisan járni.
“Ma öt mérföldet sétáltam” – mondja. “Az emberek nem is tudnák, hogy szklerózis multiplexem van.” Levy orvosa, aki 2006-ban részt vett a gyógyszer klinikai kipróbálásában, azt javasolta, hogy próbálja ki a gyógyszer egy vegyes gyógyszertár által készített formáját. Levy beleegyezett. “35 évesen a szüleimtől függtem” – mondja Levy – “és két nappal azután, hogy elkezdtem, független lettem”. Most 41 éves, az MS Hope for a Cure elnöke és társalapítója.
A tanulmányok azt mutatják, hogy az MS-ben szenvedők 70 százalékának gondot okoz a járás, Dr. Lauren Krupp, a New York-i Stony Brook-i egyetemi kórház neurológusa szerint. Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált, szájon át szedhető, tartósan szájon át szedett fampridinnel végzett (a The Lancet című orvosi folyóiratban 2009-ben közzétett) vizsgálatban a dalfampridin a betegek körülbelül egyharmadánál javította a járás sebességét.
A dalfampridint tüneti terápiának, nem pedig betegségmódosító gyógyszernek tekintik. Nem befolyásolja az immunrendszert, mint a többi, szövetségileg engedélyezett MS-gyógyszer, és nem változtathatja meg a betegség lefolyását.
A gyógyszer mellékhatásaival kapcsolatos aggodalmak miatt – különösen a 10 mg-nál nagyobb adagok esetén előforduló rohamok miatt – az FDA azt javasolta, hogy a dalfampridint ne alkalmazzák olyan betegeknél, akiknek korábban már voltak rohamai, vagy akiknek közepes vagy súlyos vesebetegsége van. “Ezeknél a betegeknél a gyógyszerrel a vérszintek megközelítik azokat a szinteket, amelyek a görcsrohamok előfordulásához kapcsolódnak” – olvasható az FDA jóváhagyásról szóló sajtótájékoztatójában. Az orvosok és a betegek mégis izgatottak a kezelési lehetőség miatt.
“Ilyesmi még nem volt” – mondja Dr. Krupp, aki számos klinikai vizsgálatot vezet, és több páciense is kapott dalfampridint.
A gyógyszercsatorna
A szklerózis multiplex egy autoimmun betegség, amelyet a túl keményen dolgozó immunrendszer vált ki. Az első betegségmódosító, a túlműködő immunrendszert célzó MS-gyógyszerek az 1990-es évek elején váltak elérhetővé. A dalfampridin kivételével ma az MS-re engedélyezett összes gyógyszer az immunrendszer elnyomására hat – és injekcióban vagy infúzióban adják be.
A tudósok olyan tablettát próbáltak létrehozni, amely a megfelelő gyógyszeradagot úgy adja be, hogy ne okozzon gyomor-bélrendszeri problémákat. Egészen a közelmúltig úgy tűnt, semmi sem működik. Most körülbelül öt különböző szájon át szedhető gyógyszer van előkészületben, amelyek ígéretesnek mutatkoznak az SM-epizódok és az ebből eredő, az idegrendszerben kialakuló elváltozások számának csökkentésében.
Az első két szájon át szedhető, betegségmódosító MS-gyógyszer, amely a szövetségi jóváhagyás előtt áll, a fingolimod és a kladribin. Az FDA februárban jelentette be, hogy a fingolimod felkerült azon ígéretes gyógyszerek szűkített listájára, amelyeket a szokásosnál gyorsabban vezetnek át az engedélyezési folyamaton. A kladribin szintén gyorsított engedélyezésben részesül.
A New England Journal of Medicine (NEJM) február 4-i számában megjelent három, az új, szájon át szedhető vegyületekkel kapcsolatos tanulmány arra utal, hogy a fingolimod és a kladribin hatékonyan csökkenti a visszaesések arányát és az agyi elváltozások kialakulását. A vizsgálatok arra is utaltak, hogy a fingolimod bejuthat az agyba és megvédheti az idegszövetet.
Az egyes betegeknél azonban súlyos mellékhatások – többek között bőr- és emlőrák és herpeszfertőzés – jelentkeztek, amelyeket a folyamatban lévő vizsgálatokban vizsgálnak. A neurológusoknak “oda kell majd figyelniük ezekre a lehetséges mellékhatásokra” – mondja Dr. Jeffrey A. Cohen, a Cleveland Clinic Mellen MS Központjának kísérleti terápiás igazgatója. Dr. Cohen volt a fingolimodot vizsgáló TRANSFORMS vizsgálat vezetője, amelyet a NEJM február 4-i számában tettek közzé.
A NEJM-ben megjelent három vizsgálat közül kettőben a fingolimodot a relapszáló-remittáló SM kezelésére tesztelték. Ezek mind nagy multicentrikus vizsgálatok voltak. A FREEDOMS1 nagyrészt Európában zajlott, és a szájon át szedhető gyógyszer két adagjának placebóval való összehasonlítására irányult. A TRANSFORMS vizsgálat a fingolimodot az injekciós interferonnal hasonlította össze. A harmadik vizsgálatot, a CLARITY-t világszerte végezték, és a kladribint hasonlította össze placebóval.
A szájon át szedhető gyógyszerek mindegyike pozitív hatást mutatott: egy vagy két év elteltével (a vizsgálati tervtől függően) csökkent a visszaesések aránya, és kevesebb elváltozás volt látható az ismételt MRI-vizsgálatokon.
Biztonsági problémák
A probléma bármelyik gyógyszer jóváhagyása felé haladva a biztonság. Dr. Cohen szerint a fingolimod kezdeti biztonsági vizsgálatában (amelyet szintén a NEJM-ben publikáltak) 281 beteget követtek hat hónapon keresztül. A fő mellékhatások a szívfrekvencia lassulása volt a kezdeti adaggal és a májenzimek enyhe emelkedése. Ezek a hatások az első adag után megszűntek. Egy kiterjesztő vizsgálat azonban, amely majdnem hat évig követte a csoportot, azt találta, hogy bár az előnyök továbbra is fennmaradtak, több betegnél melanoma vagy bazálsejtes karcinóma alakult ki.
A TRANSFORMS vizsgálatban 1292 beteget véletlenszerűen osztottak be egy évre interferon béta 1A vagy a fingolimod két dózisának egyikéhez. Az interferonhoz képest a fingolimod mindkét dózisával jelentősen csökkent a visszaesés: a napi 0,5 milligrammos dózis esetében 52 százalékos, az 1,25 milligrammos dózis esetében pedig 38 százalékos csökkenést tapasztaltak. A fingolimod emellett csökkentette az elváltozások aktivitását és lassította az agysorvadást – a betegség progressziójának jeleit.
A magasabb dózist kapóknál azonban két halálos kimenetelű herpeszfertőzés és nyolc bőrrákos eset fordult elő a két dózisban. (Az interferoncsoportban két betegnél és a placebo-adagot kapó egy betegnél szintén bőrrákot diagnosztizáltak a vizsgálat során.)
A FREEDOMS1 vizsgálat, amelynek célja az volt, hogy a kezelést két éven keresztül 1272 betegnek adják, hasonló mellékhatásokról számolt be, mint a TRANSFORMS vizsgálat, például a szívritmus lassulásáról. A kutatók nem találták a bőrrák vagy a herpeszfertőzések számának növekedését, ami Dr. Cohen szerint “megnyugtató.”
A fingolimod csapdába ejti a limfocitákat a nyirokcsomókban, így azok nem jutnak el az idegrendszerbe és nem váltanak ki gyulladást. Laboratóriumi vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a gyógyszer bejut a központi idegrendszerbe, hogy megakadályozza a károsodást és elősegítse a sejtek javulását. A másik gyógyszer, a kladribin az immunrendszer B- és T-sejtjeit pusztítja el, és szintén erős gyulladáscsökkentő hatású. Mindkét kísérleti gyógyszer összehasonlítható volt abban a tekintetben, hogy képes volt csökkenteni a visszaesést és az agyi elváltozásokat. A kladribinnek a fingolimodhoz hasonló mellékhatásai voltak: herpeszfertőzések és rákos megbetegedések. A limfocitopéniát, a fehérvérsejtek kórosan alacsony szintjét szintén okozhatja a kladribin.
“Ezek a biztonsági kérdések további figyelmet igényelnek” – mondja Dr. Cohen. A fingolimod harmadik vizsgálata, a FREEDOMS2 2011-ben fejeződik be. A gyógyszert jelenleg is vizsgálják primer progresszív szklerózis multiplexben szenvedő betegeknél, amelyet a fogyatékosság fokozatos, de folyamatos progressziója jellemez. Jelenleg nincs olyan gyógyszer, amely hatásos lenne az MS e típusára.
Első- vagy másodvonalbeli terápia?
A neurológusok reménykednek abban, hogy hamarosan elérhető lesz egy szájon át szedhető gyógyszer, de még nem világos, hogy első- vagy másodvonalbeli terápia lesz-e.
“Ez nagyszerű hír” – mondja Dr. Peter Calabresi, a folyamatban lévő FREEDOMS2 vizsgálat vezetője. “Óvatosnak kell azonban lennünk. Van egy olyan közfelfogás, hogy a tabletták biztonságosabbak, mint az injekcióban beadott gyógyszerek. Lehet, hogy ez itt nem így van. Amíg nem tudunk többet a biztonsági profilról, nem hiszem, hogy az SM-betegek többségét első vonalbeli terápiaként erre a gyógyszerre kellene bíznunk. Ha valaki jól van, nem cserélném le, mert a tablettát könnyebb bevenni.”
“Nagyon várjuk a további biztonsági adatokat” – tette hozzá Dr. Calabresi. Az 1,25 milligrammos adagot, amelyet a TRANSFORMS vizsgálat során elhunyt mindkét beteg szedett, már nem adják a vizsgálat résztvevőinek.
“Az orális gyógyszerek jövője fényesnek tűnik” – mondja Dr. Douglas Jeffrey, a Wake Forest University School of Medicine MS klinikájának igazgatója. “Az egyetlen kérdés az, hogy mennyi toxicitást fogunk látni. Lehet, hogy az első szájon át szedhető gyógyszereknek nincsenek valódi előnyei a már meglévőkhöz képest.”
De Dr. Patricia O’Looney, a National MS Society orvosbiológiai kutatásért felelős alelnöke úgy véli, hogy ezek az új szájon át szedhető gyógyszerek megváltoztatják az MS kezelését. “Ezek a gyógyszerek azonnal több választási lehetőséget biztosítanak a betegeknek” – mondja. “Az emberek számára frusztráló lehet, hogy injekciót kell beadniuk maguknak.”
A Stony Brook-i Dr. Krupp egyetért azzal, hogy a betegek utálják az injekciókat. “Megfelelő lelkiállapotban kell lenniük” – mondja. “Ki kell venniük a hűtőből, hagyni, hogy felmelegedjen, megtisztítani a bőrt, majd beadni az injekciót. Ez egy rituálé. Mindannyian vártunk egy olyan szájon át szedhető gyógyszerre, amely olyan előnyöket nyújtana, mint ezek az injekciók és infúziók.”
