Most a Salk kutatói kifejlesztettek egy új rendszert, amellyel minden eddiginél részletesebben tanulmányozhatják, hogy az AMPK pontosan hogyan, hol és mikor látja el molekuláris és terápiás funkcióit. A Cell Reports című folyóiratban 2019. január 2-án megjelent tanulmányban a Salk-csoport az új modell segítségével aktiválja az AMPK-t felnőtt, zsírmájbetegségben szenvedő egerek májában.
“Ez a modell lehetővé teszi, hogy olyan kérdésekre válaszoljunk, amelyekre a tudósok korábban nem tudtak választ adni” – mondja Reuben Shaw, a Salk professzora és a Salk Cancer Center igazgatója, aki az új munkát vezette. “Ez valóban új módot ad arra, hogy meghatározzuk ennek a specifikus enzimnek az egészségügyi előnyeit a betegségek széles skáláján.”
Az AMP-aktivált protein kináz, vagy AMPK az anyagcsere egyik fő szabályozójaként ismert. A sejtek akkor aktiválják az AMPK-t, amikor energiahiányban szenvednek, és az AMPK az egész szervezet szöveteiben aktiválódik testmozgást követően vagy kalóriakorlátozás során. Válaszul az AMPK számos más gén és fehérje aktivitását módosítja, segítve a sejtek életben tartását és működését még akkor is, amikor kevés az üzemanyaguk. A test különböző szöveteiben és a fejlődés különböző időpontjaiban az AMPK valószínűleg eltérő hatást fejt ki. Eddig az AMPK-aktivitás genetikai növelésének konkrét hatását csak úgy lehetett tanulmányozni, ha az aktivitását egy szervezetben az egész életére megváltoztatták, az embriogenezistől kezdve.
“Ha az AMPK-t már az embriogenezis kezdetétől túlműködtetik, nem tudjuk, milyen hatással van a normális fejlődésre” – mondja Daniel Garcia, a Salk vezető munkatársa és az új tanulmány első szerzője.
Így Garcia, Shaw és kollégáik lehetővé tették, hogy egy egér az AMPK egy speciális változatával rendelkezzen, amely lehetővé teszi, hogy a kutatók a felnőtt egér antibiotikummal való etetésével aktiválják a gént.
“Az általunk kifejlesztett modell sokkal inkább hasonlít ahhoz, amit a klinikumban látnánk, ha az AMPK-t gyógyszerekkel céloznánk meg” – mondja Garcia.
Azáltal, hogy a kutatók az egerekben duplán megtervezték az indukálható AMPK-gént, azt is szabályozni tudják, hogy a szervezetben hol történik ez az AMPK-aktiválás – mindenhol, vagy csak egy vagy több kiválasztott szövetben.
Az új modell hasznosságának tesztelésére a kutatók olyan egereket fejlesztettek ki, amelyeknél az AMPK-t a májban lehetett aktiválni. Ezután ezen egerek egy alcsoportját magas zsírtartalmú étrenddel etették, ami diéta által kiváltott elhízáshoz és a zsírok túlzott felhalmozódásához vezetett a májban. Ez az állapot az embereknél a nem alkoholos zsírmájbetegséggel (NAFLD) egyenértékű, amely az amerikai felnőttek körében a krónikus májbetegségek vezető formája.
A NAFLD-vel és anélkül is rendelkező egereknél a májban lévő zsírok szintje csökkent, amikor az AMPK-t aktiválták – az új zsírok termelődése lelassult, és a meglévő zsírok metabolizálódtak. Sőt, amikor az AMPK-t olyan egerekben aktiválták, amelyeket magas zsírtartalmú étrenddel etettek, az egerek védve voltak a súlygyarapodástól és az elhízástól, és a májgyulladásnak kevesebb jele volt.
“Ez a tanulmány megerősíti, hogy az AMPK jó célpont a NAFLD kezelésére” – mondja Garcia. “Ez további megerősítése annak, hogy az AMPK-aktivátorokat klinikailag is tesztelni kell.”
A májzsírra gyakorolt hatások mellett az AMPK aktiválása – bár a májra korlátozódott – a test más részein is csökkentette a zsírok szintjét, ami arra utal, hogy a máj által a test többi részébe kibocsátott hormonok is érintettek.
“Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az AMPK potenciálisan hatékony kezelés lehet egy sor emberi betegségre” – mondja Shaw, aki a William R. Brody Chair.
A kutatók legközelebb azt tervezik, hogy tanulmányozzák az AMPK aktiválását számos más szövetben, beleértve az izmokat, ahol a tudósok feltételezése szerint az AMPK-nak drámai hatása lehet.
“A NAFLD-n túl szélesebb körű kérdések merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy az AMPK genetikai aktiválása az izomban utánozza-e az edzést, és hogy az AMPK aktiválása később a szervezet életében elősegítheti-e az élettartamot” – mondja Shaw.
